胰島素抵抗綜合征課件

胰島素抵抗和代謝綜合征溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科鄭景晨?jī)?nèi)容胰島素抵抗概念和發(fā)生機(jī)制胰島素抵抗評(píng)估方法代謝綜合征改善胰島素抵抗的藥物介紹胰島素抵抗概念胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用:肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成:肝臟胰島素敏感性降低胰島素抵抗肌肉與脂肪肝臟胰島素對(duì)葡萄糖代謝的主要作用

肝臟：通過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對(duì)葡萄糖的合成和肝糖輸出。肌肉與脂肪：促進(jìn)葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是在骨骼肌，而其他組織相對(duì)較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝取量的1％。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是通過肌肉與脂肪細(xì)胞膜上的特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GluT-4)介導(dǎo)的。

IRSs-PI-3K－GLUT4功能障礙葡萄糖攝取↓→葡萄糖利用下降骨骼肌中胰島素作用的缺陷

已證實(shí)多數(shù)糖尿病病人肌肉組織的胰島素抵抗是因?yàn)橐葝u素信號(hào)鏈上具有多種缺陷，但胰島素作用在肌肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。胰島素受體結(jié)合水平似乎沒有任何主要障礙，推測(cè)胰島素抵抗在于受體后水平。胰島素對(duì)GluT-4蛋白的轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表達(dá)均同樣下降。

脂肪組織中胰島素作用的缺陷

游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起了很重要的作用。

FFA被肝和骨骼肌細(xì)胞攝取，通過增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮抗胰島素作用。這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人稱為“糖脂病”。脂肪組織的內(nèi)分泌功能TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistinPlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪細(xì)胞脂肪組織（肥胖）

和T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化肝臟組織中胰島素作用的缺陷

2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗?？崭垢哐侵饕捎诟闻K葡萄糖合成增加所致。

遺傳因素GluT-4的活性改變。胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變。糖原合成酶蛋白磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位：P13—激酶基因突變。性激素雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗：(1)減少肝臟對(duì)胰島素的降解；(2)減少外周組織對(duì)胰島素的結(jié)合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉內(nèi)糖原的合成；(4)睪酮可引起肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性下降有關(guān)；(5)睪酮參與體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié)。雌激素具有抗雄激素作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良

胎兒營(yíng)養(yǎng)不良通過直接影響胰島素敏感組織肌肉和肝臟的生長(zhǎng)和分化，引起胰島素抵抗。

其原因可能因?yàn)樘籂I(yíng)養(yǎng)不良可減少胰島素的分泌，導(dǎo)致一些調(diào)節(jié)胎兒和胎盤代謝的許多激素平衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升高具有對(duì)抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子l則降低。其他影響胰島素抵抗的因素缺乏運(yùn)動(dòng)胰島素原、31，32—裂解胰島素原

藥物

胰島素抵抗與其他疾患的關(guān)系

胰島素抵抗和高血壓胰島素抵抗和高血壓：胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素水平的升高可使血壓發(fā)生改變。包括腎臟水鈉潴留的增加，細(xì)胞膜上Na+—H’泵活性的加強(qiáng)，這些作用使細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度升高，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度亦升高并致血管平滑肌的收縮增加。這樣一來就相應(yīng)增加了外周血管的阻力使舒張壓升高。胰島素水平的升高同樣可能作用于下丘腦的腹側(cè)正中區(qū)域，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使血壓升高。這一論點(diǎn)已在高血壓的肥胖病人中得以證實(shí)。目前研究表明，胰島素抵抗與高胰島素血癥導(dǎo)致高血壓可能與以下機(jī)制有關(guān)。

1腎臟水鈉儲(chǔ)留增加:高胰島素血癥可增加腎臟鈉的重吸收和細(xì)胞內(nèi)Na+，Ca+濃度，使去甲腎上腺素對(duì)血管活性增加，因此產(chǎn)生強(qiáng)大的縮血管效應(yīng)。

2有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥可增加交感神經(jīng)活性，促進(jìn)腎小管的重吸收，心輸出量增多和外周血管阻力增加，且隨兒茶酚胺分泌增加，可促進(jìn)氨基酸的吸收和膽固醇進(jìn)入血管平滑肌，直接或間接促進(jìn)血管平滑肌肥厚，以致管腔狹窄，從而導(dǎo)致血壓升高。

3胰島素影響細(xì)胞膜鈉鉀泵和鈣泵活性:胰島素抵抗存在時(shí)上述兩泵活性下降，血管平滑肌細(xì)胞由于這些泵活性下降而使細(xì)胞內(nèi)鈉及(或)鈣含量增加，從而使血管壁緊張性及對(duì)血管收縮物質(zhì)反應(yīng)性亦都增加，導(dǎo)致血壓升高。

