腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用介紹杭州講課課件

腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用介紹杭州優(yōu)選腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用介紹杭州不同實驗室測量結(jié)果差異大,對比研究會出現(xiàn)很多問題還要考慮手術(shù)是否破壞了腫瘤組織？繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為腫瘤標(biāo)志物的合成速度和釋放速度；腫瘤標(biāo)志物的合成速度和釋放速度；CYFRA211和肺癌Ag*Ag*Ab免疫測量報告可能會出現(xiàn)以下的可接受的差誤超微量免疫分析的獨(dú)特性Serumconc.降鈣素CalciTonin,CT不同年齡需要不同的Cutoff腫瘤組織壞死的程度腫瘤標(biāo)志物的濃度與腫瘤的大小明顯不成比例。病毒、蛋白、酶、特殊藥物CA242結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等快速、操作界面友好檢測靈敏度高檢測量程寬穩(wěn)定性好（包括儀器、試劑和質(zhì)控）時間性誤差和其他誤差概率小ROCHE電化學(xué)發(fā)光免疫分析的優(yōu)勢

內(nèi)容免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論免疫學(xué)可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)最難的學(xué)科之一超微量測量表達(dá)多元化方法多樣化個體多變化Immunologyisnotreallyscience,it’sratheranart!免疫分析技術(shù)

——可能是近五十年免疫學(xué)最顯著的進(jìn)展放射免疫分析、免疫放射分析、放射受體分析酶聯(lián)免疫分析時間分辨熒光免疫分析化學(xué)發(fā)光免疫分析電化學(xué)發(fā)光免疫分析放射免疫分析RIA

獨(dú)特的測量技術(shù)

可能也是人類歷史上最戲劇性的測量技術(shù)Ag+AbAgAb

Ag*Ag*Ab超微量免疫分析的獨(dú)特性利用異種免疫反應(yīng)性測量含量!!!可測物與被測物只是相似而不是一致(RIA)！被測物的含量是通過計算推測得到的!!!

Ag+AbAgAb

Ag*Ag*Ab免疫測量的現(xiàn)實多數(shù)大分子被測物的抗原性不清楚病毒、蛋白、酶、特殊藥物特殊生物活性物質(zhì)測量抗體只針對多數(shù)被測物的一部分抗原性微量物質(zhì)的免疫測量___是比較和篩查的結(jié)果大分子在抗原性表達(dá)方面有多面性分子的空間結(jié)構(gòu)和影響因素仍然未知!抗體的篩選仍然也只能是綜合因素的選擇！可比性差批間差異不可避免免疫反應(yīng)性與個體樣品測量的差異（以及干擾因素）很難解決。質(zhì)控是必要的，而標(biāo)準(zhǔn)化只能是一個相對的概念！免疫測量現(xiàn)狀提醒臨床多數(shù)情況下，免疫分析的測量值為臨床診斷提供依據(jù)！大約有15~30%的檢測結(jié)果與臨床預(yù)期不一致！免疫性與生物表達(dá)量不相一致！而且免疫個體差異大！激素、藥物、定量分析等臨床解釋要慎重不同實驗室測量結(jié)果差異大,對比研究會出現(xiàn)很多問題待測樣品中的干擾因素仍然過于復(fù)雜.免疫測量報告可能會出現(xiàn)以下的可接受的差誤偶爾出現(xiàn):非常高的濃度測量值測量結(jié)果為低值（HOOK效應(yīng)）,經(jīng)過稀釋測量或樣本預(yù)處理后才出現(xiàn)高值。不少見:稀釋不成比例高含量經(jīng)過稀釋測量后可能非比例性上升（這樣對前后對比有影響）。常見:同一個樣品在相隔數(shù)天后重復(fù)測量，數(shù)值差異明顯;短期內(nèi)重復(fù)測量可能出現(xiàn)明顯的差異。醫(yī)學(xué)應(yīng)該是人類最謙遜的職業(yè)Jefferson:TherealmeaningofdemocracyistokeeppoliticianshumbleDennisPatton:Therealmeaningofmedicalprofessionistokeepdoctorshumble內(nèi)容免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論高值與腫瘤惡性程度和多元化改變有關(guān)繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為甲胎蛋白AlphaFetoProtein，AFP酶聯(lián)免疫分析繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為Jefferson:老年人;比較長期住院病人;細(xì)胞角蛋白屬于中微絲（intermediatefilament）蛋白家族降鈣素CalciTonin,CT腫瘤的擴(kuò)散以及腫瘤的分級；Ag*Ag*Ab（2）Vimentin見于間質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞；PSA的正常值為4ng/ml治療后的水平與治療前的基礎(chǔ)水平存在關(guān)系另見于乳腺癌、胃腸道癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等。腫瘤標(biāo)志物免疫檢測指標(biāo)和臨床醫(yī)療效率最高爭議最多、事故最好

腫瘤是什么?

