2023過敏性肺炎的概念和分類（全文）

2023過敏性肺炎的概念和分類（全文）過敏性肺炎的臨床和病理學(xué)診斷被相互矛盾的定義所混淆，最近的兩個指南提示過敏性肺炎可以簡單地診斷為非纖維化或纖維化。非纖維化過敏性肺炎通常以細(xì)支氣管為中心的慢性間質(zhì)炎癥浸潤為特征,但通常并非總是伴有相關(guān)的肉芽腫或巨細(xì)胞。纖維化過敏性肺炎可能表現(xiàn)為局限于細(xì)支氣管周圍區(qū)域的間質(zhì)纖維化，或纖維化非特異性間質(zhì)性肺炎，或與普通型間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性間質(zhì)纖維化相似且有時無法區(qū)分的過程，但有利于纖維化過敏性肺炎診斷的確切病理特征存在爭議。與非纖維化過敏性肺炎相比，肉芽腫/巨細(xì)胞在纖維化中的發(fā)生率較低。廣泛的細(xì)支氣管周圍化生，尤其是細(xì)支氣管周圍化生影響到超過一半的細(xì)支氣管，則支持纖維化過敏性肺炎的診斷，而不是普通型間質(zhì)性肺炎，主要存在細(xì)支氣管周圍疾病而胸膜下相對保留。臨床和CT特征對過敏性肺炎的診斷至關(guān)重要：肺基底不受累、小葉中心結(jié)節(jié)、空氣潴留或伴有纖維化的三重密度征則支持纖維化過敏性肺炎的診斷。目前還沒有分子檢測可以可靠地將纖維化過敏性肺炎與其他形式的間質(zhì)性肺病區(qū)分開來。目前，將纖維化過敏性肺炎與普通型間質(zhì)性肺炎分開對僅見于少數(shù)纖維化HP病例。與非纖維化HP一樣，有時存在Schaumann小體且替代肉芽腫（圖3A）。肉芽腫/巨噬細(xì)胞有時也可能是結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD（CTD-ILD）的特征[18],但不是UIP/IPF的一部分。支氣管周圍化生是指細(xì)小的間質(zhì)纖維化，所覆蓋的化生細(xì)支氣管上皮并向支氣管周圍間質(zhì)擴散（圖4B-D）O我們已經(jīng)觀察到（20）支氣管周圍化生受累超過一半的細(xì)支氣管通常是纖維化HP可靠的標(biāo)志物（圖5A）OUIP/IPF或CTD-ILD[18,20]中未見有這么高比例的細(xì)支氣管伴其周圍化生。然而,在任何纖維化的間質(zhì)性肺炎甚至正常肺組織中偶爾可見支氣管周圍的化生灶，所以用這個特征來診斷纖維化性HP需要測定受累支氣管的比例。纖維化性HP的間質(zhì)性炎癥浸潤可能稀少,如UIP/IPF或中度細(xì)胞浸潤,當(dāng)存在時主要由淋巴細(xì)胞，以及不同數(shù)量的漿細(xì)胞組成，有時也有一些嗜酸性粒細(xì)胞。以漿細(xì)胞為主的間質(zhì)浸潤（遠(yuǎn)離集合淋巴結(jié)所測定的漿細(xì)胞:淋巴細(xì)胞比值＞1:1）不支持纖維化HP的診斷，而支持CTD-ILD[18],即出現(xiàn)大量集合淋巴結(jié)或集合淋巴結(jié)伴生發(fā)中心，后者特征明顯不支持纖維化HP的診斷[18]。成纖維細(xì)胞灶常見于纖維化的HP,其模式與UIP/IPF相似，或與孤立的支氣管周圍纖維化相關(guān)。有人提出，與支氣管周圍纖維化相關(guān)的成纖維細(xì)胞灶更支持纖維化HP的診斷,而不是UIP/IPF[21],但我們在一項經(jīng)MDD做出的一種診斷或另一種診斷的病例仔細(xì)形態(tài)學(xué)研究中沒有發(fā)現(xiàn)區(qū)別［20］。我們發(fā)現(xiàn)，與纖維化的HP患者相比，UIP/IPF患者活檢區(qū)成纖維細(xì)胞灶/cm2的數(shù)量顯著增多，但個體病例值重疊太多,不足以用于診斷。在纖維化的HP活檢中可以發(fā)現(xiàn)典型的非纖維化性HP病灶，以細(xì)支氣管中心間質(zhì)性炎性浸潤的形式伴有巨細(xì)胞或肉芽腫，對于與UIP/IPF相似的病例，其特征有助于提示正確的診斷。