難治性腎病綜合征治療對(duì)策

難治性腎病綜合征治療對(duì)策第一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二定義難治的機(jī)制對(duì)策內(nèi)容提示2第二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二腎病綜合征的定義3第三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二腎病綜合征(NephroticSyndrome,NS)：

是各種腎臟疾病，主要是腎小球疾病

所致的臨床綜合征。特征性的臨床表現(xiàn)是

大量蛋白尿(3.5克/24小時(shí)/1.73米2)、低血漿白蛋白(Alb<30克/升)、程度不等的水腫，常伴高脂血癥。4第四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二二、難治性腎病的定義激素依賴：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效，但撤藥過(guò)程中復(fù)發(fā)2次或以上（減到一定程度就復(fù)發(fā)）。激素抵抗：應(yīng)用潑尼松或相當(dāng)于潑尼松1mg/(kg.d)以上達(dá)12周以上無(wú)效。（激素敏感：用藥8-12W內(nèi)緩解。）5第五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二難治性腎病的原因

（一）遺傳因素（二）病理因素（三）醫(yī)源性因素(四）其他影響療效的因素6第六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二（一）遺傳因素

1．有遺傳易感性

研究表明激素敏感型NS與HLA相關(guān):中國(guó)兒童HLA-DR7、HLA-DR9發(fā)病明顯升高；HLA-DR9在NS的頻復(fù)發(fā)患兒中明顯升高。難治性腎病綜合征apoε2等位基因顯著多于健康兒童

。難治性腎病綜合征患者中檢出數(shù)個(gè)足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因的突變。7第七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二2．單基因病

常涉及一對(duì)等位基因，呈明顯孟德?tīng)栠z傳方式如Alport綜合征、先天性NS。

3．多基因病

多對(duì)基因與環(huán)境因素共同作用，遺傳方式復(fù)雜常見(jiàn)的腎病有：IgAN、LN。8第八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二4．染色體病

整染色體或節(jié)段數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，涉及多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的改變，產(chǎn)生復(fù)雜的臨床綜合征。如：腎發(fā)育不良、馬蹄腎、局灶節(jié)段腎小球硬化（FSGS）。

9第九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二（二）病理因素

激素依賴或抵抗型：1．微小病變（MCD）5％～10％初治耐藥，5％后期耐藥

2．系膜增生（MSPGN）。

10第十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二激素抵抗型：

1．膜性腎病（MGN）①原發(fā)：大多耐藥。②繼發(fā)：部分可緩解，部分耐藥。

2．局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）:僅29.9%對(duì)激素有效3．膜增生性腎小球腎炎（MPGN）：激素有效者僅6.9%11第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二（三）醫(yī)源性因素

激素治療不規(guī)范：

初治量?。?/p>

療程不足；

過(guò)早、過(guò)快減藥。12第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二(四)影響藥物療效因素：①感染②高凝狀態(tài)，特別是有無(wú)腎靜脈血栓③高脂血癥④并發(fā)藥物所致腎小管間質(zhì)損傷⑤病理上屬非微小病變，或病理類型發(fā)生了轉(zhuǎn)變⑥糖皮質(zhì)激素受體發(fā)生了類型、數(shù)量或功能的變化⑦應(yīng)用了影響糖皮質(zhì)激素的藥物，如苯妥英鈉，利福平，均可增加激素的廓清13第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二難治性腎病綜合征治療對(duì)策14第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二（一）激素規(guī)范用藥：

劑量、療程、減藥方法

（二）處理并發(fā)癥：感染、高凝、腎毒性藥物及影響激素廓清的藥物

(三）及早腎活檢，明確病理類型，以便選擇合理方案（四）免疫治療方案

策略15第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑中藥免疫促進(jìn)劑抗凝治療非激素類消炎鎮(zhèn)痛藥一般支持治療16第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二適應(yīng)癥凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明顯免疫炎癥表現(xiàn)），又無(wú)激素使用禁忌癥的腎炎患者均適合使用原理：免疫抑制劑，非特異性抗炎作用。糖皮質(zhì)激素17第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

激素相對(duì)禁忌癥

皮質(zhì)醇增多癥不能控制的細(xì)菌、真菌等感染性疾病活動(dòng)性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)后骨質(zhì)疏松中等度以上糖尿病嚴(yán)重的高血壓腎功能不全妊娠初期（14周以內(nèi)）18第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

藥物及劑型的選擇口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松、可的松、氫化可的松、地塞米松強(qiáng)的松0.8-1mg/kg/day潑尼松龍、阿賽松：用于嚴(yán)重水腫、肝功能損害或潑尼松治療不佳時(shí)。靜脈糖皮質(zhì)激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑

