醫(yī)學專題-洛泊術中噴灑

1注射用洛鉑海南長安(chánɡān)學術部康曌

與術中噴灑(pēnsǎ)第一頁，共四十頁。編輯ppt一、問題(wèntí)的客觀存在第二頁，共四十頁。編輯ppt食管癌術后亞臨床(línchuánɡ)病灶的客觀存在根治術后局部或區(qū)域復發(fā)：40%復發(fā)的時間：2年內(nèi)轉移復發(fā)的部位淋巴結：縱隔(zònggé)淋巴結、鎖骨上淋巴結消化道：吻合口、食管殘端、殘胃

RothJA,etal.Esophagealcancer.In:DevitaVT,eds.CANCERprinciplesandpracticeofoncology,5thed.philadelphia:LippincottRaven.2001,1013

第三頁，共四十頁。編輯pptNSCLC術后亞臨床(línchuánɡ)病灶的客觀存在IA期NSCLC術后復發(fā)率30%復發(fā)(fùfā)時間2年內(nèi)5ySR67%I期NSCLC術后復發(fā)率56.8%復發(fā)時間1年內(nèi)II期~IIIA期NSCLC術后復發(fā)率--更高！!！第四頁，共四十頁。編輯ppt胃癌術后的復發(fā)和轉移(30-80%)腹膜轉移50%左右;局部復發(fā)25.9%（殘胃、術野及區(qū)域淋巴結）;第16組淋巴(línbā)轉移21.3-39.0%;血行轉移（肝臟轉移)14.7%;術后亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的客觀存在陳峻青.胃癌根治術后復發(fā)形式和方法選擇.中國實用外科雜志(zázhì),1995,15(12):709朱正綱.胃癌術后復發(fā)的外科綜合治療.中華胃腸外科雜志,2003,6(6):357-359第五頁，共四十頁。編輯ppt術后亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的客觀存在大腸癌術后復發(fā)和轉移(40～70%)肝轉移大腸癌肝轉移高達50%，尸檢可達60-71%。局部(júbù)復發(fā)臨床報道為10-31%,尸檢報道為33%。邵永孚.大腸癌切除吻合術后局部復發(fā)因素分析.中國實用外科(wàikē)雜志,1995,15(7):402-403梁君,萬德森等.結直腸癌根治術后復發(fā)轉移的多因素分析.癌癥,2004,23(5):564-567蔡善榮,鄭樹1325例大腸癌術后轉移和復發(fā)的多因素分析中華普通外科雜志03,18(10)第六頁，共四十頁。編輯ppt術后亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的客觀存在術后微殘留病變的三個來源(SugarBaker)T3或T4期腫瘤的漿膜侵潤;手術過程中從有陽性淋巴結的切斷的淋巴管溢出癌細胞;癌組織(zǔzhī)中失去的血液進入胸腹腔內(nèi).

NewprospectsforthecontrolofperitonealsurfacedisseminationofgastriccancerusingperioperativeintraperitonealchemotherapyCancerTherapy2004Vol2,79-84,第七頁，共四十頁。編輯ppt

從微觀角度看，標準根治性手術不可能達到(dádào)清除所有腫瘤細胞的效果，RT-PCR微小癌灶檢出率更高常規(guī)組織學12.7%19/150RT-PCR30.0%45/150

1.RajGV,MorenoJG,GomellaLG.Utilizationofpolymerasechainreactiontechnologyinthedetectionofsolidtumors〔J〕.Cancer,1998;82(8)∶141922.DorudiS,KinradeE,MarshallNC,etal.Geneticdetectionoflymphnodemicrometastasisinpatientswithcolorectalcancer〔J〕.BritJSurg,1998；85(1)∶98

第八頁，共四十頁。編輯ppt小結進展期癌種根治術后仍有殘留(cánliú)病灶

---------亞臨床殘留第九頁，共四十頁。編輯ppt二、問題(wèntí)的特點第十頁，共四十頁。編輯ppt亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的生物學環(huán)境及特征

（術后的胸腹腔是殘留癌細胞生長的良好環(huán)境）手術創(chuàng)傷生長因子．血小板活化因子．炎癥介質增加．免疫低下原發(fā)病灶(bìngzào)對轉移癌的抑制消失腫瘤(zhǒngliú)細胞殖增速快第十一頁，共四十頁。編輯ppt亞臨床殘留(cánliú)灶的生物學特征InfluenceoftheintervalbetweenprimarytumorremovalandchemotherapyonkineticsandgrowthofmetastasesCancerResearch43,1488-92,1983Fisher的著名(zhùmíng)動物實驗（UniversityofPittsburgh)