然而，在大多數(shù)纖維化HP病例中，缺乏這個特征。少數(shù)病例的肉芽腫/巨細(xì)胞（有時出現(xiàn)Schaumann小體等同于肉芽腫/巨細(xì)胞）。不同的間質(zhì)性炎癥浸潤，主要為淋巴細(xì)胞。常以細(xì)支氣管中心纖維化為主或多數(shù)孤立性支氣管中心纖維化病灶。傾向于纖維化性HP的細(xì)支氣管其支氣管周圍化生大約＞50%，但支氣管周圍化生并不出現(xiàn)在所有病例，而且僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)支氣管周圍化生病變呈非特異性。從細(xì)支氣管到胸膜或小葉間隔的細(xì)小橋接纖維化（有爭議，并非所有病例都存在）。成纖維細(xì)胞病灶（數(shù)量不一，但存在于大多數(shù)病例）。非纖維化HP病灶（不常見）。纖維化HP有爭議的發(fā)現(xiàn)許多纖維化HP患者存在細(xì)支氣管中心纖維化，并且確實在ATS和ACCP指南中列為潛在的定義特征［9,10］。然而，不同作者使用這個術(shù)語的方式有所不同支氣管中心纖維化在診斷UIP/IPF中的作用也尚不清楚。例如，Hishako等口將20例ILD患者的一組ILD圖像分給11位病理學(xué)家;在接受支氣管周圍纖維化作為UIP/IPF的一部分和將支氣管周圍纖維化作為非UIP/IPF診斷標(biāo)志的患者之間幾乎存在分歧。最近，Tanizawa等［8］在252例VATS活檢中檢測存在或缺乏支氣管周圍纖維化,這些活檢具有UIP/IPF樣模式。這215例患者在MDD后被認(rèn)為代表UIP/IPF,其余37例診斷包括纖維化HP。UIP/IPF病例中度至顯著性支氣管周圍纖維化的發(fā)生率為1/3,非IPF病例中度至顯著性纖維化的發(fā)生率約為2/3,非IPF診斷的比值比（OR）為3.71。因此,本研究顯示，盡管在UIP/IPF中可見支氣管周圍纖維化，但支氣管周圍纖維化的存在支持非UIP/IPF的診斷。本文的插圖表明，作者正在評估與胸膜下纖維化相鄰的細(xì)支氣管周圍纖維化，即粗橋接纖維化，見下（與圖5B相似）而不是孤立性支氣管周圍纖維化。我個人認(rèn)為，孤立的支氣管周圍纖維化（圖4A、B）提示非UIP/IPF診斷，尤其是纖維化HP,但是，是否這樣的病灶從UIP/IPF轉(zhuǎn)移而來還是需要多個病灶還不清楚。這個問題還需要進一步研究。經(jīng)支氣管鉗夾活檢和冷凍活檢在HP診斷中的作用如果存在間質(zhì)性慢性炎癥合并巨細(xì)胞/肉芽腫，常規(guī)經(jīng)支氣管鉗夾活檢偶爾用于非纖維化性HP的診斷。后者必須存在，因為在經(jīng)支氣管活檢中間質(zhì)炎癥本身完全呈非特異性。在這種情況下，HP的診斷總是需要臨床和影像學(xué)的一致性表現(xiàn)。經(jīng)支氣管的冷凍活檢可能為較大組織標(biāo)本提供了理論優(yōu)勢，并且沒有人為的萎陷,因為活檢使肺的原位結(jié)構(gòu)凍結(jié)[22]。然而,用于ILD診斷的冷凍活檢存在極大的爭議，目前僅有兩項研究對同一患者的冷凍活檢和VATS活檢進行了評估，關(guān)于冷凍活檢的診斷是否與VATS活檢診斷相關(guān)的結(jié)論截然相反[23,24]o冷凍活檢的另一個問題一一考慮其在一些地區(qū)很難被推廣——令人震驚的是缺乏已發(fā)表的病理標(biāo)準(zhǔn)。最近一項來自COLDICE研究的隨訪分析（24,一項研究對同一患者的冷凍活檢與VATS活檢）表明，在冰凍活檢中，斑片狀纖維化和成纖維細(xì)胞病灶可以用來定義UIP/IPF[25];問題是斑片狀纖維化和成纖維細(xì)胞病灶也是纖維化HP和一些CTD-ILD的特征，我認(rèn)為在冰凍活檢中這些特征不能將纖維化HP與UIP/IPF區(qū)分。即使一些已發(fā)表的研究［23,24］已作出纖維化HP的診斷，但是在冰凍活檢中，似乎沒有所發(fā)表的有利于支持纖維化HP診斷的數(shù)據(jù)。