細(xì)胞生物學(xué)之線粒體腦肌病實(shí)用版課件

細(xì)胞生物學(xué)之線粒體腦肌病（優(yōu)選）細(xì)胞生物學(xué)之線粒體腦肌病60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌病由線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)障礙引起的肌病和非甲狀腺功能亢進(jìn)性高代謝狀態(tài)隨后,Engel在光鏡下觀察不整邊紅纖維(sRRF)1977年,Shapria首次提出了線粒體腦肌病的診斷80年代,Wallace在Leber遺傳性視神經(jīng)病中證實(shí)了線粒體DNA(mitochondrialDNAmtDNA)的點(diǎn)突變Holt在線粒體腦肌病中證實(shí)有mtDNA的減失從而使人們對(duì)線粒體病有了嶄新的認(rèn)識(shí)。發(fā)展歷程二線粒體線粒體是普遍存在于生物體細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行生物氧化,從而產(chǎn)生能量的細(xì)胞器,它通過呼吸鏈酶系統(tǒng)、氧化磷酸化酶系統(tǒng)、三羧酸循環(huán)酶系統(tǒng),以脂肪酸、丙酮酸為底物,經(jīng)呼吸鏈傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生ATP,從而構(gòu)成人體能量的主要來源線粒體的形態(tài)一般呈粒狀或桿狀，也可呈環(huán)形，啞鈴形、線狀、分杈狀或其它形狀。主要化學(xué)成分是蛋白質(zhì)和脂類，其中蛋白質(zhì)占線粒體干重的6570%，脂類占2530%。線粒體由內(nèi)外兩層膜封閉，包括外膜、內(nèi)膜、膜間隙和基質(zhì)四個(gè)功能區(qū)隔。線粒體的功能產(chǎn)生能量線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力工廠，三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化均在線粒體內(nèi)進(jìn)行生成自由基調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡線粒體DNAmtDNA線粒體病的臨床特征是由mtDNA的遺傳特性決定的每一個(gè)細(xì)胞有幾百甚至幾千個(gè)線粒體,而每一個(gè)線粒體平均有5個(gè)mtDNA分子mtDNA是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體之外的又一個(gè)基因組病變主要累及雙側(cè)大腦半球皮層,以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主,并多位于腦回的頂部,而腦溝的深部很少見到軟化灶MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。另一種突變涉及呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ第4亞單位的編碼區(qū)域，亦有涉及復(fù)合體Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ多個(gè)呼吸鏈酶的聯(lián)合缺陷60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌病60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌病MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。④mtDNAnt1555A→G突變（與氨基甙類抗生素致聾有關(guān)）④mtDNAnt1555A→G突變（與氨基甙類抗生素致聾有關(guān)）Holt在線粒體腦肌病中證實(shí)有mtDNA的減失從而使人們對(duì)線粒體病有了嶄新的認(rèn)識(shí)。腦干最易發(fā)生神經(jīng)元退行性變的部位是黑質(zhì)、紅核、前庭神經(jīng)核及動(dòng)眼神經(jīng)核需要輿多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、周期性癱瘓和眼咽型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等鑒別與動(dòng)脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動(dòng)脈供血區(qū)分布,影像學(xué)表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶脊髓Clarke核的神經(jīng)細(xì)胞減少,而前角、后角的病變很輕微?！ど窠?jīng)病、共濟(jì)失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎（neuropathy,ataxiaandretinitispigmentosa，NARP）曾報(bào)道過累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。脊髓Clarke核的神經(jīng)細(xì)胞減少,而前角、后角的病變很輕微?！earnsSayre綜合征（KSS）神經(jīng)元退行性變其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦?。恚簦模危僚cｎＤＮＡ的主要不同之處包括以下四個(gè)方面

