最新15章抗帕金森病藥課件

15章抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是以靜止震顫、肌肉強(qiáng)直和進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)遲緩為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多在50歲以后發(fā)病典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)平衡障礙紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DADAACh(-)(+)DAACh正常人DAACh帕金森病人2.DA的氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說

正常時(shí)，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe3+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元PD治療策略（1）增強(qiáng)DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動(dòng)D2受體擬多巴胺藥左旋多巴Levodopa卡比多巴Carbidopa硝替卡朋Nitecapone溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine司來吉蘭Selegiline促進(jìn)DA釋放金剛烷胺Amantadine（2）降低中樞ACh的作用（3）抑制H2O2、O2-對(duì)DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine司來吉蘭＋VitE（1）擬多巴胺藥L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重?cái)z取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周左旋多巴(levodopa，L-多巴）左旋多巴多巴胺終止作用脫羧酶攝取MAOCOMT外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用1%體內(nèi)過程①

口服后0.5-2h達(dá)高峰，吸收程度受到多種因素的影響，如胃排空延緩，胃液酸度增高或高蛋白飲食等均可降低其生物利用度②約1%的左旋多巴透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被

AADC轉(zhuǎn)化成DA③其余絕大多數(shù)的左旋多巴被腸黏膜等外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障臨床應(yīng)用各類型PD病人,80%癥狀明顯改善，20%可恢復(fù)正常運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差2）肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙好，肌震顫差3）起效慢，作用持久：

用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

僅1%左旋多巴進(jìn)入CNS→影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障→外周不良反應(yīng)L-多巴治療的缺點(diǎn)：長期應(yīng)用→中樞癥狀不良反應(yīng)進(jìn)入腦內(nèi)L-多巴不到用量的1%，在外周形成大量DA（一）早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(80%)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮

體位性低血壓（30%）、心律失常機(jī)理：DA激動(dòng)DA、β受體；抑制NA釋放心血管反應(yīng):（二）長期反應(yīng)不自主異常運(yùn)動(dòng)：舞蹈癥

機(jī)制：DA受體過度興奮服用2年以上發(fā)生率達(dá)90％處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”“開

-關(guān)現(xiàn)象”：“開”時(shí)活動(dòng)正常或幾近正常，“關(guān)”時(shí)突然出現(xiàn)嚴(yán)重帕金森癥狀，兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日?；顒?dòng)機(jī)制：腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動(dòng)藥

MAO抑制藥；調(diào)整用藥方法精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等機(jī)制：L-dopa有可能完全失效處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療治療應(yīng)用應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量藥物相互作用（1）VitB6可增強(qiáng)AADC的作用，降低療效（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥源性PD，對(duì)抗L-dopa的作用（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重L-多巴的外周不良反應(yīng)如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應(yīng)？卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應(yīng)其作用不受VitB6干擾卡比多巴＋L-多巴：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼＋L-多巴：美多巴A：單獨(dú)應(yīng)用L-dopaB：L-dopa與carbidopa合用用法:carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemet司來吉蘭：硝替卡朋：對(duì)腸道MAO-A無效選擇性MAO-抑制劑，降低紋狀體內(nèi)DA降解增加療效，減少不良反應(yīng)，消除“開

-關(guān)現(xiàn)象”抗氧化劑，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元：司來吉蘭＋VitE：DATATOP方案抑制兒茶酚-鄰-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT金剛烷胺：多種方式加強(qiáng)DA功能溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動(dòng)D2受體；不良反應(yīng)多；適用于不能用左旋多巴治療的病人促L-dopa進(jìn)入腦循環(huán)其機(jī)制可能與阻斷興奮性氨基酸受體有關(guān)增加DA合成、釋放；減少DA再攝?。?）降低中樞ACh的作用在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中ACh的作用，其療效不如左旋多巴抗膽堿藥對(duì)輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善抗膽堿藥對(duì)抗精神病藥引起的PD也有效苯海索Benzhexol