與正常相對應(yīng)的異類不受控制多原性或無規(guī)律性破壞性和侵蝕性腫瘤___生物邪性的具體表現(xiàn)Cancer:IncreasingIncidencewithunchangedmortality1~2個月內(nèi)進(jìn)行復(fù)檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!甲狀腺髓樣癌、SCLC(聯(lián)合NSE、CEA)；放射免疫分析、免疫放射分析、放射受體分析還要考慮手術(shù)是否破壞了腫瘤組織？膽管細(xì)胞癌時AFP正常。不同年齡需要不同的CutoffCA15-3、CEA前列腺特異性抗原ProstateSpecificAntigenPSA利用異種免疫反應(yīng)性測量含量!!!已有大量用于不同特異性的單克隆抗體人絨毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG細(xì)胞角蛋白Cytokeratin惡性腫瘤發(fā)病率升高的因素人類平均壽命的提高臨床診斷技術(shù)的提高相對早期診斷超聲腫瘤標(biāo)志物CT普及穿刺技術(shù)特殊檢查手術(shù)成功率惡性腫瘤生存率沒有升高的因素人類營養(yǎng)狀況的改善特殊治療技術(shù)的提高診療服務(wù)的改善治療技術(shù)的不確定性屬于老年性疾病病人的恐懼過度診療腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

診斷和鑒別診斷CA125、CA19-9，鐵蛋白等可能處于癌癥晚期，通常預(yù)后較差CYFRA211和肺癌高度懷疑自己患有惡性腫瘤需要檢測和其他檢查排除;CA125、CEA等CYFRA211和肺癌腫瘤標(biāo)志物的合成速度和釋放速度；老年人;比較長期住院病人;多數(shù)情況下，免疫分析的測量值為臨床診斷提供依據(jù)！腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

常見惡性腫瘤篩查Ag*Ag*Ab為腫瘤診斷提供了客觀的依據(jù)全面性或整體性轉(zhuǎn)移的前奏機(jī)體的免疫整體的失控性腫瘤標(biāo)志物對腫瘤臨床的意義惡性腫瘤增長的檢測腫瘤標(biāo)記物(無形的腫瘤)Tumormass1μg103

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長TumorcellsLeadtime腫瘤標(biāo)志物免疫分析理想的腫瘤標(biāo)志物特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展、及對治療的反映性。容易檢測準(zhǔn)確可靠現(xiàn)實的腫瘤標(biāo)志物靈敏度有限；特異性有限；存在正常異常交錯；存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異血清腫瘤標(biāo)志物的生物學(xué)分類

注意:按臨床腫瘤分類可能導(dǎo)致臨床結(jié)論草率和醫(yī)療矛盾糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

糖類抗原的共同特點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，抗原決定位點(diǎn)多；抗體類型較多，不同的檢測試劑之間存在差異；與多種惡性腫瘤有關(guān);與同類腫瘤不同的生物特性有關(guān);檢查的影響因素多！生理性和病理性的意義不清楚。糖類抗原的一般臨床應(yīng)用指征CA199胰腺癌；胃腸道和肝膽道腫瘤CA153乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃腸道和肝膽腫瘤CA242結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等CA724胃癌；卵巢、胰腺、乳腺糖類抗原臨床應(yīng)用的注意事項對腺癌有較高的臨床診斷價值高值與腫瘤大小有關(guān)治療后的測量值與療效和預(yù)后密切相關(guān)多種腫瘤表達(dá)高值與腫瘤惡性程度和多元化改變有關(guān)治療后的測量值與療效和預(yù)后密切相關(guān)3.多種良性疾病會少量升高！血清腫瘤標(biāo)志物

糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

Ag+AbAgAb（3）Desmin見于肌原細(xì)胞；CYFRA211和肺癌1~2個月內(nèi)進(jìn)行復(fù)檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!靈敏度和特異性是一對矛盾CA15-3、CEA間隔時間太短，可能誤解為腫瘤未完全切除！人群普遍篩查AFP升高最常見的可能是懷孕！腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)大分子在抗原性表達(dá)方面有多面性CYFRA211和肺癌疑有甲狀腺髓質(zhì)癌或家族中出現(xiàn)過這類癌癥的患者檢測降鈣素。胚胎抗原

癌胚抗原CarcinoEmbryonicAntigenCEA結(jié)直腸癌60％；腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。吸煙引起升高（～20％）甲胎蛋白AlphaFetoProtein，AFP原發(fā)性肝癌敏感性70%80%，特異性>80%。另見于睪丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。AFP臨床應(yīng)用注意點(diǎn)肝癌

膽管細(xì)胞癌時AFP正常。腫瘤大小、生長速度、分期或惡性程度與AFP濃度并不密切相關(guān)。AFP持續(xù)上升與腫瘤內(nèi)未分化細(xì)胞比例的上升有相關(guān)性。AFP陽性的肝臟疾病患者發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的比例較高，而且5年的預(yù)后較差。AFP臨床應(yīng)用注意點(diǎn)非惡性疾病

人群普遍篩查AFP升高最常見的可能是懷孕！肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定維持一段時間，或只是短暫升高。肝硬化伴有AFP濃度異常者，發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的風(fēng)險高。急慢性活動性肝炎的患者中也可觀察到AFP濃度暫時性升高。暴發(fā)性肝炎AFP的升高(再生)似乎與預(yù)后良好有關(guān)。癌胚抗原CEA注意事項已有大量用于不同特異性的單克隆抗體對許多腺癌有輔助診斷價值結(jié)腸直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺髓樣癌等。療效判斷的關(guān)鍵性指標(biāo)。對監(jiān)測復(fù)發(fā)非常有效。癌胚抗原CEA臨床應(yīng)用注意事項以羅氏CEA為參考標(biāo)準(zhǔn)，不同產(chǎn)品CEA高值的檢測差異非常大血清腫瘤標(biāo)志物

糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

細(xì)胞角蛋白Cytokeratin

細(xì)胞角蛋白屬于中微絲（intermediatefilament）蛋白家族（1）角蛋白樣蛋白分布于上皮；（2）Vimentin見于間質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞；（3）Desmin見于肌原細(xì)胞；（4）神經(jīng)絲見于神經(jīng)細(xì)胞；（5）膠質(zhì)絲見于星形細(xì)胞。細(xì)胞角蛋白根據(jù)其氨基酸序列不同已發(fā)現(xiàn)有20種，腫瘤引起細(xì)胞骨架重建，也可導(dǎo)致部分角蛋白入血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的主要是8，18，19。

細(xì)胞角蛋白Cytokeratin

細(xì)胞角蛋白19片段Cyfra211較為廣譜的腫瘤標(biāo)志物與腫瘤病程進(jìn)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類腫瘤相關(guān)酶前列腺特異性抗原ProstateSpecificAntigenPSA

鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)

PSA復(fù)合物CYFRA21-1、CEA、NSECEA、CA125、CA724等免疫測量報告可能會出現(xiàn)以下的可接受的差誤腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)甲胎蛋白AlphaFetoProtein，AFPCA125、CA19-9，鐵蛋白等（3）Desmin見于肌原細(xì)胞；病毒、蛋白、酶、特殊藥物CYFRA211和肺癌Therealmeaningofmedicalprofessionistokeepdoctorshumble不同年齡需要不同的CutoffCA242結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等不同年齡需要不同的CutoffPSA血清檢查的現(xiàn)實情況PSA的正常值為4ng/ml

在2~10ng/ml有交叉情況假陽性會在4-10ng/ml出現(xiàn).65%良性錯判假陰性會在2-4ng/ml出現(xiàn).20%癌癥漏檢血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類激素類標(biāo)志物

