藥劑學(xué)-藥物制劑穩(wěn)定性

第第#頁(yè)第第1頁(yè)藥劑學(xué)——藥物制劑穩(wěn)定性要點(diǎn)：.藥物穩(wěn)定性的相關(guān)概念.影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法.藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法補(bǔ)充：藥品質(zhì)量特性藥品滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的要求有關(guān)的固有特性。.有效性（效應(yīng)程度）我國(guó)——痊愈、顯效、有效國(guó)際——完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定.安全性.穩(wěn)定性——物理、化學(xué)、生物學(xué)（微生物污染）.均一性一、基本概念.藥物制劑的穩(wěn)定性口化學(xué)：水解、氧化（含量、效價(jià)、色澤變化）口物理：混懸劑顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑分層、破裂，膠體老化，片劑崩解度、溶出速度的改變叫量下降，引起化學(xué)、生物變化）③生物：微生物污染發(fā)霉腐敗分解.藥物制劑穩(wěn)定性研究的基本任務(wù)考察藥物制劑在制備和儲(chǔ)存期間可能發(fā)生的物理化學(xué)變化，探討其影響因素，并采取相應(yīng)的措施避免或延緩藥物的降解，尋找增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施、 預(yù)測(cè)藥物制劑的有效期。.藥物制劑穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)首要問題：濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響！C=C-kt零級(jí)反應(yīng)：速度與濃度無關(guān)0 =忸匚二-2三十忸白。一級(jí)反應(yīng)；速度與法度成正比C：經(jīng)過 t時(shí)間后反應(yīng)物的濃度C：起始濃度0t:時(shí)間k：反應(yīng)速度常數(shù).溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響反應(yīng)溫度越高，藥物的降解速度也就越快Arrhenius方程：穩(wěn)定性預(yù)測(cè)理論依據(jù)K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgAK：反應(yīng)速度常數(shù) R：摩爾氣體常數(shù)A:頻率因子 E：活化能 T：絕對(duì)溫度.藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)lgK=-E/2.303RT+lgA根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（ k25DD由k25可求出分解 10%所需的時(shí)間1 109）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。目的：口試驗(yàn)研究，預(yù)估藥物制劑的有效期，其結(jié)果僅供藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)參考。二、化學(xué)降解途徑.水解（酸堿催化，反應(yīng)加速）①酯類（內(nèi)酯）: 酯鍵口醇口酸鹽酸普魯卡因、硫酸阿托品②酰胺類DODDD：DDDODD青霉素、頭孢、氯霉素、巴比妥酯類酰胺易水解卡因脫貧青綠梅.氧化①叫（□羥基）:腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水口酸鈉②烯醇類：VC③其他：芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類酚類烯醇易氧化省吧費(fèi)水吃維C隨堂練習(xí)A1型口：口類藥物易產(chǎn)生A.水解反應(yīng)B.氧化反應(yīng)C.聚合反應(yīng)D.變旋反應(yīng)E.差向異構(gòu)『正確答案』B維生素C降解的主要途徑QIAN降解口訣!酯類酰胺易水解卡因脫貧青綠梅酚類烯醇易氧化

省吧費(fèi)水吃維鹽酸普魯卡因在水溶液中易發(fā)生降解，降解的過程，首先會(huì)在酯鍵處斷開，生成有色物質(zhì)。同時(shí)在一定條件下又能發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成有毒的苯胺。鹽酸普魯卡因在溶液中發(fā)生的第一步降解反應(yīng)是A.水解 B.聚合 C.異構(gòu)化D.氧化 E.脫羧『正確答案』A三、影響藥物制劑降解的因素.處方因素pH（H三、影響藥物制劑降解的因素.處方因素pH（H＋、OH－催化水解）、廣義酸堿催化（緩沖劑）、溶劑（牛黃膽酸鈉相同電荷增加降解）、表面活性劑（膠束屏障，吐溫用滑石粉）.外界因素溫度、光線 、空氣 /氧、金屬離子、濕度和水分（QIAN］堿鹽用三季溫室光氧金寶財(cái)+乙醇）、離子強(qiáng)度（無機(jī)鹽，80使Vd穩(wěn)定性下降）、基質(zhì)或口形劑（乙酰水口酸使CRH小易吸濕）、包裝材料四、藥物制劑穩(wěn)定化方法.控制溫度：抗生素、生物制品－無菌操作、冷凍干燥.調(diào)節(jié)pH.改變?nèi)軇?控制水分及濕度：干法制粒.遮光：包合、微囊、棕瓶黑紙避光.驅(qū)逐氧氣：配液煮沸、通 CO/N,真空包裝22.加入抗氧劑 /金屬離子絡(luò)合劑——防止氧化的措施常用抗氧化劑①水溶性焦亞硫酸鈉 /亞硫酸氫鈉亞硫酸鈉 /硫代硫酸鈉②油溶性叔丁基對(duì)羥基茴香醚（ BHA）/二叔丁基對(duì)甲酚（ BHT）/VE③金屬離子絡(luò)合劑： EDTA－2Na④協(xié)同抗氧：酒石酸、枸櫞酸、磷酸④協(xié)同抗氧：酒石酸、枸櫞酸、磷酸五、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法.改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝「制成固體：青毒素粉針直接壓片：粉末直接壓片、結(jié)晶藥物壓片、干法制粒壓片■制成微囊/包合物J包衣.制成衍生物鹽類、酯類、酰胺類，前體藥物六、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法.影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）篩選工藝、選擇包口、確定貯存條件高溫、高濕、強(qiáng)光， 10天口篩選工藝、選擇包口、確定貯存條件預(yù)測(cè)有效期.加速試驗(yàn)——含量降低與分解速度有關(guān)，預(yù)測(cè)有效期常規(guī)試驗(yàn)法： 40℃、RH75%、6個(gè)月，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。3.長(zhǎng)期試驗(yàn)（留樣觀察法）3.長(zhǎng)期試驗(yàn)（留樣觀察法）接近實(shí)際貯存條件下貯藏，藥品有效期半衰期（藥物降解1-2-3年，確定有效期 !50%所需的時(shí)間）0.693」；有效期（藥物降解產(chǎn)品批號(hào),YWT10K1059生產(chǎn)日機(jī)2012年05月16日0.693」；有效期（藥物降解有神規(guī)至：2015年05月16H10%所需的時(shí)間）

