腫瘤血栓臨床研究實(shí)用版課件

腫瘤血栓臨床研究（優(yōu)選）腫瘤血栓臨床研究靜脈血栓栓塞癥（VTE）

主要的致死性疾病之一每年VTE導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多4－5倍1,2在美國每年肺栓塞癥（PE）導(dǎo)致約三十萬人死亡1

VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率達(dá)39%3DVT:老年患者中年死亡率達(dá)21%3ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.Anderson,etal.ArchInternMed1991.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.PE也許是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4腫瘤與VTE—流行病學(xué)在所有VTE中:約20%發(fā)生于腫瘤患者VTE提示患者可能患有隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤所有腫瘤患者中:15%發(fā)生有癥狀的VTE約50%進(jìn)行病理解剖的腫瘤病人患有VTE20%的腫瘤患者反復(fù)發(fā)生特發(fā)性VTE25%的腫瘤患者發(fā)生雙側(cè)DVT與未患腫瘤的VTE患者相比:新發(fā)，復(fù)發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)高使用抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)高死亡風(fēng)險(xiǎn)高NaluriSRetal.JAMA.

2008;300:2277貝伐珠單抗增加33％的癥狀性VTE風(fēng)險(xiǎn)VTE嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量68,183patients;32countries;358sitesFirstpatientenrolledAugust2,2006;LastpatientenrolledJanuary4,2007ENDORSE:WORLDWIDE

(Lancet2008;371:387394)MedicalSurgical52%

atriskforVTE(50%receiveACCP

recommendedprophylaxis)64%atriskforVTE59%receiveACCPrecommendedprophylaxis42%atriskforVTE40%receiveACCPrecommendedprophylaxisENDORSE研究

全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀Clagett,etal.Cancer:Surgical10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)達(dá)肝素2500IU長期VTE治療，低分子肝素比VKA更安全VTE提示患者可能患有隱匿性腫瘤LeeAYetal.LMWH對(duì)小細(xì)胞肺癌研究3mL在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中比達(dá)肝素2500IU更有效3mL組有36%的下降多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，202名近端DVT患者LeeAYYetal.RecurrentVTE2003;349:146-153KlerkCPWetal.PE也許是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4*第1和2周:每天2次腫瘤患者的VTE預(yù)防仍然被忽視1. KakkarAKetal.Oncologist.2003;8:381-3882. StrattonMAetal.ArchInternMed.2000;160:334-3403. BratzlerDWetal.ArchInternMed.1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINESurvey1—3891ClinicianRespondentsRateofAppropriateProphylaxis,%Major

Surgery2Major

Abdominothoracic

Surgery(Elderly)3MedicalInpatients4ConfirmedDVT(Inpatients)5Cancer:SurgicalCancer:Medical4. RahimSAetal.ThrombRes.2003;111:215-2195. GoldhaberSZetal.AmJCardiol.2004;93:259-262小結(jié)腫瘤與VTE關(guān)系密切，發(fā)病率高VTE給腫瘤患者帶來嚴(yán)重危害VTE的防治須引起進(jìn)一步的重視抗凝藥物應(yīng)用于

腫瘤患者VTE的防治2010年CSCO年會(huì)化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究研究對(duì)象發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的腫瘤患者肺癌乳腺癌胃腸道腫瘤(胃、結(jié)腸、直腸、胰腺)卵巢癌頭&頸部腫瘤ECOG功能狀態(tài)<=2(能下床活動(dòng)患者)研究排除進(jìn)行輔助化療或新輔助化療的患者1166例接受化療的腫瘤患者安慰劑隨機(jī)化*1:2那屈肝素3800IU(0,4ml)OD從化療起始日

(第1輪化療或新療程)計(jì)劃貫穿整個(gè)化療過程或最高持續(xù)4個(gè)月

4個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效分析&隨訪1年*那屈肝素組每隨機(jī)入選1名患者，安慰劑組入選1名患者安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心、基于臨床結(jié)果的研究化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究設(shè)計(jì)化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究:那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)2個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者

(那屈肝素組4%，安慰劑組8.8％。NNT=22.7%)事件發(fā)生率％P=0.033P=0.177P=NS運(yùn)用低分子肝素對(duì)普外科手術(shù)患者進(jìn)行VTE預(yù)防能降低病死率速碧林與安慰劑在接受普外科手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中的比較4498名病人，多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)33.5%伴有癌癥那屈肝素(0.3mL每天一次)vs.