大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療（只在少數(shù)情況下使用）15mg/kg/day3－5天/療程共1－3療程。初量足、減量慢、維持長(zhǎng)19第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

激素給藥時(shí)間的選擇

清晨1次給藥法：模擬激素正常生理分泌的生物節(jié)律一日分3次給藥法：治療效果好，對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制作用明顯，易掩蓋感染隔日給藥法：減少下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制20第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

激素中長(zhǎng)程療法開(kāi)始劑量：潑尼松成人1mg/kg/d，兒童2mg/kg/d治療8-12W。正常有效減量：每周減原劑量的10%為宜，激素減至半劑量（成人0.5mg/kg.d，小兒為1mg./kg/d），暫作維持治療，或改為兩日藥量隔日清晨頓服，或視病情緩慢酌減維持量：一般10mg隔日頓服,維持6月左右21第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染庫(kù)欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂糖尿病類固醇性潰瘍高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀22第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二免疫抑制劑

2．環(huán)磷酰胺（CTX）的應(yīng)用23第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

CTX的作用和適應(yīng)癥

作用特點(diǎn)：利用活潑的烷化基團(tuán)來(lái)取代各種親核基因，，作用于G2期（細(xì)胞增殖和分化期）最強(qiáng)，所以分裂快的B細(xì)胞比T細(xì)胞更敏感，抑制體液免疫（抗體形成）。適應(yīng)癥：激素依賴型、激素?zé)o效型及頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合癥，也用于難治性腎炎24第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

CTX的使用方法2mg/kg/日分兩次口服：一般為50mgBid。200mg滴注隔日沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次累計(jì)總量6-8g

25第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

CTX毒副作用胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見(jiàn)膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等26第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

硫唑嘌呤

(商品名依木蘭AzaImuran)

作用特點(diǎn)：

抗細(xì)胞代謝藥，通過(guò)抑制鳥(niǎo)嘌呤核甘酸的合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制T淋細(xì)胞阻滯S晚期或G2早期的發(fā)展，減低細(xì)胞增殖速度適應(yīng)癥：腎病綜合癥，但療效久佳用法：50-100mg/d

毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、感染，尤其易發(fā)生病毒感染、惡性病變等合并痛風(fēng)，必須使用別嘌呤醇的，Aza應(yīng)減量，因?yàn)閯e嘌呤醇阻斷了Aza和其他嘌呤的分解代謝，加重了Aza對(duì)骨髓的抑制。27第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二3．苯丁酸氮芥對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)緩解期也有肯定的效果。每日0.15～0.2mg/kg，連用8周。兩次用藥間隔兒童至少1年。

28第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二4．環(huán)孢霉素A（CSA）作用于T細(xì)胞早期，抑制白介素2的產(chǎn)生.臨床上可用于治療激素及細(xì)胞毒藥物無(wú)效的難治性腎病綜合征（難治性MCD常常有效，對(duì)于難治性的FCSD、膜性腎病、IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎也可選用）。

新賽斯平、新山地明、田可：25mg/#5mg/(kg·d)，分2次口服（125mgbid)2~3個(gè)月后緩慢減量，共半年。

29第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二環(huán)孢霉素A副作用服藥期間需監(jiān)測(cè)并維持其血濃度谷值（100~200ng/ml）.肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生等副作用，且停藥后易復(fù)發(fā)。對(duì)于有明確腎功能不全、高血壓和（或）腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者要慎用。30第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二霉酚酸酯(MMF)通過(guò)抑制細(xì)胞鳥(niǎo)嘌呤核酸的生物合成來(lái)阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng).1.主要高選擇性作用于活化狀態(tài)（增生活躍）的T、B淋巴細(xì)胞（對(duì)的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長(zhǎng)無(wú)影響）。

2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集。

3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)血管炎性病變更有治療作用。31第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

MMF的適應(yīng)癥

難治性腎病綜合癥，激素及CTX無(wú)效者或有CTX（肝損、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌（肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥）。

血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用

優(yōu)點(diǎn)是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用。

32第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

MMF的用法和副作用用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.5~1mgbid),3-6個(gè)月后逐減（3個(gè)月無(wú)效停藥）維持6月（劑量不應(yīng)小于0.75g/d，維持時(shí)間過(guò)短則易復(fù)發(fā)，在停用MMF后可繼續(xù)應(yīng)用其它免疫抑制劑維持）。

