適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點

適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點及其機制復(fù)習(xí)當(dāng)前第1頁\共有77頁\編于星期四\23點

機體受抗原刺激后,體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。免疫應(yīng)答

(immuneresponse,Ir)復(fù)習(xí)B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答當(dāng)前第2頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫應(yīng)答的基本過程復(fù)習(xí)當(dāng)前第3頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫應(yīng)答的類型

天然免疫應(yīng)答（非特異性免疫應(yīng)答）

長期種系發(fā)育、進化而成獲得性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答）后天接受抗原刺激產(chǎn)生復(fù)習(xí)當(dāng)前第4頁\共有77頁\編于星期四\23點*

免疫應(yīng)答的特異性*

免疫應(yīng)答的獲得性*

免疫應(yīng)答的排他性*免疫應(yīng)答的記憶性*

免疫應(yīng)答的多樣性*免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性*免疫耐受性適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點：當(dāng)前第5頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫應(yīng)答特異性的表現(xiàn)：當(dāng)前第6頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫應(yīng)答特異性的本質(zhì)TCR、BCR(Ig)特異性識別抗原多肽，從而導(dǎo)致特異性T、B細胞克隆激活，即一種TCR或BCR僅能識別一種抗原分子。因此，TCR和BCR（Ig)多樣性是保證機體對多種多樣抗原產(chǎn)生特異性應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。當(dāng)前第7頁\共有77頁\編于星期四\23點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)當(dāng)前第8頁\共有77頁\編于星期四\23點

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結(jié)構(gòu)及其多樣性*TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)當(dāng)前第9頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第10頁\共有77頁\編于星期四\23點（30）（50）抗體類別轉(zhuǎn)換當(dāng)前第11頁\共有77頁\編于星期四\23點BCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性返回

肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號長臂V30-(J-C)7

k2號短臂V50-J5-CH14號長臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。當(dāng)前第12頁\共有77頁\編于星期四\23點10010022當(dāng)前第13頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第14頁\共有77頁\編于星期四\23點TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號長臂V100-J100-C

b7號長臂V57-(D-J7-C)2

g7號短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號長臂V5-D2-J6-C

上述基因的隨機排列組合，使TCR的數(shù)目達10151018當(dāng)前第15頁\共有77頁\編于星期四\23點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)當(dāng)前第16頁\共有77頁\編于星期四\23點

V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig的編碼基因，再轉(zhuǎn)錄翻譯成功能性Ig。

BCR基因重排：胚系B細胞胚系B細胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉(zhuǎn)錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成Ig（一）BCR基因重排當(dāng)前第17頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第18頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫球蛋白基因重排當(dāng)前第19頁\共有77頁\編于星期四\23點a（g）鏈－－－V/J基因重排b（d）鏈－－－基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-V

b連接

a鏈的V/J重排

各自與C片段連接（二）

TCR基因重排當(dāng)前第20頁\共有77頁\編于星期四\23點TCR基因重排示意圖D－J重排V-J重排V-DJ重排當(dāng)前第21頁\共有77頁\編于星期四\23點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎(chǔ)當(dāng)前第22頁\共有77頁\編于星期四\23點BCR多樣性的機制1、組合多樣性：2、連接多樣性3、體細胞高頻突變當(dāng)前第23頁\共有77頁\編于星期四\23點肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計10141、組合多樣性：指Ig基因產(chǎn)生于眾多V、D、J、C基因片段的排列組合。當(dāng)前第24頁\共有77頁\編于星期四\23點2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因Ig基因在V-D-J重排過程中可出現(xiàn)不同的連接點以及同一連接點上可發(fā)生核苷酸缺失、插入和倒轉(zhuǎn)。當(dāng)前第25頁\共有77頁\編于星期四\23點3.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。此過程稱抗體親和力成熟。當(dāng)前第26頁\共有77頁\編于星期四\23點（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。當(dāng)前第27頁\共有77頁\編于星期四\23點多樣性機制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產(chǎn)生機制當(dāng)前第28頁\共有77頁\編于星期四\23點動畫片:BCR和TCR的產(chǎn)生當(dāng)前第29頁\共有77頁\編于星期四\23點*免疫應(yīng)答的特異性*免疫應(yīng)答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當(dāng)前第30頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫應(yīng)答的記憶性

