藥物基因組學(xué)指導(dǎo)心臟病的個體化治療

藥物基因組學(xué)指導(dǎo)心臟病的個體化治療第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一一.前言1.我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歷來是個體化治療中國辯證處方是個體化治療的典范(經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué))2.現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)是固定的藥物、恒定的劑量治療統(tǒng)一的疾病忽略了個體的差異，但求得了總體肯定的終點(diǎn)(循證醫(yī)學(xué))3.臨床醫(yī)療的原則應(yīng)該是在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上個體化治療4.現(xiàn)代個體化藥物治療離不開遺傳學(xué)或基因組學(xué)的指導(dǎo)第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一二.藥物基因組學(xué)或遺傳學(xué)任務(wù)1.研究基因多態(tài)性影響藥物治療的反應(yīng)2.指導(dǎo)選擇藥物，尋求最有效的治療藥物尋求最小的毒性反應(yīng)的藥物尋求藥物間無相互的不良反應(yīng)3.基因多態(tài)性為基因組的某些位點(diǎn)上堿基差異，以等位基因變異形式表達(dá)，此變異造成個體性狀質(zhì)變，此為突變，如是量變此為多態(tài)性第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一三.藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)與

藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)的差別和關(guān)系

藥物遺傳學(xué)疾病候選基因←功能多態(tài)性←→藥物不良反應(yīng)候選基因→臨床試驗(yàn)設(shè)計

SNP數(shù)據(jù)靶點(diǎn)顯露←序列表達(dá)數(shù)據(jù)←基因組序列→蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)→臨床替代標(biāo)記

數(shù)據(jù)體外代謝，體外毒理←→體內(nèi)毒理，藥物作用方式

藥物基因組學(xué)第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一四.受基因多態(tài)性影響的心臟病藥物1.他汀類聚焦于療效的差異和肌病的風(fēng)險2.抗血小板藥物，關(guān)注抗血小板抵抗3.口服抗凝藥物的劑量選擇4.β阻滯劑治療的不同反應(yīng)5.ACEI治療的獲益6.藥物誘導(dǎo)TdP的個體差異第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一五.他汀類藥物應(yīng)用個體差異1.膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)(1)編碼CETP基因多態(tài)性為TaqIB(RS708272)(2)B2B2基因型者CETP水平低、HDL-C水平高

CAD進(jìn)展危險性低

(3)B1B1基因型者CETP水平高、HDL-C水平高他汀治療獲益比B2B2多態(tài)性大第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一2.APOE多態(tài)性

(1)編碼APOE的等位基因多態(tài)性有2/3/4(2)其中2攜帶者應(yīng)用他汀治療有較好的降脂效果，降低CV事件第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一3.肌病風(fēng)險

(1)SLCDIBI基因編碼多肽有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)物IBI(OATPIBI),

他汀攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)在肝內(nèi)靠OATPIBI(2)有二個多態(tài)性521T>C(rs4149056)和388A>G(rs2306283)

影響OATPIBI功能，改變他汀的藥動學(xué)

(3)60%的肌病與521T>C的多態(tài)性有關(guān)，舒降脂的肌病就是

521T>C的多態(tài)性引起，它不引起Atovastatin和pravastatin

的肌病第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一六.抗血小板藥物抵抗1.ASA抵抗

(1)ASA抵抗發(fā)生率平均在24%(0-57%)，顯出在應(yīng)用ASA

后仍有新的血栓事件

(2)COX-1基因中有二個多態(tài)性影響的ASA治療效果

-842A>G(rs10306114)和50C>T(rs3842787)ASA對雜合子個體血小板抑制強(qiáng)度大于純合子野生型等位基因者

(3)現(xiàn)在研究ASA抵抗的方法沒有統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化，因此在確定何種基因多態(tài)性造成ASA抵抗之前，先需標(biāo)化監(jiān)測技術(shù)第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一2.氯吡格雷(clopidogrel)抵抗

(1)氯吡格雷(簡稱CLO)抵抗很常見，在PCI后發(fā)生率21%(95%CL17%-25%)(2)CLO為前藥，口服經(jīng)腸道P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)吸收

P-GP由ABCB1基因編碼。吸收的大部分水解成無活性的代謝產(chǎn)物

15%經(jīng)肝臟P450酶分二步代謝，首先經(jīng)CyP2C19氧化生成2-OXO-Clopidogrel，然后經(jīng)CyP2C9生成活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物阻滯血小板P2Y12受體，產(chǎn)生不可逆的抑制作用第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一(3)P450酶系統(tǒng)CYP2C19多個多態(tài)性是功能喪失的等位基因，產(chǎn)生Clo抵抗，它們是

CYP2C19*2(rs4244285)CYP2C19*3(rs4896893)CYP2C19*4(rs28399504)

以上多態(tài)性中，氯吡格雷抵抗基本都來自CYP2C19*2(4)P450酶系統(tǒng)中，CYP2C19*17(rs1248560)等位基因是增強(qiáng)