毒副作用：胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞減少。

250mg/#33第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二MMFNSMMF治療3個(gè)月MCD5/6激素依賴型患者激素完全撤離FSGS，MN尿蛋白明顯下降，血肌酐無(wú)變化ChoiMJ,KidneyInt2002Mar;61(3)1098-11434第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二MMFMMF2g/d×3月，逐漸減量，總療程6月強(qiáng)的松60mg/d逐漸減量19MCD+MsPGN18MNMPGN3FSGS難治性NS19MCD+MsPGN13MN臨床緩解ZhaoMetal,ZhongHuaYiXueZaZhi2001May;81(9)s28-3135第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二MMF適用于難治性腎病綜合征療效與NS病理類型有關(guān)一般與激素合用治療副反應(yīng)輕微缺乏多中心，大樣本的臨床研究36第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二他克莫司（tacrolimus）

普樂(lè)可復(fù)（ＦＫ５０６）免疫抑制藥理作用大致和環(huán)孢素一樣，區(qū)別在于環(huán)孢素結(jié)合于環(huán)孢素受體而普樂(lè)可復(fù)結(jié)合于FK蛋白。適應(yīng)癥：

基本與CsA一致（用于治療激素及細(xì)胞毒藥物無(wú)效的難治性腎病綜合征）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎。37第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二FK506劑量起始劑量為0.15mg/(kg.d)～0.2mg/(kg.d)，分兩次服用（空腹或至少進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2-3h服用）。

1mg/#7.5~10mg/d(4~5mgBID)38第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二腎毒性：一般發(fā)生在治療初期，可逆轉(zhuǎn)。神經(jīng)毒性：與環(huán)孢素類似，發(fā)生率較高。避免聯(lián)合使用。高血壓：常見(jiàn)。高血糖：發(fā)生率較CsA高，避免給糖尿病人使用。腫瘤、感染。過(guò)敏反應(yīng)：主要指注射用藥引起。毒副作用39第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二來(lái)氟米特（leflunomide,LEF）

具有抗增殖活性的異噁唑類免抑制劑，主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活。目前，該藥已經(jīng)應(yīng)用于器官移植和原發(fā)性腎小球疾病（如系膜增生），并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的治療上正在進(jìn)行全國(guó)多中心對(duì)照研究。40第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二常用劑量：負(fù)荷量50mg/d，3天后改為20mg/d有腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹等。嚴(yán)重肝臟損害患者禁用，有明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性的患者慎用。該藥與甲氨喋呤（MTX）有協(xié)同效應(yīng)，但可能增加肝毒性。副作用：41第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二

雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥作用于免疫抑制的多個(gè)環(huán)節(jié)：

1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖

2.抑制細(xì)胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生

3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的各種原發(fā)性性腎小球腎炎均適宜使用

42第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二用法和副作用用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個(gè)月后逐步減量，療程6-12個(gè)月毒副作用：胃腸反應(yīng)、肝損害、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經(jīng)）等43第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二機(jī)制難治性腎病綜合癥適應(yīng)癥用法副作用CTXG2期分裂快的B、抑制體液免疫難治性腎病腎炎50mgBid。0.5-0.75/m2每月1-2次肝損害、骨髓抑制、感染、致癌、性腺抑制硫唑嘌呤抗DNA合成，T淋細(xì)胞增殖腎病綜合癥，但療效久佳50-100mg/d肝損害、骨髓抑制、感染致癌CSA抑制T細(xì)胞早期白介素2激素及細(xì)胞毒藥物無(wú)效的（MCD）125mgbid，2～3月后緩減，共6月肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥（慎用）ＦＫ５０６大致和環(huán)孢素一樣同CsA，SLE/LN

4-5mgbid腎毒性、神經(jīng)毒性（避免聯(lián)合CsA)高血壓\高血糖(避免DM)腫瘤、感染。MMF抑制增生活躍的T、B淋巴細(xì)胞激素、CTX無(wú)效者或CSA等禁忌、血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜0.75-1gbid,3-6月逐減(3個(gè)月無(wú)效停藥）維持6月少：白細(xì)胞減少、胰腺炎等來(lái)氟米特影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成、NF-kB激活原發(fā)性腎小球疾病,LN50mg/d×3天，后改為20mg/d肝臟損害（與MTX協(xié)同）44第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二病理分型腎病綜合征微小病變FSGS系膜增生型膜性腎病膜增生性45第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二微小病變（1）糖皮質(zhì)激素為首選藥物兒童治療反應(yīng)好，有效率90%以上成人治療反應(yīng)慢，有效率80%左右治療成功的關(guān)鍵：起始劑量足夠

誘導(dǎo)時(shí)間充分

減藥速度緩慢46第四十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期二微小病變（2）

強(qiáng)的松

1mg/kg/d（<80m