為了部分地解決這個問題,我們在silico研究中［26］,從15例VATS活檢的切片中創(chuàng)建了多個20mm2"冷凍活檢"，在特異性MDD中被分類為60%或以上可能性的纖維化HP。令人驚奇的是，這些"冷凍活檢'對巨細(xì)胞/肉芽腫的敏感性很低;即使有8個“冷凍活檢"（160mm2總面積）巨細(xì)胞/肉芽腫，在VATS活檢中發(fā)現(xiàn)這些巨細(xì)胞/肉芽腫的病例只有50%。發(fā)現(xiàn)細(xì)支氣管周圍化生的能力要好得多;4次“冷凍活檢"（80mm2總組織面積）在250%的細(xì)支氣管中發(fā)現(xiàn)細(xì)支氣管周圍化生的敏感性/特異性為86/75%。增加巨細(xì)胞/肉芽腫使這些數(shù)字增加到100/80%。這些資料還表明，冷凍活檢需要最小的部位和最小的組織區(qū)域取樣，才能在這樣的背景下發(fā)揮作用。在能夠特異性鑒別纖維化HP特征的數(shù)據(jù)和共識發(fā)表之前，病理學(xué)家應(yīng)該非常謹(jǐn)慎使用冰凍活檢進行診斷。美國胸科學(xué)會（ATS）和美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）過敏性肺炎病理診斷實踐指南ATS和ACCP臨床實踐指南［9,10］試圖在臨床、放射學(xué)和病理學(xué)水平上規(guī)范HP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ATS指南使用HP的分類、可能HP和不確定性HP,而ACCP指南使用典型HP、符合HP、不確定性HP和其他診斷。非纖維化和纖維化HP的HP/確定HP分類的病理標(biāo)準(zhǔn)與本文中所描述的內(nèi)容大致一致（表2和3）,但本文和指南以及兩套指南本身略有差別。在兩套指南中,HP/確定性HP與可能HP/符合HP（非纖維化或纖維化）的區(qū)別定義為存在或缺失肉芽腫/巨細(xì)胞（存在二確定，缺失=可能/符合），其他特征在這兩個分類中相同。讀者可查閱這些所發(fā)表的內(nèi)容細(xì)節(jié)。病理分類有針對性地設(shè)置與同一指南中的放射學(xué)分類相匹配，對于放射科醫(yī)師來說，這些分類似乎效果良好。對病理學(xué)家來說，這種分類往往難以使用;事實上,同樣組織嚴(yán)密的ATSIPF病理指南［2］因為其大多不可行而備受批評（在［27,28］中進行了綜述）。對于HP,確定HP和可能HP分類使用方便，盡管必須選取其中之一或另一部分或本文所列出的標(biāo)準(zhǔn)。不確定性HP分類在功能上無用，因為其僅僅說明活檢所觀察到的特征是間質(zhì)性肺病的特征，但沒有足夠特異性支持HP的診斷，也沒有提示另一種診斷。在我看來，對于病理學(xué)家來說，這兩個指南的主要應(yīng)用是高度結(jié)構(gòu)化的多學(xué)科ILD討論，或作為研究方案的一部分。在日常實踐中，指南所提出的診斷不切實際且死板。我認(rèn)為，在特征清楚時確定HP診斷或提供鑒別診斷加"纖維化間質(zhì)性肺炎，支持纖維化HP優(yōu)于UIP/IPF"比試圖將病例擠入指南分類更加實用，因為根據(jù)定義，指南分類不允許有鑒別診斷。這一方法具有更廣泛的臨床適用性，因為臨床醫(yī)師往往希望了解病理學(xué)家關(guān)于特定活檢可能性的觀點，而不只是指南允許的單一類別診斷。非纖維化HP的鑒別診斷非纖維化性HP的主要鑒別診斷是結(jié)節(jié)病、微量吸入和原發(fā)性細(xì)支氣管炎。與結(jié)節(jié)病的鑒診通常很簡單：結(jié)節(jié)病肉芽腫數(shù)量眾多，這是主要特征，并且沒有間質(zhì)炎癥。結(jié)節(jié)病肉芽腫表現(xiàn)為淋巴管分布（沿支氣管血管束、小葉間隔和胸膜分布），常有同心纖維化的細(xì)小邊緣（參見［29］圖示）。微吸入可引起肉芽腫性細(xì)支氣管炎。