新活素期臨床總結(jié)詳解演示文稿

新活素期臨床總結(jié)詳解演示文稿當前第1頁\共有69頁\編于星期日\2點（優(yōu)選）新活素期臨床總結(jié)當前第2頁\共有69頁\編于星期日\2點腦利鈉肽（BNP）的分子結(jié)構(gòu)BNP是一個含32個氨基酸的多肽，主要來源于心室。BNP是心功能紊亂時最敏感和特異的指標之一。相對于血液白細胞數(shù)檢測對診斷和治療感染性疾病的重要性，BNP可以說是充血性心衰的第一個潛在的“白細胞數(shù)”。當前第3頁\共有69頁\編于星期日\2點內(nèi)源性腦利鈉肽的研究急性失代償性心力衰竭緊急救援分子天然的抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子天然的抗心臟重塑因子心功能受損時，機體分泌的一種代償性保護因子當前第4頁\共有69頁\編于星期日\2點

基于上述的優(yōu)點,2000年11月22日,BNP成為第一個通過美國FDA批準的檢查心力衰竭的血液指標。到目前為止，由美國和歐洲心臟病協(xié)會推薦使用的BNP是唯一一個最好的用于評價心力衰竭的實驗室檢測指標。

腦利鈉肽用于心力衰竭診斷的研究當前第5頁\共有69頁\編于星期日\2點

基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）研究背景

美國、中國和歐洲研發(fā)情況

2000年9月西藏華西藥業(yè)向中國國家食品藥品監(jiān)督局（ＳＦＤＡ）提出進行新活素TM（rhBNP）臨床試驗的申請

2001年9月美國FDA批準20年來第一個治療急性失代償性心力衰竭的新藥“Natrecor?”（rhBNP）上市

2001年10月ＳＦＤＡ批準新活素TM開始臨床研究臨床批文號：2001SL046

當前第6頁\共有69頁\編于星期日\2點基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）研究背景中國、美國和歐洲研發(fā)情況

2002年４月－2002年10月新活素TMⅠ期耐受性試驗

2002年11月－2003年2月新活素TMⅡ期臨床預(yù)試驗

2003年2月強生集團收購Scios$2.4bil.2003年3月提交新活素TMⅡ期臨床預(yù)試驗總結(jié)報告，摸索出適合中國人的最佳劑量和用藥方法，在此劑量下，起效迅速、療效顯著、安全性好。

2003年4月－2004年6月新活素TMⅡ期臨床正式試驗

2003年11月葛蘭素史克總代理歐洲銷售“Noratak?”當前第7頁\共有69頁\編于星期日\2點國外基因重組腦利鈉肽的指南收載情況美國2004年2月美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY)

心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(UHS)

急性心衰一線治療藥

歐洲2005年2月歐洲心臟病學會（ESC）納入

急性心衰診斷治療指南當前第8頁\共有69頁\編于星期日\2點

新活素TM（rhBNP）2005年4月SFDA批準新活素TM上市

----迅速逆轉(zhuǎn)心衰進程全面啟動心臟保護

國家一類新藥當前第9頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TM

（重組人腦利鈉肽,rhBNP）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種32個氨基酸、分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空間立體結(jié)構(gòu)，因此具有相同的作用機制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS當前第10頁\共有69頁\編于星期日\2點