4血管平滑肌細(xì)胞的增殖:胰島素是一種很強(qiáng)的促細(xì)胞增殖因子，可刺激血管壁細(xì)胞增殖，使血壓升高。

5增加縮血管物質(zhì)對(duì)血管的敏感性及降低舒血管物質(zhì)的敏感性。文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群的

降血壓作用(文迪雅8mg/日,n=80

)文迪雅在非糖尿病原發(fā)高血壓人群的

降血壓作用是否有臨床應(yīng)用價(jià)值

為期3-5年的臨床試驗(yàn)薈萃分析SBP下降10-12mmHgDBP下降5-6mmHg致死,非致死腦卒中下降38%心血管事件死亡下降21%充血性心衰下降52%

ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,2019二甲雙胍治療高血壓的研究70例隨機(jī)分兩組，治療組45例，對(duì)照組25例，兩組年齡性別經(jīng)X2檢驗(yàn)無顯著差異。兩組BMI、血脂水平及基礎(chǔ)血壓水平、心率經(jīng)T檢驗(yàn)無顯著差異。對(duì)照組用常規(guī)降壓藥物、調(diào)脂藥物、阿司匹林和強(qiáng)化生活干預(yù)。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用格華止500毫克，每日2次-3次。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效血壓〈130/85mmHg；有效血壓〈140/90mmHg；無效〉140/90mmHg。治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)空腹和餐后2h血糖及胰島素水平。IR判定采用胰島紊敏感性指數(shù)(ISI)，ISI=ln[1／(FPGxFINs)]。治療組與對(duì)照組降壓療效組別顯效數(shù)(％)有效數(shù)(％)無效效(％)總有效數(shù)(％)治療組(45例)35例(77．78)6例(13．33)4例(8．89)ll例(91．1l)對(duì)照組(25例)11例(44．00)6例(24．00)8例(32．00)17例(68．00)注：兩組比較，P<0．05治療后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP變化治療后FPGPPGFINSPINS治療組4.98±0.586.15±0.57*12.15±3.08*33.83±7.56*

對(duì)照組5.18±0.467.48±0.4820.22±4.2878.92±11.82

治療后ISISBPDBP治療組-4.10±0.23*126.5±10.4*80.8±7.1*對(duì)照組-4.68±0.30139±10.991.2±9.7*P<0．05

胰島素抵抗與脂肪肝脂肪一胰島內(nèi)分泌軸：以胰島素和瘦素為中介，在脂肪組織和胰島B細(xì)胞之間建立的一個(gè)雙向反調(diào)節(jié)環(huán)。當(dāng)正常脂肪-胰島內(nèi)分泌軸的反饋機(jī)制破壞，不能有效地介導(dǎo)防御反應(yīng)與缺陷性反應(yīng)相互關(guān)聯(lián)的適應(yīng)性改變、實(shí)現(xiàn)脂肪穩(wěn)態(tài)與能量穩(wěn)態(tài)的相互關(guān)聯(lián)、脂肪毒性與葡萄糖毒性的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致胰島素抵抗引起的脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)積累、線粒體功能異常、氧化障礙及脂質(zhì)過氧化，造成單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序貫性發(fā)生。NAFLD的概述基本概念：一種與遺傳易感性和胰島素抵抗密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。診斷依據(jù)：肥胖和/或代謝紊亂患者，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持續(xù)異常。明確診斷：通常需除外過量飲酒和其他明確可導(dǎo)致脂肪肝的損肝因素。疾病譜：包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝癌。胰島素抵抗與脂肪肝脂肪細(xì)胞膜上受體對(duì)胰島素敏感性下降，導(dǎo)致抗脂解作用減弱，產(chǎn)生大量游離脂肪酸兩個(gè)去向：①釋放入血，導(dǎo)致血FFA水平升高，②肝內(nèi)脂肪沉積導(dǎo)致脂肪肝。脂蛋白脂酶是胰島素依賴酶，該酶活性下降，TG分解減慢，導(dǎo)致肝臟脂酶活性增高對(duì)HDL分解加強(qiáng)，導(dǎo)致HDL水平下降。LDL受體活性下降：胰島素對(duì)LDL和其受體結(jié)合及LDL攝取起調(diào)節(jié)作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，2019，VOL.7，NO.12：1908-1910流行病學(xué)研究顯示，NAFLD與肥胖、糖耐量異常(IGT)和糖尿病、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥以及高瘦素血癥等因素密切相關(guān)。瘦素及瘦素抵抗的作用瘦素可直接調(diào)節(jié)脂肪代謝(獨(dú)立于它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能)。瘦素能削弱胰島素的生物效應(yīng)。調(diào)節(jié)胰島素的分泌和組織對(duì)胰島素的反應(yīng)。瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖異生及糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和更新，與胰島素營(yíng)養(yǎng)因子作用相似。它還激活細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)發(fā)送途徑，但也抑制胰島素刺激的其他信號(hào)蛋白的磷酸化。瘦素與其他細(xì)胞因子相互作用，影響炎癥反應(yīng)，使肝脂肪貯積發(fā)展為脂肪性肝炎。胰島素抵抗和高甘油三酯血癥胰島素抵抗和高甘油三酯血癥許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥，部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的過量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干擾作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時(shí)又干擾肝細(xì)胞膜上LDL受體對(duì)VLDL殘質(zhì)的攝取。胰島素抵抗和高甘油三酯血癥多數(shù)高三酰甘油血癥的病人可伴有凝血系統(tǒng)的異常。根據(jù)Miller的觀點(diǎn)，這些異常包括：(1)激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血酶的生成及纖維蛋白的合成；(2)促進(jìn)LDL的氧化以活化巨噬細(xì)胞；(3)加強(qiáng)血小板的聚集，以利小血栓的形成；(4)激活強(qiáng)有力的促凝血因子即因子Ⅷ；(5)增加因子X、因子Ⅸ和凝血酶原的水平；(6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度，致血漿纖溶活性降低。Miller推測(cè)這些改變?cè)谥鄻影邏K的形成及當(dāng)斑塊破裂時(shí)血栓大小的增加中起作用。有報(bào)道胰島素抵抗時(shí)有類似的凝血系統(tǒng)改變。胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動(dòng)劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮2型糖尿病與代謝綜合征代謝綜合征是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素代謝綜合征的組份中包括IGT和或IFG以及糖尿病本身2型糖尿病已經(jīng)被認(rèn)為是冠心病的等危癥代謝綜合征確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)（目前有的僅僅是不同組織發(fā)布的工作定義）和具體病理生理學(xué)機(jī)制目前還不明確，需要進(jìn)一步研究2型糖尿病是胰島素抵抗綜合征的（重要）內(nèi)容之一?!胰島素抵抗綜合征的晚期!!囊括胰島素抵抗的幾乎全部?jī)?nèi)容!!2型糖尿病兩個(gè)階段發(fā)病模式(PimaIndian)