原發(fā)灶切除后24小時內(nèi)殘留(cánliú)癌細胞就會發(fā)生動力學的改變，細胞負荷降低增殖比率升高，大量的G0期細胞進入增殖期，并呈現(xiàn)加速增殖的態(tài)勢，一周后即可增長為肉眼可見瘤灶．原發(fā)灶切除后7天內(nèi)，殘留癌細胞對腔內(nèi)化療最敏感，是進行化療的最理想時間第十二頁，共四十頁。編輯ppt亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的生物學特征InfluenceoftheintervalbetweenprimarytumorremovalandchemotherapyonkineticsandgrowthofmetastasesCancerResearch43,1488-92,1983腔內(nèi)化療越早，對癌細胞(xìbāo)細胞(xìbāo)動力學影響越大Fisher的著名(zhùmíng)動物實驗（UniversityofPittsburgh)

切除術3天以后腔內(nèi)化療時，需要用較高劑量才能達到3天內(nèi)較低劑量的效果（細胞動力學指標）第十三頁，共四十頁。編輯ppt亞臨床(línchuánɡ)殘留灶的生物學特征QadriSS的實驗(shíyàn)（CorkUniversityHospital）原發(fā)腫瘤切除后,局部繼發(fā)腫瘤和轉移(zhuǎnyí)灶生長加速。另外繼發(fā)腫瘤比原發(fā)腫瘤更具有浸潤性。有力證明了手術切除后殘留病灶生長加速.QadriSSAnnThoracSurg.2005Sep;80(3):1046-50;discussion1050-1第十四頁，共四十頁。編輯ppt亞臨床殘留(cánliú)灶的生物學特征

手術去負荷帶來的質變（靶目標）

高增殖比率(bǐlǜ)－對藥物敏感機會窗－時間緊迫第十五頁，共四十頁。編輯ppt理論基礎(jīchǔ)依據(jù)A影像可見(kějiàn)實體瘤各時相細胞比率術后一周以后各時相細胞比率(bǐlǜ)變化動向術后一周內(nèi)各時相細胞比率第十六頁，共四十頁。編輯ppt理論基礎(jīchǔ)依據(jù)B常用藥物：鉑類、5-Fu、ADM對G0期細胞(xìbāo)幾乎無作用第十七頁，共四十頁。編輯ppt理論基礎依據(jù)C（腫瘤細胞(xìbāo)耐藥的因素）細胞動力學所致的耐藥生化原因所致的耐藥（例：腫瘤異質性導致的自發(fā)耐藥細胞，機率為10-6－10-7）；藥理學原因所致的耐藥（例：腫瘤細胞內(nèi)有效(yǒuxiào)藥物濃度不足，持續(xù)作用時間不夠）。第十八頁，共四十頁。編輯ppt小結

術后殘留病灶發(fā)生(fāshēng)了質變增殖迅速-------對藥物敏感打開了機會窗-------但轉瞬即逝第十九頁，共四十頁。編輯ppt三、解決方案--術中噴灑(pēnsǎ)第二十頁，共四十頁。編輯ppt全身(quánshēn)化療------推遲數(shù)周口服化療------延遲10天左右術中埋植-------中人氟安需肝功酶活化，局部刺激大常規(guī)解決方案--存在(cúnzài)缺陷第二十一頁，共四十頁。編輯ppt術中噴灑(pēnsǎ)的優(yōu)勢術中第一時間(shíjiān)給藥，抓住腫瘤對藥物最敏感（快速增殖）的機會窗；抗腫瘤藥物與手術切口直接接觸局部藥物濃度高，血液藥物濃度低，全身毒副作用小預防局部復發(fā)和控制癌性腔內(nèi)積液的作用顯著國內(nèi)外無標準方案第二十二頁，共四十頁。編輯ppt如何選擇化療(huàliáo)藥物藥物必須具備(jùbèi)的特性：腫瘤細胞對該藥物是敏感的，且IC50值小水溶性好不需要活化無局部刺激性(PH值)作用機制明確，為細胞周期非特異性藥物第二十三頁，共四十頁。編輯ppt常用(chánɡyònɡ)局部化療藥物藥物水中溶解度PH值作用機制分類劣勢5-FU8mg/mLPH值>9A需肝功酶活化吡柔比星易溶PH值5.0~6.5B局部刺激性大鹽酸氮芥極易溶解PH值3.0~4.0B局部刺激，粘連順鉑1mg/mLPH值5.5~7.5B溶解度低，生物利用度差卡鉑16mg/mlPH值5.0~7.0B對部分腫瘤細胞不敏感A:細胞周期特異性藥物(yàowù)

