第3章-藥物設(shè)計(jì)的基本原理和方法課件

第五節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系方法簡(jiǎn)介(QuantitativeStructure–ActivityRelationships)

定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure–ActivityRelationships，QSAR）：1868年，有人提出藥物的生物活性與化合物的結(jié)構(gòu)特征呈函數(shù)關(guān)系：是一種新藥設(shè)計(jì)的研究方法，可以作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化的一種手段。也是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)重要內(nèi)容

A＝f（C）

生物活性

化合物的結(jié)構(gòu)特征

由于學(xué)科的限制，并沒(méi)有成功地將此關(guān)系用于藥物設(shè)計(jì)6/10/2023120世紀(jì)60年代發(fā)展建立了三種定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法使定量構(gòu)效關(guān)系研究變?yōu)榭赡?，并在藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮重要作用定量構(gòu)效關(guān)系:并根據(jù)信息進(jìn)一步是指選擇一定的數(shù)學(xué)模式，應(yīng)用藥物分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)和拓?fù)鋮?shù)及生物活性，對(duì)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性間關(guān)系進(jìn)行定量分析，找出結(jié)構(gòu)與活性間的量變規(guī)律，或得到構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)方程，對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化。6/10/20232分三種方法:第一種方法:Hannsch分析法，1964年由美國(guó)Hansch和日本藤田建立該法的特點(diǎn)是以熱力學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用化合物的疏水性參數(shù)、電性參數(shù)和立體參數(shù)表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析結(jié)構(gòu)與生物活性的構(gòu)效關(guān)系。

第二種方法Free-Wilson法用數(shù)學(xué)加和模型表達(dá)藥物的結(jié)構(gòu)特征，分析其定量構(gòu)效關(guān)系第三種方法

Kier分子連接性法根據(jù)拓?fù)鋵W(xué)原理將分子連接性指數(shù)作為化合物結(jié)構(gòu)的參數(shù)結(jié)構(gòu)參數(shù)的物理意義明確，便于研究構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)并預(yù)測(cè)化合物的活性，應(yīng)用最為廣泛

6/10/20233Hansch方法認(rèn)為，藥物能呈現(xiàn)生物活性，是藥物小分子與生物大分子相互作用的結(jié)果，這種相互作用，與藥物的各種熱力學(xué)性質(zhì)有關(guān)，而且這些熱力學(xué)性質(zhì)具有加和性，Hansch分析法又稱線性自由能相關(guān)模型。

Hansch方程的基本通式是：Log1/C=a2+b+c

+dEs

+···+kLogl/C=alogP2+blogP

+c

+dEs

+···+k上述參數(shù)除電性參數(shù)外，大多數(shù)有加和性，便于計(jì)算化合物的生物活性參數(shù)化合物的結(jié)構(gòu)特性參數(shù)結(jié)構(gòu)的疏水多數(shù)結(jié)構(gòu)的電性參數(shù)結(jié)構(gòu)立體特征參數(shù)6/10/20234Hansch方程有時(shí)還使用I作為指示變量，I是一種半定量的參數(shù)，只有1和0兩個(gè)值。I用來(lái)描述不能用連續(xù)變量表達(dá)的藥物分子特征

一、疏水性參數(shù)（LipophilicityParameters）

分子疏水性參數(shù)IogP,即分子的脂水分配系數(shù)(partitioncoefficient)，表示分子的疏水性化合物在有機(jī)相和水相中分配平衡時(shí)的量（摩爾）濃度Co和CW之比值,P=CO/CWP值一般較大，常用IogP表示當(dāng)分子中有該取代基時(shí)I為1，當(dāng)分子中沒(méi)有該取代基時(shí)I為0。6/10/20235logP的測(cè)定:用經(jīng)典的搖瓶法測(cè)定，為最準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)logP還能用HPLC的方法對(duì)一些已知此合物，可以從Hansch的數(shù)據(jù)手冊(cè)或計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)工作站的數(shù)據(jù)庫(kù)查到logP的有關(guān)數(shù)據(jù)。目前最快速的方法是在計(jì)算機(jī)工作站上建構(gòu)化合物的二維結(jié)構(gòu)，通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算優(yōu)化，得到三維優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，用CLOGP商業(yè)軟件模塊計(jì)算，可自動(dòng)得到logP的數(shù)據(jù)

研究對(duì)象是同源化合物時(shí)，由于具有相同的基本母核，可用取代基疏水常數(shù)(Substituenthydrophobicconstant)π值作疏水參數(shù)。更多的π值可查Hansch的數(shù)據(jù)手冊(cè)

取代基BrCIFNO2HOHNH2CH3C2H5C6H5π值0.860.710.14-0.280.00-0.67-1.230.561.021.96對(duì)氫來(lái)說(shuō)，πH=0取代基疏水常數(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可直接查表得到6/10/20236π值可直接作疏水參數(shù)，也可以通過(guò)加和的方法，計(jì)算化合物logPLogp=logPH