降鈣素CalciTonin,CT甲狀腺髓樣癌、SCLC(聯(lián)合NSE、CEA)；另見于乳腺癌、胃腸道癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等。人絨毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG惡性葡萄胎、絨癌睪丸癌,另見于乳腺癌、卵巢癌等。內(nèi)容免疫檢測的實質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用臨床意義——高危人群中惡性腫瘤的早期檢測

有腫瘤家族史和有癥狀的患者，建議篩查肝硬化患者檢測AFP疑有胚胎細(xì)胞腫瘤檢測AFP、hcG。男性大于50歲的前列腺腺瘤患者檢測PSA。疑有甲狀腺髓質(zhì)癌或家族中出現(xiàn)過這類癌癥的患者檢測降鈣素。

腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

常見惡性腫瘤篩查

積極和謹(jǐn)慎使用高危險人群:老年人;比較長期住院病人;相關(guān)的慢性病人;有惡性腫瘤家族病史;高度懷疑自己患有惡性腫瘤需要檢測和其他檢查排除;項目選擇:AFP,CEA,PSA,CA125CA199,其他腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用_篩查

陰性:告訴受檢者樂觀,患相關(guān)惡性腫瘤的概率很低;指導(dǎo)有腫瘤家族史的患者定期復(fù)查,并結(jié)合其他檢查;陽性:首先告訴受檢者:檢測可能有假陽性或患良性疾病;優(yōu)先考慮馬上或短期內(nèi)復(fù)檢,復(fù)檢仍然陽性者進(jìn)行基本檢查;1~2個月內(nèi)進(jìn)行復(fù)檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!注意病史記錄!篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用臨床意義——初步診斷中的應(yīng)用

惡性腫瘤的初步診斷多數(shù)由臨床檢查、影像檢查、內(nèi)鏡檢查以及手術(shù)探查作出的；部分通過腫瘤標(biāo)志物檢測到。有幾種腫瘤的瘤體大小與術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的水平顯著相關(guān)，如CEA和結(jié)腸直腸癌。CA125和卵巢癌。CYFRA211和肺癌各種腫瘤的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)和分泌特性明顯不同，而且受多種變量影響。

腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

診斷和鑒別診斷

積極使用有惡性腫瘤史患者均應(yīng)該定期檢測相關(guān)指標(biāo);時間1~3個月一次項目選擇:首選針對性要強(qiáng)注意適當(dāng)聯(lián)合使用(尤其中晚期病人）腫瘤

首選標(biāo)志物

補(bǔ)充標(biāo)志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直結(jié)腸癌胰腺癌卵巢癌睪丸腫瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，鐵蛋白等hCG、CT、鐵蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等惡性腫瘤生存率沒有升高的因素吸煙引起升高（～20％）人絨毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCGTherealmeaningofmedicalprofessionistokeepdoctorshumble時間性誤差和其他誤差概率小腫瘤標(biāo)志物的合成速度和釋放速度；（3）Desmin見于肌原細(xì)胞；Serumconc.腫瘤組織壞死的程度腫瘤標(biāo)志物的濃度與腫瘤的大小明顯不成比例。免疫學(xué)可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)最難的學(xué)科之一臨床意義——高危人群中惡性腫瘤的早期檢測大約有15~30%的檢測結(jié)果與臨床預(yù)期不一致！篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為months初始濃度高.治療響應(yīng)，減少緩解，低濃度復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加.化學(xué)治療Serumconc.經(jīng)治療緩解的病人治療監(jiān)測

應(yīng)根據(jù)不同腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期

間隔時間太短，可能誤解為腫瘤未完全切除！間隔太長，無法區(qū)分是腫瘤復(fù)發(fā)還是初次治療療效不佳。還要考慮手術(shù)是否破壞了腫瘤組織？不同腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期腫瘤標(biāo)志物半衰期(d)參考范圍上限AFPCA125CA199CA153CA72-4CEACYFRA21-1hCGNSEPSASCC2～8---4～85～73～72～8---------2～3---9U／ml35U／ml37U／ml25U／m14U／ml3μg/L2μg/L2U／L10(20)U／L4μg/L1.5μg/L臨床意義——預(yù)后應(yīng)用治療后的水平與治療前的基礎(chǔ)水平存在關(guān)系基礎(chǔ)水平高可能處于癌癥晚期，通常預(yù)后較差基礎(chǔ)水平正常