——藥品被批準(zhǔn)使用的期限七、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 ——再回首！原料藥及主要?jiǎng)┬汀誀?、含量、有關(guān)物質(zhì)劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥熔點(diǎn)、吸濕性、根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑溶出度或崩解時(shí)限、口碎度、水分膠囊劑溶出度或崩解時(shí)限、水分注射劑pH值、澄明度 、無菌檢查、熱原、不溶性微粒等，非均相體系還應(yīng)檢查粒子大小及分布、沉降、分層等物理穩(wěn)定性指標(biāo)口膏劑均勻性、乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象凝膠劑均勻性、混口型檢查顆粒細(xì)度眼膏劑均勻性、顆粒細(xì)度、無菌檢查口劑溶出度散劑水分口控釋制劑釋放度顆粒劑溶化性滴丸劑溶散時(shí)限混懸劑沉降容積、再懸性、顆粒細(xì)度糖漿劑澄清度、相對(duì)密度、衛(wèi)生學(xué)檢查、 pH口服溶液劑澄清度、液體容量、衛(wèi)生學(xué)檢查、 pH乳劑分層速度、粒徑醑劑含醇量搽劑吸入氣霧口容器嚴(yán)密性、口撳劑量、總撳次數(shù)膜劑溶化時(shí)口、眼用膜劑應(yīng)作無菌檢查栓劑軟化、融變時(shí)限隨堂練習(xí)A1：關(guān)于藥品穩(wěn)定性的正確敘述是A.鹽酸普魯卡因溶液的穩(wěn)定性受濕度和水分影響，與 pH值無關(guān)B.藥物的降解速度與離子強(qiáng)度無關(guān)C.固體制劑的穩(wěn)定性和賦形劑無關(guān)D.藥物的降解速度與溶劑無關(guān)E.零級(jí)反應(yīng)的反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)『正確答案』EA.藥物異構(gòu)化、混懸劑結(jié)晶生長(zhǎng)、片劑溶出速度改變B.藥物水解、結(jié)晶生長(zhǎng)、顆粒結(jié)塊C.藥物氧化、顆粒結(jié)塊、溶出速度改變D.藥物溶解、乳液分層、片劑崩解度改變E.藥物水解、藥物氧化、藥物異構(gòu)化1.均屬于藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性變化的是2.均屬于藥物制劑物理穩(wěn)定性變化的是『正確答案』E、DA1：影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是A.光線B.濕度C.廣義酸堿D.空氣E.金屬離子『正確答案』CA1：影響藥物制劑穩(wěn)定性的環(huán)境因素是A.溶劑B.pHC.光線D.離子強(qiáng)度E.表面活性劑『正確答案』CA1：關(guān)于藥物氧化降解反應(yīng)表述正確的是A.維生素 C的氧化降解反應(yīng)與 pH無關(guān)B.維生素 E可促進(jìn)藥物氧化降解反應(yīng)C.含有酯鍵、酰胺結(jié)構(gòu)的藥物極易氧化D.金屬離子可催化氧化反應(yīng)E.藥物的氧化反應(yīng)不受溫度影響『正確答案』DA1：以下提高藥物穩(wěn)定性的方法錯(cuò)誤的是A.對(duì)水溶液不穩(wěn)定的藥