遺傳信息的流動(dòng)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)

遺傳信息的流動(dòng)the

flow

of

genetic

information當(dāng)前第1頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)中所攜帶的遺傳信息(DNA堿基的排列順序)決定了生物體的遺傳性狀和生物學(xué)行為。當(dāng)前第2頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)絕大部分生物的遺傳物質(zhì)是DNA，少數(shù)病毒或噬菌體則是RNA。遺傳信息就是DNA分子中堿基的排列順序。當(dāng)前第3頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA分子中遺傳信息，以復(fù)制方式向子代傳遞；以轉(zhuǎn)錄方式向RNA傳遞，RNA經(jīng)翻譯后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)決定生物性狀。遺傳信息→蛋白質(zhì)→細(xì)胞（組織）表型當(dāng)前第4頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)基因的結(jié)構(gòu)基因（gene）是合成有功能的蛋白質(zhì)或RNA所必需的全部核苷酸序列，是遺傳物質(zhì)的最小功能單位。當(dāng)前第5頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)從功能上看基因包括編碼蛋白質(zhì)（酶、結(jié)構(gòu)蛋白、阻遏蛋白）的基因、編碼tRNA/rRNA的基因以及對(duì)表達(dá)起調(diào)控作用的基因。移動(dòng)基因、間隔基因和重疊基因。核基因，核外基因當(dāng)前第6頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)間隔基因：基因轉(zhuǎn)錄區(qū)中位于編碼基因之間的，與蛋白質(zhì)翻譯無(wú)關(guān)的序列。重疊基因（overlappinggene）：同一DNA序列中2個(gè)基因的核苷酸序列相互重疊。當(dāng)前第7頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)移動(dòng)基因/轉(zhuǎn)座子（transposon）TransposonsaresegmentsofDNAthatcanmovearoundtodifferentpositionsinthegenomeofasinglecell.Intheprocess,theymaycausemutationsorincrease(ordecrease)theamountofDNAinthegenome.ThesemobilesegmentsofDNAaresometimescalled"jumpinggenes".當(dāng)前第8頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)美國(guó)的麥克林托克提出：遺傳基因可以移動(dòng)，能從染色體的一個(gè)位置跳到另一個(gè)位置，甚至從一條染色體跳到另一條染色體上。她把這種能自發(fā)轉(zhuǎn)移的遺傳基因稱為“轉(zhuǎn)座子”。當(dāng)前第9頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)座子可編碼特殊的蛋白酶，催化轉(zhuǎn)座子從宿主DNA上切除并插入靶位點(diǎn)。當(dāng)前第10頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)當(dāng)插入到一個(gè)新的位置后，轉(zhuǎn)座子對(duì)附近基因的功能會(huì)造成一定的影響，成為調(diào)控序列的一部分。當(dāng)前第11頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)座對(duì)于改變生物體的遺傳組成有重要影響（基因重排，失活…）。當(dāng)前第12頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)基因的分子結(jié)構(gòu)割裂基因（splitgene）：在真核生物細(xì)胞基因中，編碼序列常常被非編碼序列隔斷，呈現(xiàn)分裂狀。一個(gè)基因通常包括：轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)、轉(zhuǎn)錄區(qū)、終止子。當(dāng)前第13頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)在結(jié)構(gòu)基因的上游存在著決定轉(zhuǎn)錄起始的啟動(dòng)子，它是可被RNA聚合酶識(shí)別并結(jié)合的特異性DNA序列。在結(jié)構(gòu)基因的下游存在的終止子是具有終止轉(zhuǎn)錄功能的特定序列，可終止RNA聚合酶繼續(xù)移動(dòng)并使之脫落。當(dāng)前第14頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)錄區(qū)包括編碼區(qū)和非編碼區(qū)，編碼區(qū)含一個(gè)起始密碼子（AUG）、編碼密碼（外顯子）和一個(gè)終止密碼子。非編碼區(qū)包括兩側(cè)的序列(5’UTR/3’UTR)和編碼區(qū)當(dāng)中的間隔序列(內(nèi)含子)，均不被翻譯。當(dāng)前第15頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)遺傳密碼遺傳密碼：mRNA上相鄰的3個(gè)堿基排列形成一個(gè)密碼子，一個(gè)密碼子決定一種氨基酸的形成，所有的密碼子統(tǒng)稱遺傳密碼。當(dāng)前第16頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)當(dāng)前第17頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)遺傳密碼特點(diǎn)密碼子具有方向性：即閱讀方向與mRNA合成方向一致。密碼子有兼并性和兼職性：每個(gè)密碼子三聯(lián)體決定一種氨基酸，而一種氨基酸可同時(shí)有幾個(gè)密碼子編碼；在64個(gè)密碼子中AUG不僅是Met或者fMet(原核細(xì)胞)的密碼子，也是肽鏈合成的起始信號(hào)，故稱起始密碼子，UAA、UAG和UGA為終止密碼子，不代表任何氨基酸，也稱為無(wú)意義密碼子。密碼子有通用性：不論是病毒、原核生物還是真核生物，密碼子的含義都是相同的。密碼子不重疊，密碼子無(wú)標(biāo)點(diǎn)。線粒體mRNA中的密碼子與核mRNA的密碼子有不同

