肺動脈高壓診治進展

*;6April2014肺動脈高壓診治新進展

張陳顧虹北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心北京市肺動脈高壓規(guī)范診療基地2017-9-15當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期六\9點2ndWHOPHEvian19983rdWSPAHVenice20034thWSPHDanaPoint20085thWSPHNice2013診療指南不斷更新當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期六\9點肺動脈高壓的血流動力學(xué)定義PAWP

≤15mmHg平均PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺動脈高壓;PAWP:肺動脈楔壓;PVR:肺血管阻力PH的定義PAH的定義平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期六\9點肺動脈高壓的最新分類方法1.動脈性肺動脈高壓1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3藥物和毒素誘導(dǎo)的1.4相關(guān)因素的1.4.1結(jié)締組織疾病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細血管瘤1’’新生兒持續(xù)性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺動脈高壓2.1左室收縮功能異常2.2左室舒張功能異常2.3瓣膜病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3.肺部疾病和／或缺氧所致肺動脈高壓3.1COPD3.2間質(zhì)性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6慢性高原病3.7發(fā)育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺動脈高壓5.多因素機制不明的肺動脈高壓5.1血液病：慢性溶血性貧血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系統(tǒng)性疾病:結(jié)節(jié)病,肺組織細胞病,淋巴管肌瘤病5.3代謝性疾病:糖原儲積癥,戈謝病,甲狀腺疾病5.4其他:腫瘤壓迫,纖維素性縱膈炎,慢性腎衰,節(jié)段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;LHD:左心疾病;LV:左心室當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期六\9點肺動脈高壓病因分類（中國）ChinJCardiol.2007,35(3).251-254ChinJCardiol.2007,35(3).251-254當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期六\9點是是

PH診斷流程（2015ESC/ERSguidelines）癥狀，體征，提示肺高壓的病史通過病史，體征，風(fēng)險因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血氣分析，HR-CT考慮最常見的肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭訄D符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH考慮其他原因或復(fù)查確診左心系統(tǒng)或肺部疾病?沒有嚴重PH/RV功能障礙的征象有嚴重PH/RV功能障礙

的征象V/Q灌注掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PARHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動脈壓;PA:肺動脈造影;PAWP:肺動脈楔壓;PEA:肺動脈內(nèi)膜切除術(shù);PVR:肺血管阻力;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期六\9點

PH診斷流程（2015ESC/ERSguidelines）當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期六\9點基線每3-6個月每6-12個月調(diào)整治療后3-6個月假設(shè)臨床惡化藥物評估和功能等級的測定+++++ECG+++++6MWD/Borg呼吸困難評分+++++CPET+++ECHO++++常規(guī)實驗室檢查+++++附加的實驗室檢查

++++血氣分析++++右心導(dǎo)管檢查++++病情評估與隨訪當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期六\9點病情評估與預(yù)后判斷變量基線時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義運動耐量:功能分級(FC)6分鐘步行距離(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流動力學(xué):右房壓(RAP)平均肺動脈壓(mPAP)肺血管阻力(PVR)心輸出量(CO)/心臟指數(shù)(CI)混合靜脈血氧飽和度(SvO2)++++++++++++++++++++超聲心動圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度(TAPSE)右心室應(yīng)變右心房面積心包積液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中顯示了研究每個指標(biāo)預(yù)后意義的研究項目數(shù)（基線或隨訪）

(+=一項研究,++=兩項研究,+++=三項研究,++++=四項或更多項研究).當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期六\9點變量基線時的預(yù)后意義隨訪時的預(yù)后意義生物標(biāo)記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白尿酸C反應(yīng)蛋白(CRP)動脈二氧化碳分壓(PaCO2)++++++++++++++MRI參數(shù):每搏指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)左室舒張末期容積右室射血分數(shù)右室面積變化分數(shù)++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建議考慮多個指標(biāo)來自大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個評分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo)表中顯示了研究每個指標(biāo)預(yù)后意義的研究項目數(shù)（基線或隨訪）