+ΣπX

+ΣFX母體化合物的logP母體上各取代基為值的總和需進(jìn)行校正的各種因素之和二、電性參數(shù)（

ElectronicParameters）

可用查表方法直接得到的電性參數(shù)有：、

、

、

*等Hammett常數(shù)，表示芳香族取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和取代基的誘導(dǎo)效應(yīng)參數(shù)，對(duì)值則是取代基的共軛效應(yīng)參數(shù)各種與電性性質(zhì)有關(guān)的物化參數(shù)如仍極矩（μ）、解離常數(shù)值等也均是常用的電性參數(shù)6/10/20237紅外、紫外、NMR、MS等光譜數(shù)據(jù)，也可用來(lái)作構(gòu)效關(guān)系研究的電性參數(shù)

三、立體參數(shù)（StericParameters）

該類參數(shù)的種類也很多，主要是：（1）取代基的taft

Es參數(shù)，這是從化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)出的立體參數(shù)。

Es=logKx-logKH（2）摩爾折射率(MR，molarrefractivity)，近似代表分子體積（3）Vander

Waals體積，可直接描述取代基以及化合物的體積大?。?）STERIMOL多維立體參數(shù)（verloop參數(shù)），是研究藥物與受體結(jié)合大有用的立體參數(shù)，它可直接描述取代基在三維空間上的立體信息。6/10/20238四、Hausch方法在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用（ApplicationofHanschMethodinDrugDesign）

在新藥設(shè)計(jì)中應(yīng)用Hansch方法的條件：1所有化合物應(yīng)是同源物，結(jié)構(gòu)上具有相同的基本母核，與同一個(gè)受體作用具有相同的作用機(jī)理；2所設(shè)計(jì)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)差異要大所選擇參數(shù)之間不能有相關(guān)性，要有比較大的差異，并且生物活性數(shù)據(jù)的變化幅度應(yīng)大于一個(gè)對(duì)數(shù)單位（即大于10倍），否則得不到足夠的信息；6/10/20239Hansch方程除了研究定量構(gòu)效關(guān)系外，還能用來(lái)解釋藥物作用機(jī)理，推測(cè)和描述可能的受體模型，研究除活性以外的其他藥代動(dòng)力學(xué)定量關(guān)系

Hansch方法的一般操作過(guò)程分五個(gè)步驟：第一，從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)并合成首批化合物；第二，用可靠的定量方法測(cè)活性；第三，確定及計(jì)算化合物及取代基的各種理化參數(shù)或常數(shù)；第四，用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算Hansch方程，求出一個(gè)或幾個(gè)顯著相關(guān)的方程；第五，用所得方程定任地設(shè)計(jì)第二批新的化合物，并預(yù)測(cè)活性6/10/2023101Hansch方法是二維的QSAR研究方法，該方法只考慮了化合物與受體作用的位點(diǎn)，沒(méi)有考慮化合物與受體(酶)的結(jié)合時(shí)構(gòu)象的變化Hansch方法的主要缺陷：2只用于描述藥物分子的二維結(jié)構(gòu)，不能定量地描述三維結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系。3只能優(yōu)化先導(dǎo)化合物，不能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，不能研究與受體三維空間作用的情況，不能研究藥物構(gòu)象和構(gòu)型對(duì)活性的影響，因此不能全面解釋生物活性的本質(zhì)。6/10/202311第六節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介（Computer-AidedDrugDesign,CADD）

三維定量構(gòu)效關(guān)系（3D-QSAR）是以藥物分子和受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，分析結(jié)構(gòu)與生物活性間的定量關(guān)系

20世紀(jì)80年代隨著計(jì)算機(jī)輔助分子模擬技術(shù)（computeraidedmolecularmodeling）的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-AidedDrugDesign，CADD）得以迅速發(fā)展。CADD是利用計(jì)算機(jī)的快速計(jì)算功能、全方位的邏輯推理功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學(xué)、分子力學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)科、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科交叉融會(huì)結(jié)合，從藥物分子的作用機(jī)理入手來(lái)藥物設(shè)計(jì)，減少了盲目性，節(jié)省了大量的人力和物力。6/10/202312從藥物的作用機(jī)理，從靶點(diǎn)出發(fā)，考慮藥物與受體的作用過(guò)程，并要模擬藥物在體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等過(guò)程，比基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)更合理，但目前該法不成熟，還沒(méi)有成功的例子。CADD有兩類方法：基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)(MechanismBasedDrugDesign，

MBDD)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（StructureBasedDrugDesign，SBDD）研究方法較為成熟，廣為應(yīng)用，本節(jié)重點(diǎn)介紹該法。

又分為兩類直接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)又稱全新藥物設(shè)計(jì)