概念：機體對抗原產(chǎn)生初次應(yīng)答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應(yīng)信息可存留于免疫系統(tǒng)，當(dāng)再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應(yīng)答。生物學(xué)意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預(yù)防接種的免疫學(xué)基礎(chǔ)。免疫記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)：記憶T/B細胞當(dāng)前第31頁\共有77頁\編于星期四\23點記憶T/B細胞的產(chǎn)生當(dāng)前第32頁\共有77頁\編于星期四\23點

T記憶細胞特征更易激活，所需抗原濃度較低；對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助。當(dāng)前第33頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第34頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第35頁\共有77頁\編于星期四\23點B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：

Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎(chǔ)。當(dāng)前第36頁\共有77頁\編于星期四\23點Germinalcenterreaction當(dāng)前第37頁\共有77頁\編于星期四\23點*

免疫應(yīng)答的特異性*

免疫應(yīng)答的獲得性*

免疫應(yīng)答的排他性*免疫應(yīng)答的記憶性*

免疫應(yīng)答的多樣性*免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)移性*免疫耐受性特異性免疫應(yīng)答的特點：當(dāng)前第38頁\共有77頁\編于星期四\23點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第39頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第40頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第41頁\共有77頁\編于星期四\23點Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實驗(1953年)當(dāng)前第42頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。免疫抑制、免疫缺陷——無抗原特異性，對所有抗原均呈無應(yīng)答或低應(yīng)答。當(dāng)前第43頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負應(yīng)答當(dāng)前第44頁\共有77頁\編于星期四\23點免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同

免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強無或弱效應(yīng)排斥異己保護自身

當(dāng)前第45頁\共有77頁\編于星期四\23點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第46頁\共有77頁\編于星期四\23點（一）抗原方面1.抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）當(dāng)前第47頁\共有77頁\編于星期四\23點不同劑量抗原誘生免疫耐受示意圖抗體水平100％合適劑量BSA初次免疫小鼠之抗體水平再次BSA刺激劑量當(dāng)前第48頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第49頁\共有77頁\編于星期四\23點3.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等（一）抗原方面當(dāng)前第50頁\共有77頁\編于星期四\23點*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。（二）機體方面當(dāng)前第51頁\共有77頁\編于星期四\23點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導(dǎo)條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應(yīng)答的耐受性當(dāng)前第52頁\共有77頁\編于星期四\23點*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制當(dāng)前第53頁\共有77頁\編于星期四\23點

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應(yīng)答。中樞免疫耐受：克隆清除學(xué)說（clonaldeletiontheory）當(dāng)前第54頁\共有77頁\編于星期四\23點中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應(yīng)性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。當(dāng)前第55頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第56頁\共有77頁\編于星期四\23點動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境陽性選擇陰性選擇當(dāng)前第57頁\共有77頁\編于星期四\23點外周免疫耐受自身反應(yīng)性T及B細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質(zhì)細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟后表達的抗原；自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。當(dāng)前第58頁\共有77頁\編于星期四\23點外周免疫耐受機制*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆失能*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細胞克隆抑制當(dāng)前第59頁\共有77頁\編于星期四\23點Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath返回當(dāng)前第60頁\共有77頁\編于星期四\23點當(dāng)前第61頁\共有77頁\編于星期四\23點Tcellanergy當(dāng)前第62頁\共有77頁\編于星期四\23點缺乏Th細胞的輔助返回B細胞耐受當(dāng)前第63頁\共有77頁\編于星期四\23點T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導(dǎo)時間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受當(dāng)前第64頁\共有77頁\編于星期四\23點獨特型和抗獨特型網(wǎng)絡(luò)1.特異性抗體（或TCR、BCR）可變區(qū)具有不同于其他抗體（或TCR、BCR）的獨特型表位，可刺激機體產(chǎn)生抗獨特型抗體。2.獨特型及抗獨特型抗體在體內(nèi)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)