(+=一項研究,++=兩項研究,+++=三項研究,++++=四項或更多項研究).病情評估與預(yù)后判斷當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期六\9點病情嚴重程度分級2015ESC/ERSGuidelines預(yù)后的決定因素（估算的1年死亡率）低危<5%中危5–10%高危>10%右心衰臨床體征癥狀進展WHO功能分級6MWD心肺運動試驗血漿BNP或NT-proBNP水平影像學(xué)（超聲心動圖，CMR成像）血流動力學(xué)暈厥無無無VO2峰值>15ml/min/kg（>65%pred.）VE/VCO2斜率<36BNP<50ng/lNTproBNP<300ng/mlRA面積<18cm2無心包積液RAP<8mmHgCI≥2.5l/min/m2SvO2≥65%無RA面積18–26cm2無或心包積液最小值BNP

50–300ng/lNT-proBNP

300–1400ng/lVO2峰值11–15ml/min/kg（35–65%pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶發(fā)RAP8–14mmHgCI2.0–2.4l/min/m2SvO260–65%有快反復(fù)發(fā)生IV<165mVO2峰值<11ml/min/kg（<35%pred.）VE/VCO2斜率>45BNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/lRA面積>26cm2有心包積液RAP>14mmHgCI<2.0l/min/m2SvO2<60%當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期六\9點

重視右心功能評價當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期六\9點肺動脈高壓與右心功能對右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH時后負荷的升高是右室適應(yīng)性及最終導(dǎo)致右心衰的主要原因超聲心動圖和心臟MRI是應(yīng)用最廣泛的評估右室的預(yù)后指標(biāo)心臟MRI是比超聲心動圖更適合用于右心及相關(guān)結(jié)構(gòu)的影像學(xué)檢查手段，因為可以提供三維數(shù)據(jù)和影像重建優(yōu)化右心容量負荷、PAH特異性治療對右室的影響還知之甚少MRI:核磁共振;PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期六\9點右室解剖：正常與PAH的比較正常PAHChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.LV120mmHgRVLVPRV厚度張力冠脈灌注壓+O2需求量=供/求比右室張力&左室充盈=心輸出量20mmHgLV:左室/左室的;RV:右室/右室的當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期六\9點生物能量學(xué)改變(缺血，線粒體重構(gòu))神經(jīng)激素和免疫激活

PAH右室功能障礙的病理生理學(xué)Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.PAH右室壓力超負荷↑右室壁張力心肌重構(gòu)肥大；基質(zhì)重構(gòu)右室收縮力升高遺傳決定因素適應(yīng)性重構(gòu)(微調(diào)Ees/Ea)適應(yīng)不良性重構(gòu)

擴張和衰竭心律失常缺血Ea:動脈彈性;Ees:心室彈性;RV:右室當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期六\9點兩種右室重構(gòu)模式比較Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.特征適應(yīng)性重構(gòu)適應(yīng)不良性重構(gòu)重構(gòu)：右室大小大小正常或輕度擴張右室增大質(zhì)量/容量比升高降低功能：心室動脈配合度通常維持正?；蜉p度降低降低靜息RVEF正常至輕度降低降低CPET運動能力和通氣效率通常維持得更好運動能力降低，無效通氣增多心室/血流的維持很可能很早即降低降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正常或輕度異常降低代謝葡萄糖攝取正常葡萄糖攝取增加分子(部分)：微-RNA133a正常降低Apelin升高嚴重降低胰島素樣生長因子-1升高不升高血管內(nèi)皮生長因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脫氫酶-7正常降低BNP:腦鈉肽;CPET:心肺運動試驗;NT-proBNP:N末端腦鈉肽前體;RV:右心室;RVEF:右室射血分數(shù);VA:心室動脈當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期六\9點IPAH與PAH-CHD的右室適應(yīng)性比較與IPAH相比，艾森曼格綜合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)11.ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.2.BristowMR,etal.Chest1998;114:S101-6.mPAP升高PAH-CHD

右室能夠適應(yīng)

=預(yù)后更好代償2:右室壁增厚右室輕度擴張IPAH右室無法適應(yīng)