當(dāng)前第18頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA復(fù)制半保留復(fù)制：在DNA復(fù)制時(shí)，雙鏈DNA解開(kāi)，按互補(bǔ)堿基的配對(duì)原則，以每一條鏈為模板以合成其互補(bǔ)鏈，即可形成兩個(gè)與親代完全一樣的DNA分子。

當(dāng)前第19頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA復(fù)制要從DNA分子上特定位置開(kāi)始。這個(gè)特定位置被稱為復(fù)制起始點(diǎn)。DNA復(fù)制從起點(diǎn)開(kāi)始雙向進(jìn)行直到終點(diǎn)為止，每一個(gè)這樣的DNA單位稱為復(fù)制子或復(fù)制單元。當(dāng)前第20頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)復(fù)制的起始－－引發(fā)（Priming）DNA聚合酶的特性決定了DNA復(fù)制時(shí)先在復(fù)制起始區(qū)合成一段RNA引物。當(dāng)前第21頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)由DNA螺旋酶將起始點(diǎn)處的DNA雙鏈解開(kāi)，引發(fā)體與特定序列結(jié)合，形成復(fù)制叉，再由引物酶合成一小段RNA引物，DNA聚合酶再將第一個(gè)脫氧核苷酸加在引物3’端開(kāi)始鏈的延伸。當(dāng)前第22頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)復(fù)制的延伸：在RNA引物的3’-OH端由DNA聚合酶III按堿基互補(bǔ)規(guī)則延伸。因此DNA的合成是具有方向性的。當(dāng)前第23頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)前導(dǎo)鏈：以3’→5’方向的DNA鏈做模板鏈的新鏈合成可以隨著復(fù)制叉向前移動(dòng)，連續(xù)合成（5’→3’）。當(dāng)前第24頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)后隨鏈：以5’→3’方向的DNA鏈做模板鏈的新鏈合成則不能隨著復(fù)制叉向前移動(dòng)，即無(wú)法進(jìn)行連續(xù)合成，只能分成許多小片段（okazakifragment）分段合成。每一段新合成的DNA鏈前有一小段RNA引物，由DNA聚合酶I水解補(bǔ)平，最后由連接酶連接，形成完整的后隨鏈。當(dāng)前第25頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)復(fù)制的終止：在DNA上也存在著復(fù)制終止位點(diǎn)，DNA復(fù)制將在復(fù)制終止位點(diǎn)處終止。若兩個(gè)復(fù)制叉相遇時(shí)，復(fù)制也將終止。當(dāng)前第26頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)端粒Telomere細(xì)胞分裂時(shí)DNA復(fù)制的不完全將引起端粒區(qū)DNA的少量丟失，所以隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，端粒不斷縮短。當(dāng)端粒縮短到一定程度(臨界長(zhǎng)度)時(shí)細(xì)胞不再分裂。當(dāng)前第27頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)端粒酶telomerase當(dāng)前第28頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)復(fù)制誤差的校對(duì)DNA聚合酶本身具有校對(duì)作用。RNA引物最終也要被切除掉，這樣就提高了DNA復(fù)制的準(zhǔn)確性。由外界和環(huán)境因素引起的DNA損傷也可以通過(guò)細(xì)胞自身的修復(fù)機(jī)制加以改正。當(dāng)前第29頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA轉(zhuǎn)錄以DNA為模板合成RNA的過(guò)程稱為轉(zhuǎn)錄。（transcription）轉(zhuǎn)錄是生物界RNA合成的主要方式，是遺傳信息DNA向RNA傳遞過(guò)程，也是基因表達(dá)的開(kāi)始。當(dāng)前第30頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)在DNA的兩條鏈中只有其中一條鏈可作為模板，這條鏈叫做模板鏈（templatestrand），另一條不做為模板的鏈叫做編碼鏈。當(dāng)前第31頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)各基因的模板鏈并不全在同一條DNA鏈上，轉(zhuǎn)錄時(shí)可選擇不同鏈的不同區(qū)段，將它們轉(zhuǎn)錄到同一條RNA上。同一時(shí)刻，雙螺旋DNA分子中僅有一條鏈可作為RNA的模板。當(dāng)前第32頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)20世紀(jì)60年代RobertRoeder首次發(fā)現(xiàn)了RNA聚合酶，可催化RNA鏈中核苷酸間形成磷酸二酯鍵。原核細(xì)胞和真核細(xì)胞中均具有RNA聚合酶。當(dāng)前第33頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)原核生物只有一種RNA聚合酶。真核生物細(xì)胞核中有3種RNA聚合酶，分別稱為RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，它們專一性地轉(zhuǎn)錄不同的基因，由它們催化的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物也各不相同。當(dāng)前第34頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)原核生物RNA聚合酶當(dāng)前第35頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)真核生物RNA聚合酶RNA聚合酶Ⅰ合成RNA的活性最高，它位于核仁中，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄編碼rRNA的基因。細(xì)胞內(nèi)絕大部分RNA是rRNA。RNA聚合酶Ⅱ，位于核質(zhì)中，負(fù)責(zé)核不均一RNA（hnRNA）和snRNA的合成，而hnRNA是mRNA的前體。RNA聚合酶Ⅲ負(fù)責(zé)合成tRNA和許多小分子量的核內(nèi)RNAs。當(dāng)前第36頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA的方向按5’→3’進(jìn)行，合成過(guò)程分為三個(gè)階段：識(shí)別與起始、延長(zhǎng)和終止。當(dāng)前第37頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)識(shí)別與起始轉(zhuǎn)錄是從DNA分子的特定部位開(kāi)始的，這個(gè)部位也是RNA聚合酶全酶結(jié)合的部位，也就是啟動(dòng)子（promoter）。啟動(dòng)子處的核苷酸序列具有特殊性。當(dāng)前第38頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的起始是基因表達(dá)的關(guān)鍵階段。RNA聚合酶中的σ亞基識(shí)別并專一結(jié)合啟動(dòng)子部分的特殊序列，使雙螺旋局部解旋，選擇模板鏈并開(kāi)始轉(zhuǎn)錄。當(dāng)前第39頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)在合成磷酸二酯鍵后，σ亞基解離，由聚合酶中的核心酶部分負(fù)責(zé)RNA鏈的延伸。DNA雙螺旋在轉(zhuǎn)錄時(shí)只是暫時(shí)局部解旋，轉(zhuǎn)錄完畢即恢復(fù)雙螺旋結(jié)構(gòu)。當(dāng)前第40頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)真核生物的轉(zhuǎn)錄過(guò)程往往還需要多種蛋白因子的協(xié)助，有一類叫做轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)分子，它們能與RNA聚合酶Ⅱ形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，共同參與轉(zhuǎn)錄起始的過(guò)程。當(dāng)前第41頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)RNA鏈的延長(zhǎng)RNA鏈的延長(zhǎng)靠核心酶的催化，在起始復(fù)合物上第一個(gè)核苷酸的3’-OH上與第二個(gè)三磷酸核苷起反應(yīng)形成第一個(gè)磷酸二酯鍵。聚合后的核苷酸鏈又有核糖3’-OH游離，這樣就可按模板DNA的指引，一個(gè)接一個(gè)地延長(zhǎng)下去。因此RNA鏈的合成方面也是5’--3。當(dāng)前第42頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)由于DNA鏈與合成的RNA鏈具有反平行關(guān)系，所以RNA聚合酶是沿著DNA鏈3’--5’方向移動(dòng)。整個(gè)轉(zhuǎn)錄過(guò)程是由同一個(gè)RNA聚合酶來(lái)完成的一個(gè)連續(xù)不斷的反應(yīng)。當(dāng)前第43頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的終止移動(dòng)的RNA聚合酶到達(dá)特定序列時(shí)轉(zhuǎn)錄終止，RNA聚合酶脫落，合成的RNA釋放，DNA恢復(fù)雙螺旋結(jié)構(gòu)。當(dāng)前第44頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)DNA鏈從啟動(dòng)子到終止子的一段長(zhǎng)度即是一個(gè)轉(zhuǎn)錄單位，稱為轉(zhuǎn)錄子（transcripton）。當(dāng)前第45頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)RNA聚合酶缺乏3’→5’外切酶活性，所以沒(méi)有校正功能。