（安坦）口服易從胃腸道吸收通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差不良反應(yīng)與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用一般用于不能接受L-dopa或DA受體激動(dòng)藥及抗精神失常藥所致PD病人苯扎托品Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用有抗組胺和局部麻醉作用對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用用于治療PD和藥物引起的PD癥狀外周副反應(yīng)輕左旋多巴使用“細(xì)水長流，不求全效”原則：3-5年內(nèi)療效顯著，可維持7-8年；其后作用減弱至消失不能阻止病情發(fā)展長期應(yīng)用，特別劑量過大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAO-催化下產(chǎn)生大量自由基，加重神經(jīng)元變性：是本品久用后療效漸減的促成因素之一運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用PD治療新思路：氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說:抗氧化治療采用MAO-BI

和維生素E

等作為治療早期PD的首選方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程（需長期臨床實(shí)踐反復(fù)論證）MAO-BI＋抗氧化劑（VitE）＋左旋多巴：原則：在病情許可下，盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間；這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)：1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）第二節(jié)抗老年性癡呆藥老年性癡呆：由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimer’sDisease,AD）,即原發(fā)性癡呆，占70％，>65歲人群為5％；95歲人群為90％以上2.血管性癡呆（VD）AD病程3－20年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡本病的組織學(xué)變化特征：老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、淀粉樣蛋白沉積認(rèn)知和記憶的解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮認(rèn)知和記憶的功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙神經(jīng)元數(shù)目減少,Ach－R變性。治療:以改善癥狀為主膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥一.膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine）作用：（1）抑制AchE(可逆性)，Ach量（主要作用）（2）促Ach釋放，激動(dòng)M、N受體（3）NMDA、5-HT濃度（4）促進(jìn)腦細(xì)胞對(duì)GS的利用，改善細(xì)胞缺

O2、老化所致認(rèn)知和記憶力的降低應(yīng)用：輕、中度AD，為同類最有效的藥物之一不良：肝毒性，消化道反應(yīng)

多奈哌齊（Donepezil）：不良反應(yīng)少，患者依從性好。適用于輕、中度AD患者加蘭他敏（Galanthamine）：療效與他可林相當(dāng)，無肝毒性。適用于輕、中度AD患者石杉?jí)A甲（Huperzine,哈伯因）：為我國學(xué)者從中藥千層塔中分離的生物堿艾斯能（Exelon）：選擇性抑制大腦皮層和海馬的

AchE活性，明顯認(rèn)知能力

特點(diǎn)：安全、有效、不良反應(yīng)輕，適于伴有心、肝、腎等疾病AD患者，為極有前景的藥物二.M受體激動(dòng)藥占諾美林（Xanomeline）沙可美林（Sabcomedine）作用：選擇性激動(dòng)M1受體，對(duì)M2－M4作用很弱，改善AD的認(rèn)知功能和行為能力應(yīng)用：口服心血管和消化道反應(yīng)，擬改為皮膚緩釋劑作用：選擇性激動(dòng)M1受體應(yīng)用：顯著提高認(rèn)知能力，安全、依從性好三.神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)和代謝激活藥該類藥物能改善腦血管性、腦外傷性認(rèn)知及記憶功能障礙美金剛胺（Memantine）作用：非競爭性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA），降低“氨基酸興奮毒性”，逆轉(zhuǎn)鈣超載和細(xì)胞凋亡是第一個(gè)通過拮抗NMDA受體治療阿爾茨海默病和血管性癡呆的有效藥物應(yīng)用：（1）中度和重度阿爾茨海默病，常與AchE

抑制藥合用（2）神經(jīng)性疼痛、舞蹈病等N系疾病吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰胺吡酮）作用：抗缺O(jiān)2、增加能量合成促核酸和蛋白質(zhì)合成促Ach合成和DA釋放改善認(rèn)知，明顯記憶力應(yīng)用：（1）腦缺氧、腦外傷、腦血管意外、酒精