=預(yù)后更差失代償2:右室擴張右室衰竭CHD:先天性心臟病;CI:心臟指數(shù);IPAH:特發(fā)性PAH;mPAP:平均肺動脈壓;mRAP:平均右房壓;RV:右室/右室的當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期六\9點右心大小和右心功能的評價在常規(guī)臨床實踐中，UCG是右心評價的主要手段但是，MRI評價右室重量、右室容量、RVEF的最準確方法此外，MRI還可以定量分析：回流容積增強延遲(局灶性瘢痕)心肌應(yīng)變,冠脈灌注,肺搏動RVEF和TAPSE是心室動脈配合度的標(biāo)記物，但不是心室收縮力的標(biāo)記物Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分數(shù);TAPSE:三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期六\9點反映右室功能的指標(biāo)超聲心動圖右房面積1右室面積1TAPSE1,2Tei指數(shù)3右室面積變化分數(shù)2三尖瓣返流的程度2心包積液4下腔靜脈塌陷率2上腔靜脈血流速度模式2左室偏心指數(shù)2右室充盈壓5右室射血分數(shù)6右室每搏輸出量右室重量右室容積1右心導(dǎo)管檢查右房壓7心臟指數(shù)8生物標(biāo)記物N末端腦鈉肽前體9肌鈣蛋白T10

GrünigE,etal.DMW2010.2.GhioS,etal.IntJCardiol2010.

3.TeiC,etal.JAmSocEchocardiogr1996.4.RaymondRJ,etal.JACC2002.

5.UtsunomiyaH,etal.JAmSocEchocardiogr2009.6.vandeVeerdonkM,etal.JACC2011.7.McLaughlinVV,etal.Circulation2002.8.D’AlonzoGE,etal.AnnInternMed1991.9.NagayaN,etal.JACC1998.10.Torbicki

A,etal.Circulation2003.超聲心動圖TAPSE:三尖瓣環(huán)收縮期運動幅度當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期六\9點心臟MRI、超聲心動圖和RHC的右室特征比較Vonk-NoordegraafAandSouzaR.AmJCardiol2012;110:25S-31S.-沒有用+可能有用

右室評估指標(biāo)CMRI超聲心動圖RHC容積++++++右室射血分數(shù)++++++張力+++++-壓力-/++++++每搏輸出量+++++++重量++-/+-右室重構(gòu)/室間隔曲率++++-三尖瓣返流++++++等容時間+++?-++有用+++非常有用CMRI:心臟核磁共振成像;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右室/右室的當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期六\9點避免懷孕（I-C）流感和肺炎免疫接種（I-C）康復(fù)指導(dǎo)（IIa-B）心理社會支持（IIa-C）避免過度體力活動（III-C）陽性WHO-FCI-IIICCB（I-C）持續(xù)反應(yīng)性（WHO-FCI-II）繼續(xù)CCB治療推薦證據(jù)I-AI-BIIa-CIIb-B陰性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他達那非西他生坦一般措施和支持治療轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗的中心（I-C）急性血管反應(yīng)性試驗（I-CforIPAH）（IIb-CforAPAH）利尿劑（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝藥：歸因于食欲減退的IPAH，遺

傳性PAH和PAH（IIa-C）APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列環(huán)素i.v.，伊洛前列素（吸入）他達那非曲前列環(huán)素s.c.,吸入伊洛前列素i.v.曲前列環(huán)素i.v.貝前列素前列環(huán)素i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他達拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列環(huán)素s.c.，i.v.和吸入，起始聯(lián)合治療臨床應(yīng)答不充分臨床應(yīng)答不充分BAS（I-C）和/或肺移植（I-C）序貫聯(lián)合治療（IIa-B）前列環(huán)素起始治療肺高壓診治指南2015當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期六\9點2015ESC/ERSguidelines:

UpdatetotreatmentalgorithmPAHconfirmedby

expertcentreCCBtherapyNon-vasoreactiveLowintermediaterisk

(WHOFCII-III)Highrisk(WHOFCIV)InadequateclinicalresponseConsiderreferralfor

lungtransplantationDoubleortriplesequentialcombinationConsiderlistingforlungtransplantationInitial

monotherapyVasoreactiveAcutevasoreactivitytest(IPAH/HPAH/DPAHonly)PatientalreadyontreatmentTreatmentna?vepatientSupportivetherapyGeneralmeasuresInitialoralcombinationInadequateclinicalresponseInitialcombination

includingi.v.PCAGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期六\9點循證醫(yī)學(xué)的治療原則

一般治療和支持療法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進行運動訓(xùn)練(I-A)社會心理支持(I-C)避免過度激烈的軀體活動