安慰劑，

至少7天PezzuoliGetal.IntSurg1989;74:205-10術(shù)后出血較安慰劑組少(p<0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p<0.05p<0.05NS總死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰劑那屈肝素0.3mL3mL在接受癌癥手術(shù)的患者中比依諾肝素有更少主要出血事件JClinOncol.2個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件StrattonMAetal.LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily抗凝藥物應(yīng)用于

腫瘤患者VTE的防治依諾肝素(10U/mL):37±7cells/mm2/min3mL在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中比達(dá)肝素2500IU更有效ENDORSE研究

全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀PE:老年患者中年死亡率達(dá)39%33mL每天一次)vs.術(shù)后出血較安慰劑組少(p<0.那屈肝素拮抗P選擇素依賴性腫瘤細(xì)胞的交互作用RateofAppropriateProphylaxis,%MedicalInpatients4多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，202名近端DVT患者68,183patients;32countries;358sitesVTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率達(dá)39%3化療腫瘤患者的血栓預(yù)防

PROTECHT研究速碧林?vs.VKA

在癌癥和非癌癥VTE患者中的長期治療至少在預(yù)防出血方面有好的效果多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，202名近端DVT患者6.2%合并癌癥那屈肝素(0.1mL/10kgod)vs.醋硝香豆素，3個(gè)月(初始治療10天之后開始，初始治療：那屈肝素

0.1ml/10kgbid，用于所有病人）LopaciukSetal.ThrombHaemost1999;81:26-3102468復(fù)發(fā)性VTE出血7.1%9.5%4.1%事件(%)NS7.4%NS105.1%6.3%死亡NS醋硝香豆素那屈肝素隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，158名DVT患者22.2%合并癌癥那屈肝素(0.1mL/10kgbid，使用3個(gè)月；隨后，如有需要，改為每天一次，再使用3個(gè)月)vs.醋硝香豆素,使用3至6個(gè)月(這在初始治療后使用，初治全部患者，那屈肝素0.1mL/10kgbid，治療至少3天)速碧林?

vs.VKA

在癌癥和非癌癥VTE患者中的長期治療:

至少在預(yù)防出血方面有好的效果Lopez-BeretPetal.JVascSurg2001;33:77-90

0246810

第1年VTE復(fù)發(fā)主要出血小出血事件

(%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153患者合并實(shí)體惡性腫瘤和急性VTE所有患者接受達(dá)肝素200IU/kg

od

5-7天治療

達(dá)肝素1月200IU/kgQd5月

160IU/kgQd維生素K拮抗劑6個(gè)月治療期間復(fù)發(fā)性VTE?CLOT研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化后天數(shù)05101520250306090120150180210復(fù)發(fā)性VTE(%)風(fēng)險(xiǎn)下降52%p=0.0017達(dá)肝素VKALeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153復(fù)發(fā)性VTE在長期VTE治療中，低分子肝素比VKA更有效長期VTE治療，低分子肝素比VKA更安全結(jié)果達(dá)肝素

n=336VKA

n=336p值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fisher’sexacttest.LeeAYYetal.NEnglJMed.2003;349:146-153其他腫瘤相關(guān)性VTE治療研究StudyDesignLengthofTherapy(Months)NRecurrentVTE(%)MajorBleeding(%)Death(%)CANTHENOX(Meyer2002)EnoxaparinOAC3677111217161123LITE(HullISTH2003)TinzaparinOAC38087611682322ONCENOX(DeitcherISTH2003)Enox(Low)Enox(High)OAC632363NS0.03NSNSNSNR0.090.030.09不同低分子肝素間的比較

速碧林?0.3mL在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中比達(dá)肝素2500IU更有效隨機(jī)、開放試驗(yàn)，194名接受腹部手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)病人

high-riskpatientsundergoingabdominalsurgery47.4%伴有癌癥那屈肝素(0.3mLod)vs.