新活素TM（rhBNP）

臨床試驗

國家一類新藥當前第11頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅠ期臨床試驗研究目的：評價健康受試者單次劑量遞增靜滴國家一類生物制品新活素TM安全性和耐受性，探索安全劑量，提供安全有效的給藥方案。研究設(shè)計：本研究采用開放、單次用藥劑量遞增的設(shè)計方法。將招募的志愿受試者按入選順序分配至A、B、C、D4個劑量組，每組5名受試者。試驗開始時，首先進行最小劑量組A組，起始劑量為0.5μg/Kg的靜脈負荷量，隨后以0.005μg/Kg/min的速率持續(xù)靜滴24小時，每個受試者的試驗周期為72小時。逐組進行試驗，只有當充分審核A組的安全性和耐受性資料并確認可以耐受后，再按劑量階梯式遞增的方法，進行下一個劑量組的試驗，并以此類推。每位受試者只接受一個劑量。當前第12頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅠ期臨床試驗?zāi)褪苄苑治觯涸诒驹囼瀸嶋H進行中，因Ｃ組超過50％(3例)的健康受試者出現(xiàn)癥狀性低血壓，故未進行Ｄ劑量組的試驗，選擇Ｂ組和Ｃ組之間的中間劑量作為新增劑量組，觀察受試者的耐受性。當前第13頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅠ期臨床試驗安全性分析１：試驗中未發(fā)生任何有異常臨床意義的尿常規(guī)、血常規(guī)、血生化檢驗值的變化。用藥后的心電圖檢查均為正常。當前第14頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅠ期臨床試驗安全性分析２：重組人腦利鈉肽臨床上所引起的不良事件，主要由癥狀性的低血壓所致，除Ｃ組１例受試者血壓值低至69/43mmHg，其余均在80-90/50-60之間。所有不良事件（癥狀性的低血壓）均在５小時內(nèi)經(jīng)停藥，500ml羥乙基淀粉40氯化鈉或５％葡萄糖注射液擴容治療或不需用藥自行緩解。根據(jù)所發(fā)生不良事件的表現(xiàn)、發(fā)生率和量效關(guān)系以及重組人腦利鈉肽的作用機制，判定該不良事件為試驗藥物的Ⅰ型（或Ａ型）不良反應(yīng)，與試驗用藥降低血壓的藥理作用及用藥劑量直接相關(guān)。其不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，與國外已有的文獻報道基本一致。當前第15頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅠ期臨床試驗結(jié)論新活素TM沖擊量從0.5μg/Kg至1.5μg/Kg，維持劑量從0.005μg/Kg/min至0.0075μg/Kg/min，健康受試者持續(xù)靜脈點滴24小時，均能較好的耐受。沖擊量2μg/Kg，維持劑量0.01μg/Kg/min持續(xù)靜滴24小時，有50％以上的健康受試者出現(xiàn)因癥狀性低血壓引起的不良反應(yīng)，該劑量可確定為健康受試者的最大耐受量。試驗結(jié)果提示新活素TM

可能有一定的利尿作用趨勢。當前第16頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅡ期臨床預(yù)試驗研究目的：評估國家一類生物制品單次劑量遞增靜滴新活素TM治療急性失代償性心力衰竭療效和安全性，探索安全有效劑量，為新活素TMⅡ期臨床試驗給藥方案提供參考。研究人群：患有休息或輕微活動時呼吸困難的機型是代償性心力衰竭（NYHA心功能分級為Ⅲ、Ⅳ級心衰）、需要住院治療的患者。研究設(shè)計：本試驗采用開放、單次用藥劑量遞增的設(shè)計方法，將符合入選/排出標準的患者按入選順序分配至兩個劑量組，每組5-10名患者。先從A組開始試驗，根據(jù)結(jié)果決定是否進行B組試驗。當前第17頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅡ期臨床預(yù)試驗具體分組及給藥方法如下：組別劑量梯度例數(shù)負荷劑量靜滴劑量靜滴時間A組低劑量5-10例1μg/Kg0.005μg/Kg/min24小時B組高劑量5-10例1.5μg/Kg0.0075μg/Kg/min24小時當前第18頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅡ期臨床預(yù)試驗結(jié)論B劑量組的新活素TM（負荷劑量為1.5μg/Kg，維持劑量為0.0075μg/Kg/min）能改善急性失代償性心衰患者的血流動力學功能及患者的呼吸困難狀況及全身臨床體征，其療效有優(yōu)于A劑量組（負荷劑量為1.5，維持劑量為）的趨勢；臨床應(yīng)用安全性較好。建議負荷劑量為1.5μg/Kg，維持劑量為0.0075μg/Kg/min作為新活素TMⅡ期臨床試驗的用藥劑量。當前第19頁\共有69頁\編于星期日\2點新活素TMⅡ期臨床試驗國家一類新藥當前第20頁\共有69頁\編于星期日\2點比較新活素TM和硝酸甘油治療急性失代償性心力衰竭療效和安全性的隨機、開放、平行對照的多中心臨床研究新活素TMⅡ期臨床試驗題目當前第21頁\共有69頁\編于星期日\2點研究單位和研究負責人試驗共在全國12家心血管臨床研究基地進行北京協(xié)和醫(yī)院朱文玲教授（ＰＩ）北京大學第一醫(yī)院丁文惠教授北京大學第三醫(yī)院郭靜萱主任河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院傅向華主任天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院王林院長復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院范維琥主任中山醫(yī)大第一附屬醫(yī)院馬虹主任遼寧省人民醫(yī)院李占全院長中國醫(yī)科大學附屬一院白小涓教授哈爾濱醫(yī)科大學附一院富路主任哈爾濱醫(yī)科大學附二院于波主任四川大學華西醫(yī)院黃德嘉主任當前第22頁\共有69頁\編于星期日\2點研究目的

