章適應(yīng)性免疫應(yīng)答示范課件

章適應(yīng)性免疫應(yīng)答（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答目標(biāo)要求掌握T、B細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)，T、B細(xì)胞激活的雙信號(hào)，效應(yīng)Th1的作用，CTL細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制,抗體產(chǎn)生的規(guī)律、抗體的效應(yīng)。熟悉免疫突觸的概念。了解T、B淋巴細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。一、概述一概述正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答

positiveresponse負(fù)應(yīng)答

negativeresponse體液免疫應(yīng)答

humoralimmune~細(xì)胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~

自身耐受自身免疫

autoimmunity超敏反應(yīng)

hypersensitivity免疫缺陷

immunodeficiency免疫耐受

immunologicaltolerance1.類型二、T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答1、識(shí)別階段雙識(shí)別2、活化、增殖、分化階段3、效應(yīng)階段（一）識(shí)別階段1、APC提呈Ag2、T細(xì)胞識(shí)別Ag1、抗原提呈細(xì)胞向T細(xì)胞提呈抗原外源性抗原專職APCMHCⅡ+抗原CD4+T內(nèi)源性抗原靶細(xì)胞MHCⅠ+抗原CD8+T2、T細(xì)胞識(shí)別抗原（1）識(shí)別方式

雙識(shí)別（2）識(shí)別特點(diǎn)

T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性。

（3）識(shí)別過(guò)程免疫突觸（immunologicalsynapse）在T細(xì)胞活化過(guò)程中,T細(xì)胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR+p-MHCCD58核心外周中間中間外周免疫突觸CDR1CDR2CDR3TCRαα1ββ1P2P1P3P4P6P7P8P9P5α1α2MHCⅠ類分子錨定位：錨定殘基（1）CD4+Th細(xì)胞效應(yīng)IL-5

TGF-β細(xì)胞為長(zhǎng)壽命、低增殖細(xì)胞，表達(dá)mIg，但不產(chǎn)生抗體。第二激活信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)細(xì)胞為長(zhǎng)壽命、低增殖細(xì)胞，表達(dá)mIg，但不產(chǎn)生抗體。B細(xì)胞中，凡是其BCR不能與抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。細(xì)胞因子/細(xì)胞因子受體的表達(dá)組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥IFN促進(jìn)B產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷能力。正應(yīng)答

positiveresponse正應(yīng)答

positiveresponse組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。發(fā)生時(shí)間：緩慢（1-3天）②體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟②IL1、6、TNFα靶細(xì)胞MHCⅠ+抗原CD8+T初次應(yīng)答(primaryresponse)：絲裂原激活的蛋白激酶MAPK自身免疫

autoimmunity（二）T細(xì)胞活化、增殖、分化第一激活信號(hào)雙識(shí)別第二激活信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)1、T細(xì)胞活化(雙信號(hào))*缺乏第二信號(hào)，T細(xì)胞被誘導(dǎo)呈不應(yīng)答細(xì)胞內(nèi)酶活化細(xì)胞因子/細(xì)胞因子受體的表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)增殖、分化T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá)信號(hào)傳導(dǎo)（signaltransduction）將細(xì)胞膜

表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。免疫細(xì)胞之間的作用MHCCD28TCRCD4/8CD40L(CD154)CD80/86(B7.1/B7.2)CD40(CD11a/CD18)LFA-1(CD54)ICAM-1CD58

(LFA-3)CD2(LFA-2)激活B細(xì)胞激活T細(xì)胞T細(xì)胞APCCTLA-4(CD152)+_IL-4、TNF-β

IFN-γ、CSFIL-1、IL-6、IL-12

IL-15、TNF-αZetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族Csk家族p50cskC-terminalsrckinase,CskBtk家族PHPI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸Zetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族PI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PZAP70\SykPPAPCPPPPPPPPCD3PKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFAT細(xì)胞核RasPMAPKAP-1LckCD4PKCPI-3kCD28FynGrb-2m-sosRaf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體交聯(lián)PTK活化P59fynP56lckITAMs活化ZAP70(Syk)磷脂酶Cγ