NGTIGTDMInsulinResistance

Beta-celldefectsDISTRIBUTIONOFT2DMINSUBJECTS

WITHDIFFERENTINSULINSENSITIVITYInsulinresistant75%

Insulinresistant64%

Insulinsensitive25%

Insulinsensitive36%

Non-interventionIntervention2型糖尿病治療

胰島素增敏劑的使用應(yīng)貫穿于

胰島素抵抗(包括2型糖尿病)治療全程胰島素抵抗程度(胰島素敏感性)的評(píng)估胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如何定性、定量地評(píng)定病人有無胰島素抵抗并非易事，因?yàn)橐葝u素抵抗是指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝能力減退，然機(jī)體對(duì)葡萄糖的代謝不僅受靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)敏感程度的影響，而且受胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能的影響。因此，若要評(píng)估胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機(jī)體胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能狀況。胰島素鉗夾技術(shù)(又稱C1amp)公認(rèn)的當(dāng)前測(cè)定胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”鉗夾技術(shù)由DeFronzo于1979年創(chuàng)立，方法：經(jīng)同時(shí)靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素達(dá)到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時(shí)調(diào)整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04mmol／L，頻繁取血測(cè)定血糖及胰島素值2h，計(jì)算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。Clamp判斷：血漿胰島素濃度接近100uU／ml時(shí)維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2·min)時(shí)稱胰島素抵抗。優(yōu)點(diǎn)：它以同時(shí)輸入外源性葡萄糖及胰島素的方法避免了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗(yàn)中)對(duì)胰島素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人群均可信賴的技術(shù)。缺點(diǎn)：此方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，是一種介人性的操作且價(jià)格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應(yīng)用。微小模型方法(minimalmodelmethod)由Bergman等建立的一種測(cè)定胰島素敏感性的方法，可同步測(cè)定機(jī)體的胰島素抵抗程度(胰島素敏感性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機(jī)體葡萄糖本身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對(duì)葡萄糖攝取利用的能力)。該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡(jiǎn)便，與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關(guān)性，在科研中應(yīng)用較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測(cè)定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠的內(nèi)源性胰島素分泌才能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)胰島素敏感性。FSIVGTT在胰島素分泌功能受損的個(gè)體中，是胰島素缺乏而非胰島素抵抗使葡萄糖清除率下降，此模型會(huì)低估胰島素敏感性。故于1986年增加了甲苯磺丁脲的推注，以刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，但對(duì)于2型糖尿病病人尤其是病程較長(zhǎng)且血糖未能很好控制者，往往以胰島B細(xì)胞分泌功能缺陷，甚至缺失為主，此時(shí)甲苯磺丁脲并不能刺激機(jī)體胰島素分泌，于是在1990年又進(jìn)行改良，于FSIVGTT中第20分鐘時(shí)推注人胰島素?cái)M準(zhǔn)確評(píng)估胰島素敏感性指數(shù)。微小模型方法不僅能測(cè)定胰島素抵抗程度，同時(shí)尚能評(píng)價(jià)機(jī)體胰島B細(xì)胞的分泌功能。血胰島素濃度水平在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測(cè)定M值密切相關(guān)(r＝o．7一o．8)，但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時(shí)降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。Homa模型胰島素抵抗指數(shù)(HomaIR)Homa模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型。該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細(xì)胞功能(HomaIS）。2019年Haffner定義HomaIR＝FPGXFINS／22．5并取其自然對(duì)數(shù)值，與ClampIR密切相關(guān)，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試驗(yàn)中常規(guī)應(yīng)用以評(píng)價(jià)藥物的療效。TerminologyofMetabolicSyndrome

