他汀序貫治療病例示例

他汀序貫治療病例示例當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)病例摘要發(fā)現(xiàn)血壓高2月，血壓最高200/110mmHg，目前口服絡(luò)活喜5mgQd，血壓控制于150-160/70-80mmHg。心電圖：V3-V4ST段壓低約0.05mv，V4-V6T波低平。生化檢查：

CHOL7.04mmol/L，TG8.57mmol/L，

HDL-C0.98mmol/L，LDL-C4.16mmol/L當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)診斷冠狀動脈性心臟病、不穩(wěn)定性心絞痛高血壓病3級，極高危高脂血癥當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)抗凝、抗血小板β受體阻斷劑降壓他汀藥物硝酸酯類藥物靜點(diǎn)擬行介入診斷和治療治療方案當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論1

該患者是否立即啟動他汀治療？A.立即啟動他汀治療B.不需立即啟動C.在出院前使用他汀即可當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)為什么立即啟動他汀治療ACS患者30-天死亡風(fēng)險高10.06.04.02.00.0051015202530進(jìn)入CCU后的天數(shù)累積死亡率(%)8.0男性(n=1198)女性(n=546)AdaptedfromPerersEetal.IntJCardiol.2005;103:120-127.CCU=coronarycareunit.30天死亡率：女性8%；男性6.8%院內(nèi)死亡率：女性6.4%，男性5.8%當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)血管造影IVUS：血管內(nèi)超聲NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H為什么立即啟動他汀治療除罪犯斑塊外，ACS患者體內(nèi)常常存在多個不穩(wěn)定斑塊，隨時可能再發(fā)事件當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)為什么立即啟動他汀治療ACS急性期炎癥反應(yīng)劇烈，持續(xù)增高的CRP加速非罪犯病變的進(jìn)展（1）盡快控制炎癥反應(yīng)在ACS急性期至關(guān)重要1.CircJ2008;72:1953–1959當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)研究結(jié)果P=0.048立普妥?80mg安慰劑0510150481216時間(周)累積事件發(fā)生率（％）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低16%SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.ACS發(fā)病96小時以內(nèi)啟動他汀治療當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)指南建議ACS患者應(yīng)積極他汀治療加拿大急性心肌梗死治療質(zhì)量監(jiān)測指標(biāo)制定小組指出，入院后24小時內(nèi)血脂檢測結(jié)果已不再是ACS患者接受他汀治療的前提，無論患者血脂水平如何，都應(yīng)立即啟動他汀治療[1]美國ACC/AHA指南（2007修訂版）：不穩(wěn)定心絞痛或NSTEMI患者，包括PCI術(shù)后的患者，不論基線LDL-C水平如何，只要沒有禁忌癥，都應(yīng)該給予他汀治療（證據(jù)等級IA）[2]。1CMAJ.2008;179(9):909-152JAmCollCardiol2007;50:652–726當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論2是否需要啟動強(qiáng)化他汀治療？A.強(qiáng)化治療B.常規(guī)治療劑量選擇（以立普妥為例）A.80mg/dB.40mg/dC.20mg/d當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)為什么需要強(qiáng)化他汀治療？ACS急性期炎癥反應(yīng)劇烈，持續(xù)增高的CRP加速非罪犯病變的進(jìn)展（1）盡快控制炎癥反應(yīng)在ACS急性期至關(guān)重要1.CircJ2008;72:1953–1959當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)為什么需要強(qiáng)化他汀治療？MIRACLA-to-Z10051502314(月)主要終點(diǎn)發(fā)生率(％)安慰劑(n=1548)立普妥?80mg(n=1538)P=.048100502314(月)安慰劑(n=2232)辛伐他汀40mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要終點(diǎn)發(fā)生率(％)主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛主要終點(diǎn)：死亡、急性心梗、心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.16%當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)所以對于此患者，他汀治療有必要：在入院時立即啟動啟動即需強(qiáng)化醫(yī)囑：阿托伐他汀80mg/d當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論3患者定于入院后第3天行冠脈造影、PCI。術(shù)前是否需要負(fù)荷量他汀治療？

需要不需要尚不明確當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)PCI圍術(shù)期仍然存在心臟不良事件風(fēng)險兩種支架的PCI術(shù)后30天均存在不同程度的MACE風(fēng)險KazumikiNomoto,etal.CircJ2008;72:1054–1058裸金屬支架藥物涂層支架9.1%3.9%MACE發(fā)生率%MACE定義為心源性死亡、再發(fā)心梗、靶血管血運(yùn)重建當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)NAPLESII：