①非孟德爾的母系遺傳ｍｔＤＮＡ為母系遺傳，發(fā)生在生殖細(xì)胞系中的突變能通過女兒傳遞給子代，引起母系家族性疾病，而在發(fā)育過程中體細(xì)胞發(fā)生的突變則會(huì)引起散發(fā)性疾病和與年齡相關(guān)的氧化磷酸化（ＯＸＰＨＯＳ）活性降低②異質(zhì)性與閾值效應(yīng)線粒體幾乎存在于人體的所有細(xì)胞中，且每個(gè)細(xì)胞中含有成百上千個(gè)線粒體，有害的突變基因常常僅影響部分ｍｔＤＮＡ，這就使細(xì)胞、組織中同時(shí)存在野生型ＤＮＡ和突變型ＤＮＡ，這種野生型ＤＮＡ和突變型ＤＮＡ同時(shí)存在的現(xiàn)象稱為異質(zhì)性。當(dāng)ｍｔＤＮＡ突變數(shù)目達(dá)到某一數(shù)量時(shí)，可引起某組織或器官的功能異常而出現(xiàn)臨床癥狀，這就是閾值效應(yīng)。閾值的高低與該組織器官對(duì)線粒體產(chǎn)生的ＡＴＰ的依賴程度而定。對(duì)有氧代謝依賴程度高的組織其ｍｔＤＮＡ突變的病理閾值低于依賴于無氧糖代謝的組織③半自主復(fù)制與協(xié)同作用ｍｔＤＮＡ雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能，但該過程還需要數(shù)十種ｎＤＮＡ編碼的酶參加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表達(dá)同時(shí)也受ｎＤＮＡ的制約，兩者具有協(xié)同作用。④線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區(qū)且部分區(qū)域存在重疊，因此，任何突變都會(huì)累及到基因組中的重要功能區(qū)域。同時(shí)，ｍｔＤＮＡ缺乏有效的ＤＮＡ修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護(hù)，加之ｍｔＤＮＡ位于線粒體的內(nèi)膜，很容易受自由基侵害而發(fā)生突變，因此其突變頻率約為ｎＤＮＡ的１０～２０倍，此外ｍｔＤＮＡ對(duì)突變的固定也比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且體細(xì)胞ｍｔＤＮＡ新生突變會(huì)隨著年齡的上升而逐漸積累。nDNA改變引起的線粒體功能障礙呈孟德爾遺傳編碼線粒體蛋白的基因缺陷

線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷

基因組間交流的缺損

大多由nDNA突變?cè)斐傻木€粒體?。ò↙eigh綜合征、MNGIE、MDS）都是常染色體隱性的，意味著這類線粒體病的發(fā)生需要父母雙方提供的基因拷貝都含有相同的點(diǎn)突變。

上述mtDNA的遺傳和突變特征決定了線粒體病的臨床表現(xiàn)具有以下特點(diǎn):①多呈母性遺傳特征,但核基因突變導(dǎo)致的線粒體病可呈常染色體顯性或常染色體隱性遺傳;②兒童好發(fā),多伴有體格和智能發(fā)育遲滯;③腦和骨骼肌等對(duì)能量依賴程度較高的器官容易同時(shí)受累;④可合并神經(jīng)肌肉以外的其他系統(tǒng)的癥狀和體征;⑤進(jìn)行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完全消失,與此同時(shí)又有其他新的癥狀出現(xiàn);同一癥狀和體征也可有多次緩解、復(fù)發(fā);⑥線粒體病也可以表現(xiàn)為單一器官受累,如耳蝸神經(jīng)、視神經(jīng)、脂肪組織、骨骼肌或心肌。線粒體疾病主要分為兩大類遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。目前的主要研究集中于線粒體DNA突變與線粒體疾病臨床表型的相互關(guān)系上。三線粒體腦肌病

許多人類疾病的發(fā)生與線粒體功能缺陷相關(guān)，如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病，老年性癡呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老等，有人統(tǒng)稱為線粒體疾病。