活化Ras(Rac)PIP2甘油二酯DAG三磷酸肌醇IP3PKC活化NFκB絲裂原激活的蛋白激酶MAPKAP-1活化NFATCa調(diào)磷

酸酶B細(xì)胞特異激活蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLCγ活化MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化①信號(hào)產(chǎn)生②信號(hào)傳遞活化胞內(nèi)信號(hào)蛋白和酶③轉(zhuǎn)錄因子活化④T細(xì)胞內(nèi)基因活化IL-2R/IL-2基因轉(zhuǎn)錄

細(xì)胞表達(dá)IL-2R，產(chǎn)生IL-23、T增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖Th1分化Th17TregTh2Tm（1）活化(雙信號(hào)）Th細(xì)胞的輔助組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥超敏反應(yīng)

hypersensitivity2、T細(xì)胞識(shí)別Ag組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞和少量的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞3、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（3）T細(xì)胞效應(yīng)的生物學(xué)意義組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥1、抗原提呈細(xì)胞向T細(xì)胞提呈抗原3、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律生發(fā)中心部分B細(xì)胞分化記憶細(xì)胞。抗原持續(xù)存在可能是維持記憶B細(xì)胞存活的條件，如FDC?？乖N類多蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)、小分子化合物發(fā)生時(shí)間：緩慢（1-3天）細(xì)胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~構(gòu)象表位、線性表位在T細(xì)胞活化過(guò)程中,T細(xì)胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因?yàn)轭愃频慕Y(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)?？乖谋砦煌暾乖烊粯?gòu)象、降解后抗原表位(三）T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)IL-2:TcellgrowthIFN-γ：Macrophageactivation

InductionofMHCclassⅡ

InhibitionofTh2cells

CTLinductionTNF-βCytotoxicity

Macrophageactivation

Neutrophilactivation（1）CD4+Th細(xì)胞效應(yīng)(三）T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)Th1效應(yīng)1、激活巨噬細(xì)胞，抗胞內(nèi)病原體感染；誘生并募集巨噬細(xì)胞，在局部引起單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥。表達(dá)CD40L與M表面CD40結(jié)合

分泌IFN-等活化M殺滅胞內(nèi)菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓產(chǎn)生MTNF、MCP-1

趨化M局部M浸潤(rùn)Th1BTTBMφMφTTTTTTTh1

的

效

應(yīng)BTIFNIFNRCD40LCD40Th1細(xì)胞活化Mφ通過(guò)CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬細(xì)胞增強(qiáng)其吞噬殺傷病原微生物作用IL-12Th1效應(yīng)2、促進(jìn)Th1、Th2、CTL、NK等細(xì)胞活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)。IFN促進(jìn)B產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷能力。放大免疫效應(yīng)Th1NKTh1IL-2IFN-γ,IL-2CTLIL-2

IFN-γBTh1效應(yīng)3、活化中性粒細(xì)胞，殺傷病原體。TNFαβTh2效應(yīng)1、輔助體液免疫應(yīng)答2、參與超敏反應(yīng)3、抗寄生蟲(chóng)感染Th17分泌IL17參與炎癥反應(yīng)、感染性疾病、自身免疫性疾病。刺激上皮、內(nèi)皮、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生①GCSF、GMCSF②IL1、6、TNFα③IL8MCP1CD8+CTL直接激活機(jī)制

APC通過(guò)MHCⅠ類途徑提呈抗原，并表達(dá)B7，直接激活CD8+T細(xì)胞。IL-2

IL-4

IL-5暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞和少量的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(三）T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)初次應(yīng)答(primaryresponse)：①GCSF、GMCSF再次應(yīng)答(secondaryresponse)：暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞和少量的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞細(xì)胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~CD58

(LFA-3)CD19CD21CD81靶細(xì)胞MHCⅠ+抗原CD8+T3、活化中性粒細(xì)胞，殺傷病原體。絲裂原激活的蛋白激酶MAPKIFN促進(jìn)B產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷能力。發(fā)生時(shí)間：緩慢（1-3天）IL-2R/IL-2基因轉(zhuǎn)錄

細(xì)胞表達(dá)IL-2R，產(chǎn)生IL-2部分細(xì)胞從生發(fā)中心遷移至骨髓成為長(zhǎng)時(shí)間、持續(xù)性產(chǎn)生抗體的來(lái)源。在T細(xì)胞活化過(guò)程中,T細(xì)胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。CD8+CTL間接激活機(jī)制