達(dá)肝素(2500IUod)，術(shù)前2h開始，使用9天

。BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8

16.3%32.3%總的DVT(%)01020304050p=0.012沒有出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)總的DVT達(dá)肝素2500IU那屈肝素0.3mL不同低分子肝素間的比較

FX140研究在接受癌癥手術(shù)的患者中，速碧林?0.3mL治療組出現(xiàn)臨床VTE的發(fā)生率較依諾肝素40mg組低SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p<0.055DVT;

5PE依諾肝素40mg那屈肝素0.3mL癥狀性VTE多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)那屈肝素0.3mL(2850IU)od

vs.

依諾肝素40mg(4000IU)od,術(shù)前2–4h開始不同低分子肝素間的比較

FX140研究速碧林?0.3mL在接受癌癥手術(shù)的患者中比依諾肝素有更少主要出血事件SimonneauGetal.Blood2005;106(abstract552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林?0.3mL組有36%的下降NNH=2402468101214依諾肝素40mg那曲肝素0.3mL主要出血事件小結(jié)LMWHvs安慰劑，預(yù)防腫瘤VTE更有效且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)LMWHvsVKA，長期治療腫瘤VTE更有效研究顯示，那屈肝素在療效和安全性方面較其他低分子肝素有一定優(yōu)勢(shì)延長癌癥患者生存期:假說肝素抗腫瘤的可能性機(jī)制凝結(jié)物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗腫瘤–細(xì)胞黏著免疫系統(tǒng)活動(dòng)的催化PrandoniPetal.LancetOncol2005;6:401–10.肝素的抗轉(zhuǎn)移效應(yīng):

血小板選擇素（PSelectin）假說癌細(xì)胞唾液酸化的路易斯寡糖SialylLewisx/a配體for通過干擾血小板選擇素在腫瘤細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮之間的黏附，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移血小板-內(nèi)皮與未患腫瘤的VTE患者相比:LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily腫瘤患者的VTE預(yù)防仍然被忽視Enox(High)Cancer:Surgical多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽試驗(yàn)，202名近端DVT患者胃腸道腫瘤(胃、結(jié)腸、直腸、胰腺)RecurrentVTEConfirmedDVT(Inpatients)5每年VTE導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多4－5倍1,22個(gè)組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件Enox(High)Cancer:SurgicalCancer:Medical(DeitcherISTH2003)VTE的防治須引起進(jìn)一步的重視NEnglJMed.RecurrentVTEConfirmedDVT(Inpatients)5ArchSurg1993;128:326-8隨后，如有需要，改為每天一次，再使用3個(gè)月)vs.01020304050607080901000306090120180240300360DalteparinOACHR0.94P-value=0.40DaysPostRandomizationProbabilityofSurvival,%LeeAYetal.JClinOncol.2005;23:2123-9.CLOT研究所有患者12月死亡率沒有改善LMWH對(duì)小細(xì)胞肺癌研究84patientsrandomized:CEV+/LMWH(18weeks)Patientsbalancedforage,gender,stage,smokinghistory,ECOGperformancestatusAltinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266.ChemotherapyplusDalteparinChemoaloneP-value1-yoverallsurvival,%51.329.50.012-yoverallsurvival,%17.20.00.01Mediansurvival,m13.08.00.01CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily那屈肝素拮抗P選擇素依賴性腫瘤細(xì)胞的交互作用粘合流動(dòng)黑色素瘤細(xì)胞(B16)至P選擇素涂層表面LudwigRJ.ThrombHaemost2006;95:535-40對(duì)照組:46±4cells/mm2/min那屈肝素(10U/mL):19±4cells/mm2/mini.e.59%拮抗,p<0.001vs.

對(duì)照組依諾肝素(10U/mL):37±7cells/mm2/min依諾肝素(150U/mL):29±4cells/mm2/minp=0.02vs.

對(duì)照組那屈肝素抑制體內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移IC50那屈肝素依諾肝素Anti-XaU735μg5935450%的抑制藥物濃度，實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移老鼠體內(nèi)試驗(yàn)inhibitorydrugconcentration(IC50)forinhibiting

invivoexperimentallungmetastasisinmice體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)與LMWH在體外抑制