PCI術(shù)前負(fù)荷量阿托伐他汀減少圍手術(shù)期心梗的發(fā)生0246810121416立普妥(n=338)對照組(n=330)p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89)%9.515.8CKMB>3UNL患者的百分比JAmCollCardiol2009;54:2157–63當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)針對NAPLESII專家述評：

阿托伐他汀的早期獲益可出現(xiàn)在導(dǎo)管室

之前的PROVEIT研究顯示早在他汀治療的14天曲線就開始分離，這提示大劑量阿托伐他汀可通過降脂外作用使ACS患者早期獲益。

PROVEIT研究中觀察到的早期獲益現(xiàn)在出現(xiàn)在了導(dǎo)管室……。臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生應(yīng)該在冠脈綜合征患者一入院和PCI術(shù)前夜就開始強(qiáng)化他汀治療?！狣rChristopherCannon(BrighamandWomen'sHospital,Boston,MA)cme.medscape/viewarticle/590450當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)ARMYDA-RECAPTURE:PCI術(shù)前負(fù)荷量立普妥?可顯著改善30天時患者預(yù)后30天時聯(lián)合主要終點(diǎn)顯著降低P=0.037%JAmCollCardiol2009;54:558–65當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)大劑量他汀安慰劑比值比比值比研究事件總數(shù)事件總數(shù)M-H，F(xiàn)ixed，95%CLM-H，F(xiàn)ixed，95%CLARMYDA47614770.25[0.08,0.80]ARMYDA-ACS48614850.25[0.08,0.79]Yuneta38[0.20,0.71]NAPLESII34338523300.60[0.38,0.95]ARMYDA-RECAPTURE6177161750.35[0.13,0.95]總（95%，CL）9028870.43[0.31,0.59]總事件63131■■大劑量他汀更優(yōu)安慰劑更優(yōu)12510Heterogenelty:Chi2=4.01,df=4(p=0.40);I2=0%Testforoveralleffect:Z=5.20(p<0.00001)09年最新薈萃分析顯示：術(shù)前大劑量阿托伐他汀能顯著降低PCI患者30天主要心血管事件ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology,2009當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)專家觀點(diǎn)

無論他汀獲益的機(jī)制如何，這一結(jié)果一旦被其他更大規(guī)模的研究證實(shí)，將有可能改變臨床實(shí)踐。很顯然，與阿斯匹林和氯吡格雷一樣，他汀應(yīng)該成為第一位被使用的藥物。

我相信他汀正成為非常上游的治療cme.medscape/viewarticle/590450——DrGermanoDiSciascio(CampusBio-MedicoUniversity,Rome,Italy)當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)為什么PCI術(shù)前需要強(qiáng)化他汀治療斑塊或血栓碎片血管壁損傷、炎癥凝血酶生成血小板激活組織因子粘附分子促炎癥級聯(lián)反應(yīng)微栓子或大栓子微血栓或大血栓炎癥損傷新增風(fēng)險當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)1JAmCollCardiol2006;48:1560–6;2PosterinESC2009[P3175]

3AmJCardiol2009;104:1618-1623;4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003;246:45-50；6LabInvest2000;80:1095-1100；7CircRes.2003;93:e98–103;8Circulation1998;97:1129-1135;2.

他汀多效性抗炎抗栓擴(kuò)張冠脈微血管改善內(nèi)皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服藥後術(shù)前，術(shù)后8小時、12小時）↑↑持續(xù)TXA2合成：3阿司匹林+阿托伐他汀<阿司匹林(P=0.03)擴(kuò)張冠脈微血管：4冠脈血流速度儲備↑ARMYDA-CAMs：1ICAM-1↓↓E-Selection↓↓（24小時以內(nèi)）5,6（3小時以內(nèi)）8（3-24小時）3（24小時以內(nèi)）7為什么PCI術(shù)前需要強(qiáng)化他汀治療當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)對于此患者：PCI術(shù)前應(yīng)再次追加負(fù)荷量的他汀醫(yī)囑：立普妥40mg術(shù)前2小時當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)冠脈造影圖片冠狀動脈分布呈右優(yōu)勢型。左主干較短無明顯狹窄。前降支彌漫斑塊浸潤，開口狹窄約30-40%，近端狹窄最重處80%；D2開口狹窄70%?；匦Ы伍L病變狹窄最重處約85%，OM開口狹窄60%。右冠狀動脈近中段長病變，狹窄最重處約85%。雙腎動脈無明顯狹窄。造影結(jié)果（3月2日）當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)冠脈三支病變，PCI成功：

PCIp-LAD80%

=0%DES3.0*13mm

PCIp–LCX85%=0%DES3.0*18mm

PCIp–m-RCA85%=0%DES3.0*30mmPCI操作（3月2日）當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)肝功檢查(3月4日)ALT：15U／LAST：21U／LGGT：19U／L入院：2010-02-23導(dǎo)管室行PCI術(shù)：03-02肝功檢查：03-04當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論4術(shù)后強(qiáng)化他汀是否還要繼續(xù)？如果需要，需持續(xù)多久？