小腦:齒狀核的神經(jīng)元退行性變,神經(jīng)元減少、脫失,蒲肯野氏細(xì)胞只有少量輕度的脫失,顆粒細(xì)胞層很少發(fā)生神經(jīng)元的脫失但MELAS中,大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。MERRF的CNS組織病理學(xué)改變（1）5、CT或MRI檢查線粒體腦肌病患者可見白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴(kuò)大等。以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣髟谏窠?jīng)元退行性變的區(qū)域內(nèi),常有膠質(zhì)細(xì)胞增生。大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如腦干最易發(fā)生神經(jīng)元退行性變的部位是黑質(zhì)、紅核、前庭神經(jīng)核及動(dòng)眼神經(jīng)核病灶影像特點(diǎn)與腦梗死類似,也可呈多發(fā)性、對(duì)稱性、遷移性腦梗死樣病變。KearnsSayre綜合癥

（KSS）需要輿多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、周期性癱瘓和眼咽型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良等鑒別其根源在于線粒體機(jī)能障礙導(dǎo)致呼吸鏈缺陷,病灶區(qū)低代謝和繼發(fā)性低灌注,使乳酸水平持續(xù)增加神經(jīng)元退行性變其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病MELAS的CNS病理學(xué)④mtDNAnt1555A→G突變（與氨基甙類抗生素致聾有關(guān)）·KearnsSayre綜合征（KSS）線粒體DNA分析

運(yùn)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)線粒體DNA,可發(fā)現(xiàn)有缺失及點(diǎn)突變等,為診斷該病最可靠的依據(jù)。脊髓Clarke核的神經(jīng)細(xì)胞減少,而前角、后角的病變很輕微。首發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。僅有個(gè)別病例報(bào)道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。

線粒體結(jié)構(gòu)、功能異?？梢詫?dǎo)致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見1.神經(jīng)系統(tǒng)驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風(fēng)癥狀、視覺系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。2.眼眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運(yùn)動(dòng)動(dòng)障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。3.心臟原發(fā)性心肌病（心肌衰弱）、傳導(dǎo)阻滯。

多系統(tǒng)損害4.肝肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。5.腎范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。6.骨骼肌肌無力、運(yùn)動(dòng)不能、抽筋7.消化道反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。8.胰腺糖尿病。9.耳神經(jīng)性耳聾（mtDNA的突變有可能導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞、血管紋聽神經(jīng)元的線粒體功能障礙而影響聽覺功能）

多系統(tǒng)損害·KearnsSayre綜合征（KSS）·Leigh綜合征·線粒體DNA缺失綜合征（mitochondrialDNAdepletionsyndrome，MDS）·線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS）·肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）

臨床分型·

線粒體神經(jīng)消化道腦肌?。╩itochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy，MNGIE）·

神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎（neuropathy,ataxiaandretinitispigmentosa，NARP）·Pearson綜合征·