正確診斷的提示是細(xì)支氣管壁或管腔中存在異物，這些異物通常被PAS消化或極化陽性，以及異物型巨細(xì)胞。一般而言，微量吸入不能引起非纖維化性HP的特征性細(xì)支氣管周圍的問質(zhì)性炎癥，但有些病例確實顯示出這種特征;然而，在細(xì)支氣管遠(yuǎn)端或周圍的氣腔內(nèi)異物并非HP的特征。原發(fā)性細(xì)支氣管炎的病因多種多樣（參見［30］）,其中感染可能最常見。中性粒細(xì)胞的存在提示存在感染性細(xì)支氣管炎，如支氣管腔中性粒細(xì)胞以及支氣管壁中慢性炎癥細(xì)胞。感染性細(xì)支氣管炎通常局限于細(xì)支氣管，不擴展到細(xì)支氣管周圍的間質(zhì)。纖維化HP的鑒別診斷纖維化HP的鑒別診斷取決于纖維化的模式。對于純細(xì)支氣管周圍纖維化,主要鑒診是微量吸入,如果異物未被發(fā)現(xiàn)，則這種區(qū)別較困難,因為纖維化HP和微吸入都可能伴有肉芽腫。一個有用的提示是，微量吸入并不產(chǎn)生細(xì)支氣管周圍纖維化以及單個胸膜下纖維化模式，這些常見于纖維化HP,在我的經(jīng)驗中微量吸入也不產(chǎn)生細(xì)支氣管周圍化生。CTD-ILD也可產(chǎn)生純細(xì)支氣管周圍纖維化（圖5C）O出現(xiàn)大量集合淋巴結(jié),尤其生發(fā)中心的聚集，和/或血漿細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例＞1:1（遠(yuǎn)離集合淋巴結(jié)而估算），均提示具有自身免疫特征的CTD[18]或所謂的間質(zhì)性肺炎（IPAF）[31]O纖維化NSIP模式最常表現(xiàn)為潛在的結(jié)締組織疾病或IPAF[31],其在纖維化HP中是一種相對罕見的模式。同樣，發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性漿細(xì)胞:淋巴細(xì)胞比值＞1:1,大量集合淋巴樣，或集合淋巴結(jié)伴生發(fā)中心支持結(jié)締組織疾病相關(guān)的NSIP的診斷，而肉芽腫或巨細(xì)胞的存在支持纖維化HP。然而，肉芽腫/巨細(xì)胞偶爾出現(xiàn)在CTD-ILD[18]中。結(jié)節(jié)病常通過結(jié)節(jié)而形成疤痕，但有時瘢痕以更多的線性形式出現(xiàn)（圖5D）。與纖維化性HP相反，一般而言，即使是痕樣結(jié)節(jié)病也會顯示大量邊界清楚的肉芽腫，這些肉芽腫可能被玻璃變性所取代，而后者并不是纖維化性HP的特征。同樣，結(jié)節(jié)病通常沒有間質(zhì)性炎性浸潤。主要問題是將纖維化HP伴UIP樣模式與UIP/IPF.CTD-ILD伴UIP樣模式進行區(qū)分，而結(jié)節(jié)病則罕見。表4顯示鑒別診斷特征。UIP樣纖維化HP通常細(xì)胞少見，但如果存在間質(zhì)細(xì)胞，則主要細(xì)胞（除集合淋巴結(jié)外）為淋巴細(xì)胞。上面提到的血漿細(xì)胞、集合淋巴結(jié)和生發(fā)中心的相同發(fā)現(xiàn)用于診斷UIP樣模式的CTD-ILD［18］o肉芽腫/巨噬細(xì)胞支持纖維化HP,但偶見于CTD-ILD。在細(xì)支氣管中其周圍化生受累250%則強力支持纖維化HP的診斷［20］。UIP/IPF關(guān)于細(xì)支氣管周圍纖維化允許多少的問題已在上文中討論過(見圖5B)Oa遠(yuǎn)離集合淋巴結(jié)而估算。b遠(yuǎn)離蜂窩狀區(qū)域，在任何疾病中蜂窩狀病灶常顯示集合淋巴結(jié)。cCTDILD。d結(jié)節(jié)病中UIP樣模式罕見;大多數(shù)病例顯示結(jié)節(jié)性或偶有線性痕形成。當(dāng)存在時，以上肺野為主HP診斷的分子檢測與廣泛詳細(xì)的腫瘤基因分析相比，關(guān)于ILD基因組的文獻相對較少。