比較新活素TM和硝酸甘油治療急性失代償性心力衰竭的療效和安全性。當前第23頁\共有69頁\編于星期日\2點

療效評估血流動力學評估僅限于導(dǎo)管組（放置漂浮導(dǎo)管）的受試者在不同的檢測點測量PCWP、CO、CI、RAP、PAP。臨床癥狀評估包括全部受試者分別由受試者和研究者對受試者呼吸困難的臨床改變情況進行評估分別由受試者和研究者對受試者全身狀況的臨床改變情況進行評估當前第24頁\共有69頁\編于星期日\2點安全性評估根據(jù)臨床研究方案，在不同的檢測點分別測量BP、HR、呼吸、體溫等生命體征，檢測ECG,進行安全性觀察。記錄受試者發(fā)生的所有不良事件。當前第25頁\共有69頁\編于星期日\2點入選標準年齡在18-75歲，性別不限；有休息或輕微活動時的呼吸困難，受試者有心臟疾病為上述癥狀的病因?qū)W；升高的心臟充盈壓，在導(dǎo)管組要求基線測量PCWP≥20mmHg，在非導(dǎo)管組依靠估計；需要住院并至少24小時靜脈治療的急性失代償性心力衰竭；理解并簽署知情同意書；心梗后、急性冠脈綜合癥、房性或室性心律失常、腎功能不全和給予多巴酚丁胺或多巴胺治療的患者均可以入選；當前第26頁\共有69頁\編于星期日\2點排除標準SBP<90mmHg；心源性休克，血容量不足或任何其他臨床情況禁忌給予靜脈血管擴張劑者；有明顯的瓣膜狹窄，肥厚型、限制型心肌病，縮窄性心包炎、重度的肺動脈高壓、經(jīng)活檢證實有心肌炎或先天性心臟??；PCWP<20mmHg；臨床狀態(tài)不穩(wěn)定并且不能耐受放置漂浮導(dǎo)管；不能耐受撤除硝酸甘油治療；給予研究藥物的24小時內(nèi)服用藥物昔多芬者；對腦利鈉肽過敏；需要機械通氣；已經(jīng)或計劃懷孕；不可能生存30-35天；3個月內(nèi)接受研究藥物治療者當前第27頁\共有69頁\編于星期日\2點試驗總體設(shè)計訪視1訪視2訪視3訪視4訪視524小時給藥期3－7天14－15天30天基線期用藥期隨訪期隨機、開放、新活素TM:硝酸甘油（1:1）平行對照的多中心臨床試驗新活素TM