進(jìn)行性眼外肌麻痹（progressiveexternalophthalmoplegia，PEO）

臨床分型三種最常見類型線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）KearnsSayre綜合癥（KSS）肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MERRF)線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）－線粒體腦肌病MELAS臨床特點(diǎn)母系遺傳10～40歲發(fā)病，10歲前發(fā)育正常。首發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。并有肢體無力、抽搐或陣發(fā)性頭痛、智能低下——癡呆及乳酸血癥MELAS影像學(xué)CT可見30%～70%蒼白球鈣化MRI皮層有層狀異常信號(hào)的特征所見。60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌?、躮tDNAnt1555A→G突變（與氨基甙類抗生素致聾有關(guān)）·肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）同時(shí)，ｍｔＤＮＡ缺乏有效的ＤＮＡ修復(fù)系統(tǒng)及組蛋白的保護(hù)，加之ｍｔＤＮＡ位于線粒體的內(nèi)膜，很容易受自由基侵害而發(fā)生突變，因此其突變頻率約為ｎＤＮＡ的１０～２０倍，此外ｍｔＤＮＡ對(duì)突變的固定也比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且體細(xì)胞ｍｔＤＮＡ新生突變會(huì)隨著年齡的上升而逐漸積累。③半自主復(fù)制與協(xié)同作用ｍｔＤＮＡ雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能，但該過程還需要數(shù)十種ｎＤＮＡ編碼的酶參加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表達(dá)同時(shí)也受ｎＤＮＡ的制約，兩者具有協(xié)同作用。Holt在線粒體腦肌病中證實(shí)有mtDNA的減失從而使人們對(duì)線粒體病有了嶄新的認(rèn)識(shí)。③半自主復(fù)制與協(xié)同作用ｍｔＤＮＡ雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能，但該過程還需要數(shù)十種ｎＤＮＡ編碼的酶參加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表達(dá)同時(shí)也受ｎＤＮＡ的制約，兩者具有協(xié)同作用。以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣骶€粒體DNAmtDNA病灶影像特點(diǎn)與腦梗死類似,也可呈多發(fā)性、對(duì)稱性、遷移性腦梗死樣病變。KSS的CNS組織病理學(xué)改變（3）④可合并神經(jīng)肌肉以外的其他系統(tǒng)的癥狀和體征;主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使蛋白質(zhì)合成受阻。ＭＲ波譜觀察病變的ＭＲＴ2和ＤＷＩ高信號(hào)區(qū)80年代,Wallace在Leber遺傳性視神經(jīng)病中證實(shí)了線粒體DNA(mitochondrialDNAmtDNA)的點(diǎn)突變KSS的CNS組織病理學(xué)改變（4）大多由nDNA突變?cè)斐傻木€粒體?。ò↙eigh綜合征、MNGIE、MDS）都是常染色體隱性的，意味著這類線粒體病的發(fā)生需要父母雙方提供的基因拷貝都含有相同的點(diǎn)突變。鐵質(zhì)沉積,以基底節(jié),尤其是蒼白球易發(fā)生此改變,其次為丘腦、齒狀核和間腦。MELAS的CNS病理學(xué)③半自主復(fù)制與協(xié)同作用ｍｔＤＮＡ雖有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼功能，但該過程還需要數(shù)十種ｎＤＮＡ編碼的酶參加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶與蛋白質(zhì)合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表達(dá)同時(shí)也受ｎＤＮＡ的制約，兩者具有協(xié)同作用。③mtDNAnt3243A→G突變（與MELAS有關(guān)）病灶影像特點(diǎn)病灶影像特點(diǎn)與腦梗死類似,也可呈多發(fā)性、對(duì)稱性、遷移性腦梗死樣病變。病灶局部血腦屏障完整血管異常可能與腦動(dòng)脈血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體功能異常有關(guān),血管狹窄亦可導(dǎo)致腦缺血。病變代謝情況發(fā)作期ＰＥＴ顯示病灶區(qū)葡萄糖代謝明顯升高,說明患側(cè)腦血流量和代謝增加。腦灌注掃描檢查,顯示患者在卒中樣發(fā)作期間,局部腦血流量增加隨訪觀察無腦灌注缺血區(qū),病變代謝情況ＭＲ波譜觀察病變的ＭＲＴ2和ＤＷＩ高信號(hào)區(qū)Ｎ乙酰天門冬氨酸/肌酸(ＮＡＡ/Ｃｒ)比值降低乳酸/肌酸(Ｌａｃ/Ｃｒ)比值升高臨床癥狀被控制后,其Ｌａｃ/Ｃｒ比值仍持續(xù)增加,腦實(shí)質(zhì)乳酸呈彌漫升高。其根源在于線粒體機(jī)能障礙導(dǎo)致呼吸鏈缺陷,病灶區(qū)低代謝和繼發(fā)性低灌注,使乳酸水平持續(xù)增加受累細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸產(chǎn)物和(或)許多異常線粒體經(jīng)無氧糖酵解,造成乳酸清除率緩慢。MELAS基因已發(fā)現(xiàn)4種點(diǎn)突變與大多數(shù)MELAS病例有關(guān)，其中3種分別在第3243、3250和3271位核苷酸，影響編碼mtRNA基因另一種突變涉及呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ第4亞單位的編碼區(qū)域，亦有涉及復(fù)合體Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ多個(gè)呼吸鏈酶的聯(lián)合缺陷MELAS的CNS病理學(xué)以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣鞫啾憩F(xiàn)為腦組織內(nèi)的多發(fā)性軟化灶,腦軟化灶可以單個(gè)、孤立存在,也可以互相融合。軟化灶的大小不等,并可以形成囊腔病變主要累及雙側(cè)大腦半球皮層,以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主,并多位于腦回的頂部,而腦溝的深部很少見到軟化灶大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如MELAS的CNS病理學(xué)病變區(qū)域內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退變,并逐漸減少、脫失病變周圍有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,并且可以見到小血管異常增多,增生的血管管腔大小不等,厚薄不均造成這種血管改變的原因,既有原發(fā)性線粒體血管病的因素,也可以有繼發(fā)性皮層病理改變的因素,但并非是動(dòng)脈梗塞所致。MELAS臨床表現(xiàn)中的卒中樣發(fā)作,可能就是由于這些遠(yuǎn)端的異常血管網(wǎng)的局部滲出出血或循環(huán)障礙所導(dǎo)致的。與動(dòng)脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動(dòng)脈供血區(qū)分布,影像學(xué)表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶MELAS的CNS病理學(xué)鐵質(zhì)沉積,以基底節(jié),尤其是蒼白球易發(fā)生此改變,其次為丘腦、齒狀核和間腦。因此,MELAS的CT及MRI除了“梗塞樣”病灶外,常見有基底節(jié)的鈣化。MELAS可以出現(xiàn)腦組織的海綿狀改變,并多累及大腦皮層及脊髓后索和側(cè)索。曾報(bào)道過累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。但MELAS中,大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。KearnsSayre綜合癥