這些所發(fā)表的報道觀察了單核甘酸多態(tài)性(SNPs)或基因表達模式。MUC5B次要等位基因(rs35705950G至T)最初是描述在UIP/IPF患者，其功能效應(yīng)是MUC5B產(chǎn)生增加［32］。與無等位基因攜帶者比較,非西班牙白種人次要等位基因雜合子攜帶者發(fā)生UIP/IPF的風(fēng)險大約為6倍，純合子攜帶者的風(fēng)險大約為20倍。雖然MUC5B等位基因解釋了發(fā)生UIP/IPF的風(fēng)險大約為30%，但不能用于診斷，因為大約10%的非西班牙裔白種人攜帶次要等位基因，因此其可能與任何疾病同時出現(xiàn)，而且，對于這個討論來說特別重要，在纖維化HP患者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)UIP患者和石棉病患者中也發(fā)現(xiàn)該等位基因的頻率增加［32-35］(圖61這些觀察表明，過多的MUC5B本身具有纖維發(fā)生作用，盡管這一作用的機制尚不清楚。在UIP/IPF中發(fā)現(xiàn)很多種類的SNP發(fā)生率增加，特別是端粒維持相關(guān)基因(TERT,TERC);這些基因中的一些SNPs導(dǎo)致染色體末端粒縮短［32］。然而，TERT和TERC對疾病特異性較低與MUC5B相同:這些SNPs似乎易于發(fā)生進行性肺纖維化疾病，但不能對它們加以鑒別。有趣的是，短端粒不會誘發(fā)COPD［36］。RNA表達模式分析(RNAseq)已被公布作為一種鑒別ILD(最常用的UIP/IPF)的方法。這一方法提供了許多理論優(yōu)勢，在一些方面包括主張傳統(tǒng)的經(jīng)支氣管鏡鉗夾活檢或經(jīng)支氣管冷凍活檢［37-39］。問題在于將UIP/IPF病例與其他形式的ILD進行比較，已建立大部分分類法，其他形式的ILD通常為非纖維化，包括預(yù)測模型中很少或非纖維化HP,最近Kheir等［38］所報道的其分子分類法顯示并不能很好區(qū)分UIP/IPF和纖維化HP;的確Richeldi等撰寫的論文顯示這種特殊的分類治療至關(guān)重要（前者使用免疫抑制劑，后者使用抗纖維化藥物），但這種方法正在發(fā)生變化，所有進行性纖維化間質(zhì)性肺炎在未來都可能使用抗纖維化藥物進行治療。概述多年來，過敏性肺炎（HP）一直被公認(rèn)為間質(zhì)性肺?。↖LD）形式。非纖維化HP的診斷特征（過去稱為亞急性HP-參見下文"過敏性肺炎的定義、分類和原因"部分，了解傳統(tǒng)和新HP分類）通常已明確定義，但已對HP纖維化形式的臨床、放射學(xué)和病理學(xué)特征甚至命名法以及HP纖維化形式與其他ILD的區(qū)別缺乏一致性。在過去，這種區(qū)別并不重要纖維化的ILD往往都用免疫抑制劑治療，通常是類固醇。但認(rèn)識到免疫抑制劑治療是普通型間質(zhì)性肺炎/特發(fā)性肺纖維化的禁忌癥（（UIP/IPF;在本文中,UIP/IPF一詞將用于表示特發(fā)性肺纖維化，而UIP樣模式則表示與UIP/IPF病理相似的其他疾?。?，并且為UIP/IPF引入抗纖維化治療要求將UIP/IPF與HP纖維化形式以及其他纖維化ILD精確區(qū)分（參見下文"預(yù)后和治療"部分）［1,2］0兩項研究很好地說明了這個問題的嚴(yán)重性。Walsh等［3］將70例ILD病例分發(fā)給7個經(jīng)驗豐富的多學(xué)科討論（MDD）小組。對于UIP/IPF和結(jié)締組織病相關(guān)ILD（CTD-ILD）,各組的一致性良好（加權(quán)kappa分別為0.71和0.73）,但對于纖維化HP一致性較差（加權(quán)kappa0.29X法不能將UIP/IPF與纖維化HP、一些CTD-ILD和石棉肺區(qū)分開來。Furosawa等報道了僅有的關(guān)于纖維化HP基因表達模式的研究［40］。