組和對照組均分別設(shè)置導(dǎo)管組和非導(dǎo)管組，導(dǎo)管組均放置漂浮導(dǎo)管監(jiān)測血流動力學及相關(guān)數(shù)據(jù)。在篩選期（此期間收集基線數(shù)據(jù)）后，符合入選/排除標準的受試者根據(jù)受試者意愿由研究者決定是否放置漂浮導(dǎo)管后進入導(dǎo)管組或非導(dǎo)管組。按入選順序發(fā)給隨機號，隨機進入新活素TM組或?qū)φ战M完成24小時的研究用藥期和1個月的隨訪期。受試者在整個試驗過程中需要完成3個階段的5次訪視，其中基線1次，24小時研究用藥期1次，隨訪期3次。當前第28頁\共有69頁\編于星期日\2點試驗用藥(新活素)負荷劑量1.5μg/kg靜脈滴注0.0075μg/kg/min持續(xù)24小時陽性對照藥(硝酸甘油)起始劑量10μg/kg，根據(jù)病情調(diào)整劑量每次增加5μg/kg，直到研究者判斷達到臨床效應(yīng)靜脈伴隨用藥允許靜脈推注利尿劑，正在使用的多巴酚丁胺、多巴胺，不改變劑量禁止靜滴利尿劑、靜脈ACEI、硝普納、米力農(nóng)、硝酸甘油；研究藥物治療方案當前第29頁\共有69頁\編于星期日\2點基線期（第1次訪視）訪視124小時給藥期訪視2訪視3訪視4訪視53－7天14－15天30天基線期用藥期隨訪期基線（第1次訪視）：給藥前20分鐘內(nèi)測量PCWP、PAP、CO、CI和RAP(導(dǎo)管組）給藥前6小時到20分鐘內(nèi)測量BP、HR等進行呼吸困難評價進行全身臨床狀況評價記錄體重、液體的入量和出量ECG檢查（心律）、檢測血肌酐記錄伴隨用藥情況當前第30頁\共有69頁\編于星期日\2點24小時研究用藥期（訪視2）24h12h8h4h2h1h30min15min在15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h各檢測點檢測血流動力學指標(PCWP、PAP、RAP、CO、CI)進行呼吸困難、全身臨床狀況評價觀察生命體征(BP、HR、呼吸的測量)24小時結(jié)束時測量體重、記錄液體出入量、ECG檢查、檢測血肌酐記錄伴隨用藥情況記錄不良事件當前第31頁\共有69頁\編于星期日\2點隨訪期(訪視3-5)主要為血肌酐和病死率的評估分別于不同的檢測點檢測血肌酐、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化記錄不良事件進行死亡率評估當前第32頁\共有69頁\編于星期日\2點試驗過程質(zhì)量控制

赫爾辛基宣言GCP規(guī)范嚴格遵守倫理委員會批準的研究方案研究者履歷資格審核試驗過程監(jiān)查原始記錄稽查當前第33頁\共有69頁\編于星期日\2點

結(jié)果當前第34頁\共有69頁\編于星期日\2點參與分析的受試者總體情況209例受試者隨機入組接受藥物治療，參與意向性分析（ITT）導(dǎo)管組103例（新活素TM組51例，對照組52例）非導(dǎo)管組106例（新活素TM組54例，對照組52例）201例受試者完成了24小時用藥，參與符合方案集分析（PP）導(dǎo)管組100例（新活素TM組50例，對照組50例）非導(dǎo)管組101例（新活素TM組51例，對照組50例） 當前第35頁\共有69頁\編于星期日\2點受試者入組情況（ITT人群）新活素TM組(N=105)標準治療＋新活素TM(負荷1.5μg/kg+0.0075μg/kg/min)對照組(N=104)隨機入組(n=209)標準治療＋硝酸甘油(起始劑量10μg/min,增加5μg/min)導(dǎo)管組(n=51)非導(dǎo)管組(n=54)導(dǎo)管組(n=52)非導(dǎo)管組(n=52)隨訪入組連續(xù)靜脈滴注24小時隨訪30天注：圖中數(shù)據(jù)為意向治療人群(ITT)當前第36頁\共有69頁\編于星期日\2點

受試者試驗情況（PP人群）1011005051505095注：圖中數(shù)據(jù)為PP人群當前第37頁\共有69頁\編于星期日\2點

受試者基線特征（總體情況）基線期呼吸困難程度新活素TM組顯著高于對照組（P=0.02）基線期的心功能分級新活素TM組顯著高于對照組（P=0.003）新活素TM組和對照組其它基線特征（性別、種族、身高、體重、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、過敏史、一般病史、全身臨床狀況評估）均相似當前第38頁\共有69頁\編于星期日\2點基線評估新活素(n=105)硝酸甘油(n=104)P值呼吸困難程度N(%)平臥位18(17.1)12(11.5)0.020夜間陣發(fā)23(21.9)43(41.3)半臥位47(44.8)39(37.5)端坐呼吸17(16.2)10(9.6)NYHA心功能分級