B:細胞周期非特異性藥物

第二十四頁，共四十頁。編輯ppt最佳(zuìjiā)藥物？？？--洛鉑洛鉑具有術中噴灑的特性嗎？對腫瘤細胞敏感？直接破壞DNA結構和功能的細胞毒性藥物？水溶性好，組織滲液即可溶解？無化學刺激性？作用時間(shíjiān)快，分布半衰期短？第二十五頁，共四十頁。編輯ppt26四、洛鉑簡介(jiǎnjiè)第二十六頁，共四十頁。編輯ppt27洛鉑的引進(yǐnjìn)、消化吸收、再創(chuàng)新德國ASTAMedica原研；2004年9月海南長安國際制藥成功轉化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權,獲得獨家生產(chǎn)經(jīng)營(jīngyíng)專利（ZL94106670.3）和一類新藥證書；2005年9月獲SFDA生產(chǎn)批件，50mg規(guī)格上市；2007年4月被遴選為國家十一五“863計劃”重點科技攻關項目；2008年3月獲SFDA補充申請生產(chǎn)批件，10mg規(guī)格上市；2008年10月獲SFDA擴大適應癥臨床研究批件；2009年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年12月被遴選為貴州省重大科技專項；2012年9月被遴選為國家十二五重點科技攻關項目。第二十七頁，共四十頁。編輯ppt洛鉑對腫瘤(zhǒngliú)細胞敏感頭部腦膠質瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺癌乳腺癌食道癌縱隔腫瘤惡性胸膜間皮瘤腹部胃癌肝癌膽管癌胰腺癌結直腸癌生殖睪丸癌前列腺癌宮頸癌卵巢癌子宮內(nèi)膜癌泌尿腎癌膀胱輸尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮膚黑色素瘤第二十八頁，共四十頁。編輯ppt分類通用名化學名載體配基離去基團第1代順鉑順-[二氯二氨合鉑]二氨基氯離子第2代卡鉑順-[1,1-環(huán)丁烷羧酸二氨合鉑]二氨基環(huán)丁烷羧酸第2代奈達鉑順-[乙醇酸二氨合鉑]二氨基乙醇酸第3代奧沙利鉑順-

[反式(1,2-二氨環(huán)己烷)草酸合鉑]二氨環(huán)己烷草酸第3代洛鉑順-[1,2-二氨甲基環(huán)丁烷乳酸合鉑]二氨甲基環(huán)丁烷乳酸----洛鉑離去基團為乳酸，結構穩(wěn)定，接近人體(réntǐ)正常代謝產(chǎn)物，水溶性好，對人體(réntǐ)刺激性??；

結構特征第二十九頁，共四十頁。編輯ppt30理化(lǐhuà)性質微溶：系指溶質(róngzhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.5～7.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.0～7.0第2代奈達鉑10mg/ml略溶≥5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.0～7.0第3代洛鉑12mg/ml略溶6.0～8.0----洛鉑溶解度優(yōu)于奧沙利鉑及順鉑，以5ml注射用水即能將50mg洛鉑完全溶解，在胸腹膜表面不易形成粟粒樣結節(jié)，物理刺激性小。----洛鉑酸堿度最接近于人體(réntǐ)PH值，對人體(réntǐ)化學刺激性小。第三十頁，共四十頁。編輯ppt31Adduct作用機制--直接細胞毒性(dúxìnɡ)藥物[Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2X2][Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+DNA/[Pt(Ⅱ)A2]CellularmembraneNuclearmembraneTransmembraneDissociationMigration+2X-(X22-)+2H2O[Pt(Ⅱ)A2]DNA-DNA-第三十一頁，共四十頁。編輯ppt32藥代動力學參數(shù)(24h)順鉑卡鉑奈達鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結合率%903577525尿液排泄量%19-3467445070洛鉑t1/2B2.2h洛鉑分布半衰期短，組織(zǔzhī)分布快，作用快！第三十二頁，共四十頁。編輯ppt術中噴灑理想藥物特點洛鉑與該特點吻合度對腫瘤敏感√直接細胞毒性藥物√水溶性好，組織滲液即可溶解√分布半衰期短、作用快√無化學刺激性√----洛鉑是術中噴灑藥物(yàowù)首選?。?總結第三十三頁，共四十頁。編輯ppt局部(júbù)用藥文獻集錦1.《洛鉑與順鉑腹腔灌注治療胃腸道腫瘤比較分析》李成浩,馬英桓,顏永紅.中國醫(yī)科大學學報,2012,41(1):73-76.2.《洛鉑聯(lián)合恩度腔內(nèi)灌注治療頑固性惡性胸(腹)腔積液的臨床觀察》翟立廣,苗振靜,馬旭輝等.實用癌癥雜志(zázhì),2011,26(4):413-415.3.《晚期上皮性卵巢癌新輔助化療中洛鉑和順鉑腹腔灌注近期療效的比較分析》何海新,林安,李玲等.福建醫(yī)藥雜志,2011,33(5):108-110.4.《洛鉑聯(lián)合熱療治療惡性胸腔積液療效觀察》劉葦,張偉鵬.中醫(yī)臨床研究,2010,2(21):46-47.第三十四頁，共四十頁。編輯ppt用法(yònɡfǎ)用量術中噴灑：關胸前，洛鉑50mg/m2，直接噴灑于瘤床；或加入到注射用水5~10ml中