毫不奇怪，他們發(fā)現(xiàn)UIP/IPF與纖維化HP的表達模式有重大重疊，可能反映了潛在的纖維化，但也存在差異:纖維化HP病例顯示與免疫應(yīng)答和趨化因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的基因表達增加，理論上UIP/IPF與纖維化HP的表達模式可以從這些數(shù)據(jù)中發(fā)展出來。所有這些問題都可以隨著時間的推移而被解決，但是，在短期內(nèi)似乎沒有基因檢測來區(qū)分UIP/IPF與纖維化HP。然而，鑒于纖維化間質(zhì)性肺炎治療即將發(fā)生變化，這一問題可能變得微不足道（見章節(jié)〃治療和預(yù)后治療與預(yù)后HP的預(yù)后主要取決于有無纖維化，而較少取決于是否有能力識別出侵襲的抗原。與沒有纖維化證據(jù)的HP患者比較，影像學(xué)［41,42］或病理學(xué)［43,44］顯示的纖維化HP患者預(yù)后持續(xù)不良;事實上，非纖維化性HP是一種對治療反應(yīng)良好的疾病。在纖維化HP中，病理纖維化模式與預(yù)后的確切關(guān)系尚不清楚。少數(shù)已發(fā)表的關(guān)于纖維化HP和UIP樣表現(xiàn)活檢的患者報告,其預(yù)后與UIP/IPF相似（見第五版綜述）。我們發(fā)現(xiàn)UIP樣和NSIP樣纖維化同樣預(yù)后較差,從活檢開始，中位生存期少于4年，而僅孤立性支氣管周圍纖維化的患者情況較好［43］,但Wang等［44］報道了所有三種模式與不良預(yù)后相關(guān)。ILD醫(yī)生普遍認(rèn)為，去除抗原暴露可改善HP［45］患者的預(yù)后，但這一問題的實際數(shù)據(jù)很少。然而，F(xiàn)ernandezPerez等［41］發(fā)現(xiàn)，在非纖維化和纖維化HP中，識別出侵襲的抗原與較好的生存率相關(guān)。Sema等［46］報道，在鳥誘導(dǎo)的纖維化HP患者中，理論上停止了暴露，但家庭殘余鳥蛋白水平較高者比低水平者預(yù)后更差。剔除患者所暴露的抗原的主要問題是，對于大多數(shù)纖維化HP病例，如上所述不能確定其觸發(fā)抗原;然而［9,10］,在形態(tài)學(xué)上類似于UIP/IPF或纖維化NSIP活檢中，重要的是將纖維化HP納入鑒別診斷,以便臨床醫(yī)師可以尋找潛在的暴露物質(zhì)。此時所推薦的非纖維化和纖維化HP治療是免疫抑制劑。對于非纖維化的HP,典型的是類固醇，而對于纖維化HP,通常使用麥考酚酯或硫唾瞟嶺［47］俵5)0UIP/IPF推薦的治療是而類固醇類藥物為禁忌，因為其導(dǎo)致預(yù)后較差［2］,因此纖維化HP和UIP/IPF的診斷區(qū)別至關(guān)重要。這種情形常使病理學(xué)家處于一個困難的位置，因為如上所述，在活檢中將纖維化HP與UIP/IPF區(qū)分非常困難。然而,由于最近一些臨床試驗已經(jīng)證實抗纖維化藥物叱非尼酮和尼達尼布在任何類型的進行性纖維化間質(zhì)性肺炎中的價值[48,49],所以這個領(lǐng)域的治療推薦正在迅速改變。一旦抗纖維化藥物在纖維化HP中的應(yīng)用成為公認(rèn)的治療標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)別纖維化HP和UIP/IPF將會變得不那么至關(guān)重要。Morell等［4］根據(jù)美國胸科學(xué)會(ATS)2011年診斷指南［1］審查了符合UIP/IPF標(biāo)準(zhǔn)的46例病例；通過添加更詳細(xì)的暴露病史、特定血清免疫球蛋白的評估和/或吸入激發(fā)，他們將20例(43%)重新分類為纖維化HP。這個問題也適用于病理學(xué)層面，文獻中關(guān)于哪些特征支持或不支持診斷纖維化形式的HP,特別是區(qū)分纖維化HP與UIP/IPF的特征方面存在分歧［5-8］。