（KSS）KSS臨床特點(diǎn)多在20歲前發(fā)病視網(wǎng)膜色素變性心臟傳導(dǎo)阻滯眼外肌麻痹其他發(fā)病癥狀可有頭痛發(fā)作、肢體無力、矮小、智能低下,少數(shù)有內(nèi)分泌功能低下、甲狀旁腺功能低。肌活檢少數(shù)病人可見RRF和異常線粒體,CT和MRI有的可見基底節(jié)鈣化和白質(zhì)病變。1977年,Shapria首次提出了線粒體腦肌病的診斷60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌?、俣喑誓感赃z傳特征,但核基因突變導(dǎo)致的線粒體病可呈常染色體顯性或常染色體隱性遺傳;心臟原發(fā)性心肌病（心肌衰弱）、傳導(dǎo)阻滯。MELAS的CNS病理學(xué)腎范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。60年代,Luft等于1962年首次報(bào)道了線粒體肌病當(dāng)ｍｔＤＮＡ突變數(shù)目達(dá)到某一數(shù)量時(shí)，可引起某組織或器官的功能異常而出現(xiàn)臨床癥狀，這就是閾值效應(yīng)。③腦和骨骼肌等對(duì)能量依賴程度較高的器官容易同時(shí)受累;當(dāng)ｍｔＤＮＡ突變數(shù)目達(dá)到某一數(shù)量時(shí)，可引起某組織或器官的功能異常而出現(xiàn)臨床癥狀，這就是閾值效應(yīng)。Holt在線粒體腦肌病中證實(shí)有mtDNA的減失從而使人們對(duì)線粒體病有了嶄新的認(rèn)識(shí)。腎范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。血管異?？赡芘c腦動(dòng)脈血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體功能異常有關(guān),血管狹窄亦可導(dǎo)致腦缺血。（優(yōu)選）細(xì)胞生物學(xué)之線粒體腦肌病線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）－線粒體腦肌病大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如肝肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。首發(fā)癥狀為運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。完全型KSS眼外肌癱瘓，視網(wǎng)膜色素變性，心臟傳導(dǎo)阻滯三聯(lián)征不全型KSS眼外肌癱瘓或伴有其他一項(xiàng)。