N(%)Ⅰ級0(0.0)0(0.0)0.003Ⅱ級0(0.0)8(7.7)Ⅲ級39(37.1)47(45.2)Ⅳ級62(59.0)49(47.1)ITT人群分析，兩組患者呼吸困難程度和心功能分級存在顯著差異，新活素組患者病情偏重，呼吸困難程度、心功能分級亦明顯高于對照組。受試者基線特征當前第39頁\共有69頁\編于星期日\2點受試者一般病史主要原發(fā)疾病冠心病、急性心肌梗死、擴張性心肌病、瓣膜病、合并高血壓或糖尿病的患者合并心律失常的患者合并慢性腎功能不全的患者當前第40頁\共有69頁\編于星期日\2點伴隨用藥/治療新活素TM組對照組總計伴隨用藥（例）104104208伴隨非藥物治療（例）283361

共208例受試者使用至少一種伴隨用藥。共有61例受試者使用至少一種伴隨非藥物治療（主要是冠脈支架植入，電除顫）。當前第41頁\共有69頁\編于星期日\2點藥物名稱新活素(n=105)n(%)硝酸甘油(n=104)n(%)合計(N=209)n(%)地高辛/西地蘭59(56.2)45(43.3)104(49.8)速尿28(26.7)37(35.6)65(31.1)安體舒通27(25.7)29(27.9)56(26.8)硝普納12(11.4)10(9.6)22(10.6)硝酸酯類15(14.5)14(13.5)29(13.9)多巴胺10(9.5)9(8.7)19(9.1)多巴酚丁胺4(3.8)7(6.7)11(5.3)倍他樂克14(13.3)16(15.4)30(14.4)開博通22(21.0)26(25.0)48(23.0)立普妥14(13.3)20(19.2)34(16.3)合計*104(99.0)104(100.0)208(99.5)主要伴隨用藥*指至少伴隨使用一項藥物治療的受試者當前第42頁\共有69頁\編于星期日\2點方案偏離和違背

試驗過程中未發(fā)生嚴重的影響藥物療效與安全性評價的方案偏離和違背。當前第43頁\共有69頁\編于星期日\2點血流動力學結(jié)果當前第44頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－PCWP下降ITT人群分析新活素TM組和對照組在用藥后肺毛細血管楔壓（PCWP）均呈現(xiàn)下降趨勢。組別時間點指標結(jié)果P值新活素TM組用藥24小時結(jié)束時PCWP↓9.13mmHgP=0.0368＜0.05硝酸甘油組用藥24小時結(jié)束時PCWP↓4.56mmHgPP人群分析，新活素TM組和對照組在用藥后肺毛細血管楔壓（PCWP）均呈現(xiàn)下降趨勢.P=0.0368。當前第45頁\共有69頁\編于星期日\2點硝酸甘油組(n=52)血流動力學改善－PCWP下降###§PCWP(mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1８h21h15h時間(h)新活素組(n=54)#與硝酸甘油比較，P<0.001§與硝酸甘油比較，P<0.05①肺毛細血管楔壓(PCWP)變化值ITT人群分析當前第46頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－PAP下降ITT人群分析新活素TM組和對照組在用藥后PAP檢測均值均呈現(xiàn)下降趨勢.新活素TM組PAP檢測均值在用藥30分鐘，1小時，2小時及24小時，與對照組相比均有顯著差異。組別時間點指標結(jié)果P值新活素TM組用藥24小時結(jié)束時PAP↓10.82mmHg

P＜0.05硝酸甘油組用藥24小時結(jié)束時PAP↓4.09mmHgPP人群分析，兩組間檢測均值的比較，具有顯著差異。當前第47頁\共有69頁\編于星期日\2點§##§PAP檢測值的均值變化(mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1８h21h15h時間(h)硝酸甘油組(n=52)新活素組(n=54)血流動力學改善－肺動脈壓(PAP)下降#與硝酸甘油比較，P<0.001§與硝酸甘油比較，P<0.05②肺動脈壓(PAP)檢測值的均值變化ITT人群分析當前第48頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－RAP下降ITT人群分析新活素TM組RAP均下降，對照組RAP先升后降。但新活素TM組和對照組在用藥1小時及用藥24小時的RAP調(diào)整平均值的統(tǒng)計學比較，均未出現(xiàn)顯著差異。組別指標時間點1結(jié)果1時間點2結(jié)果2P值新活素TM組RAP用藥后1小時↓2.55mmHg用藥24小時結(jié)束時↓4.83mmHgP＞0.05硝酸甘油組RAP用藥后1小時↑2.57mmHg用藥24小時結(jié)束時↓