這篇綜述將涵蓋HP診斷中的新概念和正在進行的爭議，重點是病理學(xué)，評論剛剛發(fā)布的美國胸科學(xué)會(ATS)HP指南［9］和美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)HP指南［10］,并為病理學(xué)家提供有關(guān)如何診斷HP,尤其是纖維化形式的信息。然而，重要的是要記住HP的精確病理診斷就象其他形式的ILD一樣，不能在真空中進行。相反，診斷需要臨床和放射學(xué)信息，要么在臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)師和病理學(xué)家都參與的多學(xué)科討論(MDD)的正式環(huán)境中,要么至少在記錄審查/路邊會診的非正式環(huán)境中。過敏性肺炎的定義、分類和原因2020年ATS過敏性肺炎診斷指南［9］將HP定義為〃影響肺實質(zhì)和小氣道的炎癥和/或纖維化疾病其通常是由易感個體的明顯或隱匿性吸入抗原激發(fā)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)所引起。"雖然這個定義很簡單，但實際上HP診斷可能很困難，如何進行診斷(在很大程度上是臨床水平)是指南的主旨。HP的分類歷史悠久且頗具爭議。傳統(tǒng)上，HP分為急性、亞急性和慢性形式（表1X根據(jù)該方案，急性HP表現(xiàn)為一種急性自限性發(fā)熱性疾病,被認(rèn)為是由高水平致敏物質(zhì)暴露引起，而亞急性HP是一種間質(zhì)性肺病,在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)隱匿發(fā)展，被認(rèn)為反映較低水平致敏物質(zhì)持續(xù)暴露。該方案的主要問題是術(shù)語"慢性HP”,一些作者將其用于在任意時間段內(nèi)出現(xiàn)的疾?。ㄎ墨I中都描述了四個月、六個月和一年），而其他作者則保留。慢性HP”用于有纖維化的放射學(xué)或病理學(xué)證據(jù)的疾?。ㄔ?1中進行了綜述工對慢性HP使用時間定義的問題在于，最終會出現(xiàn)有和沒有間質(zhì)纖維化的混合病例，這種情況會混淆對預(yù)后的評估及確定治療，因為很明顯，出現(xiàn)纖維化對HP預(yù)后產(chǎn)生不利影響（見下文"預(yù)后和治療"部分X出于這個原因新的ATS和ACCP指南［9,10］推薦簡單地將HP分為“非纖維化”和〃纖維化”兩種形式，這就是這里所遵循的常規(guī)。已經(jīng)描述了與HP相關(guān)的50多種不同的職業(yè)/暴露［9,11］,在病因?qū)W上與污染微生物、動物蛋白和較少見的無機化學(xué)品有關(guān)，但其中許多僅適用于非常有限的工人群體。在北美，HP的常見原因是農(nóng)業(yè)、鳥類/禽類抗原暴露（包括含羽毛的床上用品/衣服I家庭霉菌、微生物污染的加濕器/通風(fēng)系統(tǒng)以及被非典型分枝桿菌污染的熱水浴缸/淋浴/桑拿（"熱浴缸肺"I在日本，夏季炎熱潮濕，所謂的‘夏季型"HP較常見，由這些條件下房屋中繁殖的各種酵母菌和細(xì)菌引起。在印度，同樣是炎熱潮濕的氣候，HP是ILD最常見的形式,通常與污染空氣冷卻器的微生物有關(guān)[12]。識別和避免致敏抗原是HP診斷和治療的重要組成部分，但經(jīng)過完整的病史、血清學(xué)調(diào)查，甚至吸入激發(fā)試驗都無法找到致敏抗原，這種情況則成為一個主要問題。這種情況發(fā)生在少數(shù)非纖維化（亞急性）HP病例中，但發(fā)生在高達60%的纖維化HP患者中[9],并且是導(dǎo)致纖維化HP診斷困難的因素之一。這些是活檢時經(jīng)常遇到的情況，在這種情況下確定纖維化ILD是纖維化HP還是其他疾病有時非常困難。HP的臨床特征在大型系列研究中，與纖維化HP患者相比，非纖維化HP患者相對呈急性發(fā)病，并且通常具有可識別的抗原。