(I-C)避免妊娠

(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種

(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑

(I-C)吸氧

(I-C)地高辛(IIb-C)?？妻D(zhuǎn)診

(I-C)急性血管反應(yīng)性試驗

(對于IPAH為I-C級)(對于APAH為IIb-C級)開始使用獲得批準的

PAH靶向用藥血管反應(yīng)性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)性陽性是APAH:疾病相關(guān)的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級;IPAH:特發(fā)性PAH當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期六\9點PAH病理學(xué)的三條通路HumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.cAMP: 環(huán)磷酸腺苷;cGMP:環(huán)磷酸鳥苷;ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;ET:內(nèi)皮素;PDE-5:磷酸二酯酶-5;

PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;PGI2:前列環(huán)素;SMCs:平滑肌細胞內(nèi)皮素通路一氧化氮通路前列環(huán)素通路內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞血管收縮

增殖血管擴張

抗增殖血管擴張

抗增殖內(nèi)皮素－1一氧化氮前列環(huán)素當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期六\9點國際上獲批治療肺動脈高壓的靶向藥物波生坦(Tracleer)2001–美國2002–歐洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美國2001–歐洲曲前列尼爾i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美國2005–歐洲2013Macitentan?(Opsumit)曲前列尼爾口服制劑?(Orenitram)美國Riociguat?(Adempas)伊洛前列素吸入劑(Ventavis)2004–美國2003–歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)僅在新西蘭獲得批準201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑?(Tyvaso)他達拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005貝前列素(Careload?)2007*其他歐洲國家正在審批?這些療法的審批情況各國各異，某些適應(yīng)癥可能在您的國家還沒有獲得批準。請在處方前參考您們本國的完整產(chǎn)品說明書安立生坦(Letairis–美國;Volibris–歐洲/加拿大)2007–美國2008–歐洲依前列醇i.v.(Veletri–美國和歐洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美國,瑞士*&加拿大2013–日本當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期六\9點20102015200519952000Bosentan(Tracleer)2001–US2002–Europe2006–ChinaIloprostinhaled(Ventavis)2004–US2003–Europe2007–ChinaAmbrisentan(Letairis–US;Volibris–EU/Canada)2007–US2008–Europe2012–ChinaTreprostinili.v.ors.c.(Remodulin)2002–US2005–Europe2014–China中國獲批治療PAH的藥物當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期六\9點循證醫(yī)學(xué)的治療原則

獲得批準的初始PAH治療藥物黃色:以患病率和死亡率作為主要終點的隨機對照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點)*證據(jù)級別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(FC)?獲得批準的僅有:FDA批準(macitentan,riociguat,曲前列尼爾吸入劑);新西蘭批準(伊洛前列素i.v.);日本和南韓(貝前列素)?EMA的CHMP審批獲得正面意見****2013年12月20日獲得EMA的批準推薦級別

(證據(jù)級別*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan??Riociguat?

西地那非他達拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.

,伊洛前列素吸入劑,Macitentan??Riociguat?,西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c.,吸入劑?依前列醇i.v.IIa(C)伊洛前列素i.v.?

曲前列尼爾i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入劑和i.v.?Macitentan??,Riociguat?,西地那非,他達拉非,曲前列尼爾s.c.,i.v.,吸入劑?

IIb(B)貝前列素?IIb(C)初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期六\9點循證醫(yī)學(xué)的治療原則

聯(lián)合治療和干預(yù)措施GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法(I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i或sGCS++獲得批準的PAH初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分BAS:球囊房間隔造口術(shù);ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期六\9點提高療效，降低副作用序貫聯(lián)合：先用一種藥物，治療不理想，加用另外一種藥物初始聯(lián)合：在一開始治療時即聯(lián)合使用兩種藥物或兩種以上的藥物最近發(fā)表的一項包括6項RCT研究共納入858名患者的meta分析顯示，與對照組比較，聯(lián)合治療減少了臨床惡化的風(fēng)險（P=0.023）,