低表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞，激活CD8+T細(xì)胞需要CD4+Th細(xì)胞的輔助。缺乏B7CD28IL-2CTL細(xì)胞效應(yīng)CTLapoptosis特點(diǎn)：

特異性殺傷作用

殺傷受MHC-I類分子限制

CTL可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞。記憶性T(memoryTcell,Tm)細(xì)胞介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答長(zhǎng)壽命，更易被激活對(duì)第二信號(hào)的依賴性降低活化后分泌更多cytokine，并且對(duì)其更敏感（3）T細(xì)胞效應(yīng)的生物學(xué)意義抗感染胞內(nèi)感染的病原體抗病毒、腫瘤Th、CTL細(xì)胞作用免疫損傷參與DTH、移植排斥反應(yīng)、自身免疫?。?）細(xì)胞免疫局部炎癥的的特點(diǎn)發(fā)生時(shí)間：緩慢（1-3天）多局限于：抗原所在部位組織學(xué)變化：

以單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥浸潤(rùn)細(xì)胞：

以T淋巴細(xì)胞為主，

M、NK細(xì)胞起協(xié)同作用三、B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答TI抗原TI1脂多糖（一）B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答TI-1抗原是多克隆活化劑絲裂原B1細(xì)胞脂多糖BCR絲裂原受體①②TI-2抗原，有多個(gè)重復(fù)排列的B表位B1細(xì)胞使受體交聯(lián)（二）B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答1、識(shí)別階段特點(diǎn):（1）直接識(shí)別抗原抗原種類多蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)、小分子化合物抗原的表位完整抗原天然構(gòu)象、降解后抗原表位構(gòu)象表位、線性表位（2）識(shí)別FDC表面的抗原，尤其在再次應(yīng)答發(fā)揮作用（3)自身可作為APCTD抗原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-IICD4Th212、B細(xì)胞活化、增殖、分化（1）活化(雙信號(hào)）第一信號(hào)

識(shí)別信號(hào)B細(xì)胞共受體（CD21CD19CD81)第二信號(hào)協(xié)同刺激CD40/CD40L等（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PPSykIL-2R(2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)CD79PPPPPPPPPKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFATLynCD19CD21CD81CD40FynRasMAPKAP-1Grb-2m-sosRafPLC-γ（3）B細(xì)胞的增殖和終末分化（4）B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心形成體細(xì)胞高頻突變和親和力成熟Ig類別轉(zhuǎn)換漿細(xì)胞的形成①B細(xì)胞活化在生發(fā)中心

淋巴濾泡副皮質(zhì)區(qū)（T細(xì)胞區(qū)）髓質(zhì)區(qū)髓竇輸入淋巴管輸出淋巴管膜小梁動(dòng)脈靜脈皮質(zhì)束生發(fā)中心的形成生發(fā)中心：活化B細(xì)胞進(jìn)入原始淋巴濾泡暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細(xì)胞和少量的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞明區(qū)：分散的生發(fā)中心細(xì)胞和眾多濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞漿細(xì)胞

B記憶細(xì)胞暗區(qū)明區(qū)生發(fā)中心樹(shù)突細(xì)胞初級(jí)淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心②體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟體細(xì)胞高頻突變Ig重鏈和輕鏈V區(qū)基因體細(xì)胞點(diǎn)突變比其他體細(xì)胞高1000萬(wàn)倍。每次細(xì)胞分裂均有50%BCR基因發(fā)生突變，由此形成極為多樣性的B細(xì)胞克隆。②體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟Ig親和力成熟B細(xì)胞中，凡是其BCR不能與抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。極少數(shù)能與抗原高親和力的B細(xì)胞進(jìn)入下一輪增殖突變。經(jīng)歷如此反復(fù)選擇，最終存活的是表達(dá)高親和力BCR的抗原特異性B細(xì)胞。存活下的B細(xì)胞攝取FDC所攜帶的抗原，并加工提呈給生發(fā)中心的Th細(xì)胞，在Th細(xì)胞輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱Ig親和力成熟。Ig親和力成