6/10/202313一、直接藥物設(shè)計(jì)（denovoDrugDesign）

直接藥物設(shè)計(jì)又稱全新藥物設(shè)計(jì)受體靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)是已知該法的設(shè)計(jì)思路以生物大分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，根據(jù)受體受點(diǎn)的形狀和性質(zhì)，研究藥物與受體的相互作用，設(shè)計(jì)新的藥物受體的三維結(jié)構(gòu)可通過(guò)X-單晶衍射得到，或通過(guò)多維NMR間接得到用計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)研究受體與藥物結(jié)合部位的性質(zhì)，如靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵作用多位點(diǎn)的信息，根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位的幾何形狀和化學(xué)特征，運(yùn)用數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋設(shè)計(jì)與受體作用部位的形狀和理化性質(zhì)相匹配的分子。該法既能設(shè)計(jì)新的先導(dǎo)化合物，也能優(yōu)化先導(dǎo)化合物。6/10/202314受體是生物體的特異性大分子，藥物小分子稱為配體（ligand）。在產(chǎn)生藥理作用時(shí)，配體首先要分布到受體部位，并與受體結(jié)合（binding）。受體與配體結(jié)合的部位（bindingShe）是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重點(diǎn)研究問(wèn)題，藥物與受體作用并不是整體作用，實(shí)際是涉及受體中一部分重要的氨基酸殘基。直接藥物設(shè)計(jì)常用的方法

分子對(duì)接法（Docking）

活性位點(diǎn)分析法(ActiveSiteAnalysis，ASA)

首先要建立擁有大量化合物的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，用

DOCK程序，把庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接”(Docking)，通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的結(jié)構(gòu)，尋找小分子與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用能，并在三線數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋與受體受點(diǎn)區(qū)域中心相匹配的最佳分子。

首先要分析哪些原子和基團(tuán)可以和受體活性部位有較好的相互作用，把這些原子和基團(tuán)作為碎片，連接成分子

模板定位法通過(guò)藥效團(tuán)定出一個(gè)藥物與受體作用的模板6/10/202315通過(guò)生長(zhǎng)、旋轉(zhuǎn)等得到基本骨架，按照受體的腔穴，定出靶標(biāo)邊界，這是一級(jí)結(jié)構(gòu)的生成。從有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索與受體受點(diǎn)結(jié)合的原子或原子團(tuán)，設(shè)計(jì)新的化合物

6/10/202316二、間接藥物設(shè)計(jì)（IndirectDrugDesign）

間接藥物設(shè)計(jì)法受體的三維結(jié)構(gòu)并不清楚以小分子的構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，從一組小分子化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā)，研究結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的規(guī)律

該法的設(shè)計(jì)思路二維定量構(gòu)效關(guān)系是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法

三維定量構(gòu)效關(guān)系是研究藥物的三維結(jié)構(gòu)，以活性好的受體搞抗劑或激動(dòng)劑為依據(jù)，通過(guò)計(jì)算分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象來(lái)代替藥效構(gòu)象，推測(cè)受體的活性部位形狀及作用方式等信息，得到虛擬受體模型，通過(guò)模擬藥物與受體的結(jié)合，設(shè)計(jì)新的配基分子。

20世紀(jì)90年代發(fā)展起來(lái)6/10/202317三維定量構(gòu)效關(guān)系(3DQSAR)研究的方法有三種分子形狀分析法

其理論基礎(chǔ)是認(rèn)為藥物分子有多種構(gòu)象。每種構(gòu)象視為一種形狀，藥物活性與這些形狀對(duì)受體的活性部位（空穴）的匹配性有關(guān)。距離幾何學(xué)方法

藥物與受體的相互作用是通過(guò)藥物的活性基團(tuán)與受體受點(diǎn)直接作用產(chǎn)生，其活性強(qiáng)弱與藥物與受點(diǎn)的結(jié)合能大小有關(guān)，通過(guò)選擇合理的受體結(jié)合點(diǎn)分布模型，建立藥物活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)類型相關(guān)的能量參數(shù)。先構(gòu)造所研究藥物的三維分子模型，計(jì)算藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，求出各原子間距離的矩陣(S)，用若干個(gè)矩陣表示整個(gè)分子的模型。根據(jù)活性最高的藥物構(gòu)象，設(shè)計(jì)一些“空”的結(jié)合位點(diǎn)，再根據(jù)活性最低的構(gòu)象，設(shè)計(jì)一些“實(shí)”的結(jié)合位點(diǎn)，從距離矩陣的上下限出發(fā)，進(jìn)行搜尋，利用結(jié)合能參數(shù)，尋找藥物基團(tuán)與受體結(jié)合點(diǎn)的模型

該方法的操作過(guò)程是，先計(jì)算各藥物分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，一般以活性最強(qiáng)者為模板，其他分子與其合理疊會(huì)，求出分子形狀參數(shù)L0（重疊長(zhǎng)度）、S0（重塑面積）、V0（重疊體積）等，用分子形狀參數(shù)進(jìn)行QSAR計(jì)算，分析受體活性部位形狀，并根據(jù)這些參數(shù)設(shè)計(jì)新的化合物。

比較分子場(chǎng)分析法

SeeNextSlide6/10/202318可采用化合物周圍的靜電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)特征變量，用數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與化合物周圍各力場(chǎng)空間分布之間關(guān)系的模型。比較分子場(chǎng)分析法(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)當(dāng)藥物與同一