除了抗原暴露的病史或證據(jù)外,HP的臨床表現(xiàn)多呈非特異性，包括呼吸短促、咳嗽和呼氣中的哮鳴音。有時會出現(xiàn)全身癥狀（寒戰(zhàn)、低燒、全身乏力）o肺功能檢查通常顯示一定程度的限制性通氣功能障礙及彌散能力下降。支氣管肺泡灌洗細(xì)胞計數(shù)有助于HP的確診，尤其是非纖維化HP,認(rèn)為灌洗淋巴細(xì)胞計數(shù)＞20%可支持診斷。對于纖維化HP,20%的淋巴細(xì)胞計數(shù)提示HP（敏感性69%,特異性61%）,而40%的淋巴細(xì)胞計數(shù)對區(qū)分纖維化HP與UIP/IPF的特異性為93%（敏感性43%）[9]0然而，結(jié)節(jié)病等其他疾病也可能具有相對較高的灌洗液淋巴細(xì)胞計數(shù)。另一個混雜因素是許多纖維化HP病例的淋巴細(xì)胞計數(shù)沒有升高［9］o同樣,灌洗液淋巴細(xì)胞計數(shù)的特異性也受到挑戰(zhàn)，理由是該檢測不標(biāo)準(zhǔn)化，不同實驗室報告的百分比有所不同［13］。血清學(xué)檢測在識別特定IgG方面的作用也存在爭議，部分原因是沒有標(biāo)準(zhǔn)化檢測，不同的實驗室使用不同的方法對不同的抗原進行檢測，而對于許多潛在的抗原，盡管一些專業(yè)實驗室已經(jīng)產(chǎn)生了其自己的抗體，但沒有常規(guī)可用的檢測［11］。還觀察到，循環(huán)抗體的存在并不總是與實際引起疾病的暴露相關(guān)。相反，患者可能有循環(huán)抗體，沒有疾??；對于飼養(yǎng)寵物鳥或繁殖鳥類的個體來說，可在文獻中查到［14］。ATS和ACCP指南推薦進行血清學(xué)檢測，但對所評估的效果信心很低。吸入激發(fā)試驗更為專業(yè)。Munoz等報道了123例患者的吸入激發(fā)試驗,發(fā)現(xiàn)其敏感性/特異性為73/84%,以肺功能急性下降為陽性結(jié)果。他們指出，吸入激發(fā)試驗陰性不能排除HP。HP的影像學(xué)特征非纖維增生性HP通常表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影（GGO）,可能呈彌漫性，或僅表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)，并有空氣潴留的征象（圖1A）［9,10］。纖維化HP結(jié)合纖維化特征（網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴張/細(xì)支氣管擴張、蜂窩征）伴細(xì)支氣管阻塞（"細(xì)支氣管炎"）的征象，表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)或呼氣相馬賽克衰減或明顯的空氣潴留征。GGO很常見，有時圖像顯示一種所謂的"豬頭肉冷凍征〃或"三重密度”模式，包括衰減增加（GGO1正常衰減和衰減減少（空氣潴留）區(qū)域［9、10、16］（圖1BJ,呼氣相影像上的GGO和空氣潴留是區(qū)別纖維化HP和UIP/IPF的特別有用的特征。在纖維化HP中，纖維化過程肺基底部可能不受累，或者上葉比下葉更嚴(yán)重，這些發(fā)現(xiàn)與UIP/IPF的診斷明顯不同。然而，一些纖維化HP病例在放射影像學(xué)上與UIP/IPF無法區(qū)分。HP的病理特征非纖維化性HP大多數(shù)非纖維化HP患者表現(xiàn)出明顯的以支氣管為中心的慢性間質(zhì)炎癥模式，從細(xì)支氣管逐漸消失為正常的實質(zhì)（表2,圖1C,更多插圖見［17］1間質(zhì)浸潤通常為淋巴細(xì)胞，可能伴有少量漿細(xì)胞；然而，漿細(xì)胞升高不支持非纖維化HP的診斷，并提示潛在的結(jié)締組織病（CTD-ILD\非纖維化HP中通常很少或根本不存在淋巴細(xì)胞聚集，具有生發(fā)中心的淋巴細(xì)胞聚集非常罕見；出現(xiàn)大量淋巴聚集/生發(fā)中心再次提示潛在