Clo的抗血小板活性，增加出血風(fēng)險第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一(5)P450酶系統(tǒng)中CYP2C9*3的等位基因(rs1057910)是功能喪失的等位基因，Clo表現(xiàn)低反應(yīng)狀態(tài)，需加大劑量，補(bǔ)償反應(yīng)不足(6)P450酶系統(tǒng)中還包括了3A4、3A5的變異，但對Clo的影響不大(7)ABCBI的SNP3435C>T(rs1045642)的變異，影響Clo

的生物利用度，使它的峰濃度降低2-4倍，削弱Clo的作用(8)編碼P2Y12受體的候選基因34C>T(rs6809699)變異，使

Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的作用都減弱，顯出此類藥物的療效都降低第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一3.普拉格雷(prasugrel)(1)主要用于CYP2C19*2氯吡格雷抵抗者

(2)普拉格雷主要經(jīng)CYP3A4和2B6的代謝，生成活性藥物

(3)CYP3A4的多態(tài)性不多，CYP2B6的變異與普拉格雷的關(guān)系尚不清楚第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一4.替卡瑞洛(Ticagrelor)(1)它是活性藥物，抗血小板強(qiáng)度大于氯吡格雷，與普拉格雷相當(dāng)

(2)與功能喪失CYP2C19*2—*8等位基因無相互作用，與功能增強(qiáng)CYP2C19*17等位基因，和ABCB13435>T基因型也無相互作用

(3)可見氯吡格雷抵抗者替卡瑞洛都有效，而且不增加替卡瑞洛的出血率第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一5.GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

(1)GPⅡb/Ⅲa受體研究集中于GPⅢa基因的1565T>C

的多態(tài)性(rs5918，PLA1/A2)，其實(shí)PLA1/A2變異產(chǎn)生ASA抵抗

(2)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用不同于ASA、噻吩吡啶衍生物和其他的P2Y12抑制劑

(3)二個abciximab和一個orbofiban的研究，發(fā)現(xiàn)PLA2

等位基因與削弱這二個GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的作用相關(guān)

(4)也有研究orbofiban治療后的再發(fā)事件與10個候選基因(略)有關(guān)，但其解釋還有待進(jìn)一步研究第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一七.口服抗凝劑華法林1.影響華法林治療因素

(1)病人因素：年齡、體重、飲食

(2)臨床因素：肝、腎功能，相伴治療

(4)藥物基因組影響

第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一2.CYP2C9多態(tài)性影響

(1)以野生基因CYP2C9*1/*1為標(biāo)準(zhǔn)，其他多態(tài)性者應(yīng)用華法林劑量與野生型比較，以維持INR2-4之間為準(zhǔn)

(2)CYP2C9多態(tài)性都降低CYP2C9的活性，減少華法林的代謝，因此多態(tài)性者(CYP2C9*1/*2、

CYP2C9*1/*3、CYP2C9*2/*2、CYP2C9*2/*3、

CYP2C9*3/*3)應(yīng)降低華法林劑量

第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一3.編碼VKORC1基因多態(tài)性

(1)VKORC1(維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞基1)使氧化型無活性Vitk轉(zhuǎn)化成還原型Vitk，Warfarin抑制

VKORC1活性，也就抑制了Vitk依賴凝血因子Ⅱ、VII、

1X和X的活性

(2)VKORC1多態(tài)性有

1173T>Crs99344383730G>Ars7294-1639A>Grs9923231warfarin維持量與多態(tài)性有關(guān)，1173T>C和-1639A>G

攜帶者需較大的warfarin維持量。第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一4.可見CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性影響了warfarin劑量，美國FDA推薦明確為2C9、VKORC1多態(tài)性者，

warfarin從小劑量開始應(yīng)用第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一八.β受體和治療反應(yīng)1.β阻滯劑治療反應(yīng)取決于β腎上腺素能受體基因(ADRB1)

和它的二個多態(tài)性，Ser49Gly(rs1801252)和Arg389Gly(rs180125365%的居民為Ser49和Arg389攜帶者，Arg389純合子的個體應(yīng)用β阻滯劑改善LVEF比Gly攜帶者大2.ADRB2的二個常見多態(tài)性為Gly16Arg(rs104213)和

Gln27Glu(rs1042714)，顯出Glu27等位基因者應(yīng)用β阻滯劑后LVEF增加比Gln等位基因者大

ADRB2第三個多態(tài)性為Thr164Le(rs1800888)，只占高加索人種的1%第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一(3)很多β阻滯劑代謝經(jīng)肝臟CYP2D6，它有很多等位基因多態(tài)性，表現(xiàn)功能降低或喪失，影響著β阻滯劑濃度，尤其見于metoprolol。弱代謝基因型增加metoprolol

血漿濃度，顯著地增加臨床療效(4)可見ADRB1基因Arg389Gly多態(tài)性影響著β阻滯劑的治療效果，CYP2D6基因多態(tài)性影響著β阻滯劑的代謝，弱代謝者加大療效，不良反應(yīng)也上升第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一九.ACEI的不同反應(yīng)1.ACE基因插入/缺失多態(tài)性(rs4646994)最近研究未顯示對

CV事件的影響，不改善ACEI治療效果2.血管緊張素原(AGT)基因多態(tài)性Met235Thr(rs699)，

Thr等位基因者應(yīng)用ACEI，增加MI、卒中風(fēng)險，此AGT多態(tài)性可能增加了ACEI治療后粥樣硬化