1個月2個月3個月以上或更長當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)薈萃分析：

二級預(yù)防中他汀治療時間和劑量決定了獲益程度真實(shí)高危患者使用人群（N＝12762）：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、PCI、糖尿病主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究0.51.01.5比值比（95%CI）有利于長期治療有利于短期治療未堅(jiān)持治療治療18個月治療2年治療時間更長，獲益更多0.51.01.5比值比（95%CI）有利于高劑量未堅(jiān)持治療等效劑量≤3等效劑量4/≥5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：等效劑量每增加1,起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7。FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)ACS患者應(yīng)堅(jiān)持長期強(qiáng)化他汀治療“如果不一定需要使用最大劑量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我認(rèn)為阿托伐他汀40mg/日已經(jīng)是強(qiáng)化的他汀治療”“由于炎癥和不穩(wěn)定狀態(tài)會持續(xù)一段時間，ACS事件發(fā)生后這種他汀強(qiáng)化治療應(yīng)堅(jiān)持2年”----Schwartz教授，MIRACL主要研究者Schwartzetal,AmericanHeartJournal,March2005;377-380.當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)出院帶藥絡(luò)活喜5mgQd立普妥40mgQd(建議患者至少在危險性最高的急性期，即1-2個月內(nèi)，堅(jiān)持按此劑量服用)拜阿司匹林0.1gQd波立維75mgQd依姆多60mgQd倍他樂克25mgBid奧美拉唑20mgQd當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)謝謝！當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)備用內(nèi)容當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論5如果該患者AST、ALT有升高，是否需調(diào)整他汀用藥方案？減量停藥維持他汀，繼續(xù)觀察當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)他汀引起肝酶升高的特點(diǎn)：孤立的一過性的升高他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道無證據(jù)表明他汀與肝損傷及肝衰竭有關(guān)

中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期常見于開始服用或增加劑量后12周以內(nèi)當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)他汀治療過程中的監(jiān)測---國外基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CAmJCardiol2006;97[suppl]:89C–94C沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因?yàn)楦蚊副O(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M(fèi)用當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn) 1.開始藥物治療時 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量————

達(dá)標(biāo)、安全2.4~8周復(fù)查————6-12月復(fù)查中國成人血脂異常防治指南（2007）他汀治療過程中的監(jiān)測---中國當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)他汀劑量的調(diào)整首先判斷肝酶升高是否與他汀有關(guān)。說明書：肝酶持續(xù)（在不同的時間測定2次）升高超過3ULN應(yīng)該減量或停藥。3

1Circulation2002;106;1024-10282中國成人血脂異常防治指南3立普妥說明書當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)討論6

他汀與氯吡格雷都經(jīng)肝臟的CYP-3A4代謝，強(qiáng)化他汀治療是否會削弱氯吡格雷的作用？不會有影響不明確當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)從機(jī)制出發(fā)，他汀不會削弱氯吡格雷的作用他汀和氯吡格雷均不是CYP450的特異性激動劑或抑制劑他汀和氯吡格雷臨床劑量使用，遠(yuǎn)未達(dá)到CYP450-3A4的飽和濃度氯吡格雷在肝臟激活有多個CYP450同工酶參與，包括CYP450-3A4、1A、2B等

趙水平《他汀治療學(xué)》當(dāng)前第40頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)CHARISMA研究：

大規(guī)模長期隨訪探討他汀與氯吡格雷的相互作用JacquelineSawetal.JAmCollCardiol2007;50:291–5隨機(jī)對照研究研究人群(n=15603)：心血管疾病或多重危險因素中位隨訪時間：28個月主要經(jīng)CYP4503A4代謝的他?。ò⑼蟹?、洛伐、辛伐）

主要不經(jīng)CYP4503A4代謝的他汀（普伐、氟伐）主要終點(diǎn)：心肌梗死、卒中或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。

代謝途徑是否影響他汀與氯吡格雷的相互作用？以往最長的研究均<1年VS.當(dāng)前第41頁\共有44頁\編于星期六\21點(diǎn)他汀代謝途徑不影響與氯吡格雷的相互作用JacquelineSawetal.JAmCollCardiol2007;50:291–512%10%8%6%4%2%0%6.8%8.7%5.9%5.9%5.7%心血管死亡、MI和卒中（％）P<0.001P=0.69全部患者不服用他汀他汀CYP3A4代謝非CYP3A4代謝…cliniciansneednotchoosestatinsonthebasisofCYP3A4metabolismwhenclopidogrelcoadministrationis