1.19mmHgPP人群分析，新活素TM組和對照組在用藥后RAP尚未出現(xiàn)顯著差異。當前第49頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－右房壓（RAP）檢測均值下降當前第50頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－CI上升ITT人群分析用藥后新活素TM組和對照組CI均上升。但新活素TM組和對照組在用藥1小時及用藥24小時的CI調(diào)整平均值的統(tǒng)計學比較，均無顯著差異。組別指標時間點1結(jié)果1時間點2結(jié)果2P值新活素TM組CI用藥后1小時↑

0.05L/min/m2用藥24小時結(jié)束時↑0.05L/min/m2

P＞0.05硝酸甘油組CI用藥后1小時↑

0.11L/min/m2用藥24小時結(jié)束時↑

0.10L/min/m2PP人群分析，新活素TM組和對照組在用藥1小時及用藥24小時的CI調(diào)整平均值的統(tǒng)計學比較，均無顯著差異。當前第51頁\共有69頁\編于星期日\2點

血流動力學改善－CI檢測均值上升當前第52頁\共有69頁\編于星期日\2點血流動力學結(jié)果提示

在24小時用藥期間，新活素TM對血流動力學功能的改善明顯優(yōu)于硝酸甘油的作用。當前第53頁\共有69頁\編于星期日\2點

臨床癥狀結(jié)果呼吸困難結(jié)果全身狀況結(jié)果當前第54頁\共有69頁\編于星期日\2點

體格檢查結(jié)果當前第55頁\共有69頁\編于星期日\2點療效評價--呼吸困難評估指導(dǎo)原則（1）呼吸困難評估分數(shù)表平臥位：４分；夜間陣發(fā)性呼吸困難：３分；半臥位：２分；端坐呼吸：１分當前第56頁\共有69頁\編于星期日\2點療效評價—呼吸困難評價步驟評估者及評估時間：同一研究者，在基線期和各時間點用藥后分別對患者進行評估，然后根據(jù)《呼吸困難評估指導(dǎo)原則1》查出患者呼吸困難的評分，計算患者當前呼吸困難程度與基線期呼吸困難程度分值之差。在《呼吸困難評估指導(dǎo)原則2》中查出該差值分數(shù)對應(yīng)的評估級別，填于CRF表中。

當前第57頁\共有69頁\編于星期日\2點療效評價—呼吸困難評價步驟

舉例：

1、一患者用藥前是端坐呼吸，呼吸困難評分為1分

2、治療后，患者是平臥位，呼吸困難評分為4分

3、計算差值：治療后的4分-治療前的1分=3分

4、在《呼吸困難評估指導(dǎo)原則2》中查找對應(yīng)的評估級別為：明顯好轉(zhuǎn)

5、在CRF表中相應(yīng)位置填寫

當前第58頁\共有69頁\編于星期日\2點療效評價--呼吸困難評估指導(dǎo)原則（2）呼吸困難評估的評估級別及評分方法：分為7個評分級別，標準如下：（1）明顯好轉(zhuǎn)—3分（2）中度好轉(zhuǎn)—2分（3）輕度好轉(zhuǎn)—1分（4）沒有變化—0分（5）輕度惡化—-1分（6）中度惡化—-2分（7）重度惡化—-3分當前第59頁\共有69頁\編于星期日\2點全部受試者在研究用藥24小時結(jié)束時

呼吸困難改變情況的評估ITT人群分析新活素TM組的呼吸困難好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組PP人群分析新活素TM組的呼吸困難好轉(zhuǎn)率顯著高于對照組在用藥30分鐘，1小時，2小時，4小時，8小時，12小時、24小時時間點的兩組間呼吸困難好轉(zhuǎn)率比較，新活素TM組顯著高于對照組。當前第60頁\共有69頁\編于星期日\2點療效分析－呼吸困難評估受試者評價研究者評價好轉(zhuǎn)率(%)P=0.074P＝0.008P<0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P<0.001P=0.064P=0.03P<0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019評分新活素組硝酸甘油組PP人群分析當前第61頁\共有69頁\編于星期日\2