目前帕金森病治療存在的問題優(yōu)秀精選課件

目前帕金森病藥物治療

存在的問題

北京醫(yī)院神經(jīng)內科

陳海波背景

六十年代后期左旋多巴引入PD的治療大大改善癥狀延長患者壽命，降低死亡率理由：刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝病因和發(fā)病機制--最為理想神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。Neuroprotection發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生尿儲留—前列腺肥大者慎用理由：循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。DopamineAgonists左旋多巴的遠期副作用----

運動并發(fā)癥運動波動劑末現(xiàn)象開關現(xiàn)象凍結現(xiàn)象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙運動并發(fā)癥的發(fā)生率2000545%異動Rascol等30%異動1996250%劑末DATATOP56%異動1994540%劑末Montastruc等55%異動1994541%劑末Hely等54%異動1986652%劑末Roewe等25%異動1984510%波動Rajout等年代觀察時間（年）發(fā)病率研究

問題1:左旋多巴存在神經(jīng)毒性——氧自由基對神經(jīng)元的損害？爭論1有毒性：實驗室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應有的防護。爭論2有毒性：部分研究顯示，L-dopa增加了對MPTP和6-OHDA處理的動物模型的神經(jīng)元損害。無毒性：部分研究結果相反，增加了神經(jīng)元恢復。爭論3

無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質處于氧化應激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。目前的結論：沒有確切的證據(jù)表明LD對PD患者的黑質神經(jīng)元具有毒性作用，從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能，但還不能單純因為這個原因而限制該藥的使用。問題2：左旋多巴使用的原則——細水長流，不求全效

體外實驗證據(jù)：高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。

促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素——來自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生

導致運動并發(fā)癥的關鍵—

紋狀體多巴胺受體的脈沖

樣刺激紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調節(jié)功能減退間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物多巴胺自然在突觸內濃度恒定對受體的刺激是持續(xù)的生理性的非自然在突觸內濃度呈脈沖樣受體受到的刺激是間歇性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）正常證據(jù)間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。L-dopa和短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。同樣短效的多巴胺激動劑，當按持續(xù)方式給藥時，異動癥消失。證據(jù)在猴PD模型中，脈沖樣給予L-dopa，使得與異動癥的發(fā)生有關的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上調。運動并發(fā)癥的對策尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型加用其他藥物，減少多巴用量加用COMT-I問題3：在起用LD時是否一開始就給予控釋劑型？緣由：臨床證實：在長期服用LD后出現(xiàn)運動波動，改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的神經(jīng)遞質中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。（36%加用開放性LD）間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。多巴胺激動劑理由：DR激動劑保護作用機理—假說WHY:非生理性的刺激（脈沖樣的）(+/-COMTinhibitor)尿儲留—前列腺肥大者慎用Pramipexole組28%逐漸確定到適宜劑量，以避有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質處于氧化應激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。(+/-COMTinhibitor病因和發(fā)病機制--最為理想病因和發(fā)病機制--最為理想不應一開始就用控釋劑型（SinemetCR；MadoparHBS）理由：1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%±。2.價格昂貴。3.沒有提供額外的臨床改善。一項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。問題4：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選：1.LD?2.多巴胺受體激動劑?

多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。激動劑優(yōu)點直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內。上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭48h)不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑培高利特

可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項研究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項對比研究（2年，雙盲隨機）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗終點時運動波動發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗終點時異動癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%DR激動劑減少并發(fā)癥的機制長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少DR激動劑的神經(jīng)保護作用實驗室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥的發(fā)生率和嚴重程度。激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護黑質神經(jīng)元增加SOD轉基因鼠的存活率DR激動劑保護作用機理—假說減少了LD用量，使LD介導的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導的抗凋亡作用恢復紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性DR激動劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。多巴胺激動劑的經(jīng)濟學問題，國內有三種DA激動劑，在北京市除溴隱亭外均為自費藥LD為公費藥。問題5安坦的濫用抗膽堿藥物作用機制確切的機制尚不清楚，一般認為基底節(jié)的神經(jīng)遞質中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持這個觀點。副作用—中樞性記憶障礙精神錯亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動過緩適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認知功能正常問題6：關于保護性治療神經(jīng)保護的環(huán)節(jié)病因和發(fā)病機制--最為理想細胞死亡凋亡過程本身病因---流調結果

散發(fā)性PD---環(huán)境因素起重要作用。危險性增加的因素：住在農(nóng)村吃井水殺蟲劑木漿廠MPTP感染鋤草劑MAO-B抑制劑---Selegiline

selegiline

機制1：MPTPMAO-BMPP+

Selegiline抑制MAO-B，從而阻斷氧化應激反應，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。機制2：實驗研究證明其機制可能由于它的代謝產(chǎn)物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化劑或抗調亡分子上調：谷胱甘肽、SOD、BCL-2

Selegiline臨床研究-----

DATATOP推遲殘障發(fā)生，推遲LD的使用。延緩運動癥狀和體征進展。

Selegiline臨床研究與LD合用增加了死亡率不能阻斷疾病進展ContinuetoMonitorEducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/-COMTinhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(?Selegiline)FunctionalimpairmentNoYesDopamineAgonistsParkinson’sDisease