當(dāng)前第46頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)轉(zhuǎn)錄后加工剛合成的mRNA是初級(jí)轉(zhuǎn)錄物，稱為核不均一RNA（hnRNA），必須經(jīng)過(guò)加工才能變?yōu)槌墒斓腞NA。原核生物轉(zhuǎn)錄生成的mRNA沒(méi)有轉(zhuǎn)錄后加工修飾過(guò)程。當(dāng)前第47頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)真核生物轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生初級(jí)轉(zhuǎn)錄物為RNA前體，它們必須經(jīng)過(guò)加工過(guò)程變?yōu)槌墒斓腞NA，才能表現(xiàn)其生物活性。

真核生物mRNA的加工修飾，主要包括對(duì)5’端和3’端的修飾以及對(duì)中間部分進(jìn)行剪接。當(dāng)前第48頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)5’端加帽：成熟的真核生物mRNA，其結(jié)構(gòu)的5’端都有一個(gè)m7G-ppp結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)被稱為甲基鳥(niǎo)苷的帽子。當(dāng)前第49頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)5’端帽子結(jié)構(gòu)增加mRNA的穩(wěn)定性，保護(hù)mRNA免遭5’外切核酸酶的攻擊，這種帽子結(jié)構(gòu)還可能為核糖體對(duì)mRNA的識(shí)別提供了信號(hào)。

當(dāng)前第50頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)3’端加尾：大多數(shù)真核mRNA都有3’端的多聚A尾（polyA)，多聚A