KSS影像CT:蒼白球鈣化MRI:皮層和白質(zhì)異常信號(hào)。KSS基因基因檢測(cè)特點(diǎn)為mtDNA缺失或大量重排。KSS的CNS組織病理學(xué)改變（1）海綿狀腦病神經(jīng)元退行性變星形細(xì)胞增生KSS的CNS組織病理學(xué)改變（2）海綿狀腦病按發(fā)生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦白質(zhì)、頸段脊髓、基底節(jié)和間腦。發(fā)生于白質(zhì)的海綿狀改變,通常為彌漫性病變,KSS的CNS組織病理學(xué)改變（3）神經(jīng)元退行性變其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病病變部位以腦干和小腦為主,部分病例有丘腦和基底節(jié)的神經(jīng)元退行性變。腦干最易發(fā)生神經(jīng)元退行性變的部位是黑質(zhì)、紅核、前庭神經(jīng)核及動(dòng)眼神經(jīng)核小腦的病變常表現(xiàn)為蒲肯野氏細(xì)胞的脫失,很少發(fā)生齒狀核細(xì)胞數(shù)目減少或分子層萎縮。KSS的CNS組織病理學(xué)改變（4）星形細(xì)胞增生常在上述的病變區(qū)域內(nèi)有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,而較少出現(xiàn)脫髓鞘性病變。即使出現(xiàn)脫髓鞘改變,也常與海綿狀腦病的嚴(yán)重程度有關(guān),并多分布在大腦和小腦的白質(zhì),以及脊髓后索。鐵質(zhì)沉著有報(bào)道了蒼白球及黑質(zhì)中的鐵質(zhì)沉著,丘腦也可以發(fā)生這種改變,通常的表現(xiàn)是在毛細(xì)血管周和動(dòng)脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質(zhì)沉積。很少發(fā)生灶狀壞死的改變。

肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維綜合癥

(MERRF)

MERRF臨床特點(diǎn)肌陣攣癲癇發(fā)作小腦共濟(jì)失調(diào)乳酸血癥RRF少數(shù)有智能低下、癡呆,有神經(jīng)聾、矮小、弓形足等畸形。腦電圖顯示為棘慢波綜合,肌活檢見RRF、異常線粒體和包涵體。MERRF影像學(xué)CT和MRI可見小腦萎縮和大腦白質(zhì)病變。MERRF基因基因檢測(cè)可見8344或8356核苷酸點(diǎn)突變。80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突變，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使蛋白質(zhì)合成受阻。MERRF的CNS組織病理學(xué)改變（1）神經(jīng)元進(jìn)行性退變星形膠質(zhì)細(xì)胞增生有髓神經(jīng)纖維束的變性。MERRF的CNS組織病理學(xué)改變（2）神經(jīng)元進(jìn)行性退變小腦:齒狀核的神經(jīng)元退行性變,神經(jīng)元減少、脫失,蒲肯野氏細(xì)胞只有少量輕度的脫失,顆粒細(xì)胞層很少發(fā)生神經(jīng)元的脫失腦干:橄欖核下方是發(fā)生神經(jīng)元退行性變最重的部位,其次為紅核及黑質(zhì),薄核和楔核神經(jīng)元的脫失也比較常見,而前庭核和藍(lán)斑卻很少發(fā)生。脊髓Clarke核的神經(jīng)細(xì)胞減少,而前角、后角的病變很輕微。MERRF的CNS組織病理學(xué)改變（3）在神經(jīng)元退行性變的區(qū)域內(nèi),常有膠質(zhì)細(xì)胞增生。脫髓鞘性病變主要發(fā)生于小腦腳上腳和脊髓小腦后束。僅有個(gè)別病例報(bào)道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。輔助檢查方法

1.血液生化檢查

血乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)約80％以上的病人表現(xiàn)異常,如血乳酸、丙酮酸含量升高,運(yùn)動(dòng)后10分鐘仍不降至正常,對(duì)診斷價(jià)值較大。線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性及測(cè)定載體肉毒堿的水平,是診斷的一種可靠的方法。

輔助檢查方法

2.神經(jīng)電生理檢查

為肌原性損害,有些線粒體腦肌病的病人,無力癥