6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。關(guān)于聯(lián)合治療當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期六\9點Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVCalciumchannelblockersICdICd--ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGCstimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2analogsEpoprostenoli.v.e--IAIAIloprostinhaled--IBIIbCIloprosti.v.g--IIaCIIbCTreprostinils.c.--IBIIbCTreprostinilinhaledg--IBIIbCTreprostinili.v.f--IIaCIIbCTreprostiniloralg--IIbB--Beraprostg--IIbB--IPreceptoragonistsSelexipag(oral)gIBIB--aClassofrecommendation;bLevelofevidence;cReference(s)supportingrecommendations(notshown);dOnlyinresponderstoacutevasoreactivitytests=classI,forIPAH,HPAHandPAHduetodrugs;classIIa,forconditionsassociatedwithPAH;eTimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality;fInpatientsnottoleratingthesubcutaneousform;gThisdrugisnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.2015ESC/ERSguidelines:UpdatedtreatmentrecommendationsformonotherapyGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期六\9點2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsfor

initialcombinationtherapyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan+tadalafil*IBIBIIbCOtherERA+PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan+sildenafil+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCBosentan+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCOtherERAorPDE-5i+s.c.treprostinilIIbCIIbCOtherERAorPDE-5i+stacyclinanaloguesIIbCIIbCERA=endothelinreceptorantagonist;i.v.=intravenous;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;s.c.=subcutaneous;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalfailureasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期六\9點2015ESC/ERSguidelines:UpdatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FC

IVMacitentanaddedtosildenafilcIBIBIIaCRiociguataddedtobosentanIBIBIIaCSelexipagaddedtoERAand/orPDE-5i*IBIBIIaCSildenafiladdedtoepoprostenol--IBIIaBTreprostinilinhaledaddedtosildenafilorbosentanIIaBIIaBIIaCIlloprostinhaledaddedtobosentanIIbBIIbBIIbCTadalafiladdedtobosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCBosentanaddedtoeoporostenol--IIbCIIbCBosentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafiladdedtobosentanIIbCIIbCIIbCOtherdoublecombinationsIIbCIIbCIIbCOthertriplecombinationsIIbCIIbCIIbCRiociguataddedtosildenafilorotherPDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA=EuropeanMedicinesAgency;ERA=endothelinreceptorantagonist;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).**ThisdrugwasnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期六\9點提高治療目標(biāo)的標(biāo)準McLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流動力學(xué)右室功能正?；?/p>

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380to440m;（對于較年輕的病人可能還不夠積極）CPET峰值O2>15ml/min/kg和

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常沒有哪個指標(biāo)可以完全單獨作為可靠的預(yù)后指標(biāo),需要綜合考慮多個指標(biāo)，才能得出關(guān)于長期結(jié)局的可靠預(yù)測6MWD:6分鐘步行距離;BNP:腦鈉肽;CI:心臟指數(shù);CMR:心臟核磁共振;CPET:心肺運動功能檢查;EqCO2:CO2通氣當(dāng)量;FC:功能分級;RAP:右房壓;RV:右心室當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期六\9點PAH的難治病例的綜合管理嚴重PAH:由于嚴重PAH患者的預(yù)后很差，所以采取靶向治療策略是必要的對于FCIII/IV的患者，可進行初始聯(lián)合治療對于內(nèi)科治療的療效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一個重要的治療選擇對于等待肺移植的患者，應(yīng)考慮過渡性治療手段，如房間隔造口術(shù)PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母親死亡率仍很高推薦意見是：PAH患者應(yīng)避免妊娠FC：功能分級當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期六\9點HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.FCIII和IV級PAH患者的生存率很差特發(fā)性、遺傳性和食欲抑制劑相關(guān)性PAH患者的生存率生存率(%)1008060402001202436時間(月)FCIIFCIVFCIII

風(fēng)險患者數(shù)：

12 15 19 23 24 26 27 37 48 70 79 86 88 89

7 6 9 11 10 13 17FC；功能分級當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期六\9點BarstRJ,etal.NEnglJMed1996;334:296-301.依前列醇i.v.對嚴重PAH患者的生存率有益生存率(%)時間(周)傳統(tǒng)療法

(n=40)024681012020406080100依前列醇(n=41)p0.003當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期六\9點FCIV級PAH患者采取初始聯(lián)合治療的潛在作用KempK,etal.JHeartLungTransplant2012;31:150-8.基線基線第4個月第4個月依前列醇+波生坦

(n=23)依前列醇

(n=46)p=0.0001-48±17%-29±17%依前列醇

(n=46)024487296時間(月)p=0.07依前列醇+波生坦

(n=23)020406