20世紀(jì)60年代Mchnert:富裕綜合征（IGT&HT）。

1981年Hanefeld等：代謝綜合征（IGT&HT&AS）。1988年Reaven：X綜合征（IGT&HT&AS&IR），并提出其基礎(chǔ)是“胰島素抵抗”。2019年ZIMMET：代謝綜合征現(xiàn)在已被WHO/IDF將胰島素抵抗綜合征稱為“代謝綜合征”(metabolicsyndrome，MS)。

Mets指標(biāo)WHO2019工作定義NCEPATPIII必備診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病或糖調(diào)節(jié)異常及/或胰島素抵抗合并以下任何2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)以下任何3項(xiàng)異常血脂異常TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)及/或HDL-C:男<0.9mmol/L(35mg/dl)女<1.0mmol/L(40mg/dl)TG≥150mg/dlHDL-C:男性<40mg/dl,

女性<50mg/dl肥胖腰臀比:男性>0.9,女性>0.85及/或BMI>30kg/m2腰圍:

男性>102cm,女性>88cm血糖異?？崭寡恰?10mg/dl高血壓正在接受降壓治療BP≥140/90mmHg降壓治療及/或BP≥130/85mmHg其他UAER≥20g/min(30mg/gCr)代謝綜合征的診斷－來自WHO和NCEPATPIII的標(biāo)準(zhǔn)

中國(guó)代謝綜合征的定義（中國(guó)肥胖的診斷點(diǎn)下調(diào)到BMI>=25.0） 肥胖：BMI>=25.0 高血壓：BP>140/90mmHg 血脂異常：TG>=150mg/dL和/或HDL-C:M<35mg/dlF<39mg/dl 高血糖：FPG>=6.1或負(fù)荷后2hPG>=7.8mmol/L或已確診為糖尿病中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)代謝綜合征研究協(xié)作組.中華糖尿病雜志.2019,12(3):156-161IDF2019代謝綜合征的定義根據(jù)IDF2019定義，診斷代謝綜合征必須具有：中心性肥胖（用腰圍尺寸衡量，具體標(biāo)準(zhǔn)具有人種差異）加上以下4項(xiàng)指標(biāo)中的任何2項(xiàng):

TG升高:≥150mg/dl(1.7mmol/L),

或已開始藥物治療

HDL-C降低:男性<40mg/dl(1.03mmol/L)，女性<50mg/dl(1.29mmol/L)，或已開始藥物治療

血壓升高:收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg,

或已開始藥物治療

FPG升高

≥100mg/dl(5.6mmol/L),或已診斷為2型糖尿病。如果FPG>5.6mmol/L或100mg/dl,應(yīng)進(jìn)行

OGTT檢查，但不是診斷代謝綜合征的必須指標(biāo)。胰島素抵抗病人的藥物治療胰島素抵抗被認(rèn)為是代謝綜合征中的一個(gè)基礎(chǔ)障礙，并貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，因此，及早治療胰島素抵抗，改善機(jī)體的胰島素敏感性是治療代謝綜合征、防治2型糖尿病的根本。代謝綜合征改善胰島素抵抗的藥物噻唑烷二酮類藥物，雙胍類制劑，糖苷酶抑制劑，胰高血糖素樣肽—1(GLP-1)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，F(xiàn)FA釋放抑制劑，B腎上腺素能受體激動(dòng)藥噻唑烷二酮類藥物(TZD)這類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷二酮衍生物，能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生噻唑烷二酮。目前已經(jīng)開發(fā)同類藥物主要包括以下幾種：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最早應(yīng)用于臨床的是曲格列酮，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)此藥最嚴(yán)重的副作用是對(duì)肝臟的毒性作用，故目前國(guó)外已禁止使用曲格列酮。而羅格列酮和吡格列酮因作用更強(qiáng)、肝毒性更低。我國(guó)已有使用該藥10年的經(jīng)驗(yàn)。TZD作用機(jī)制TZD為過氧化物酶體增生激活受體γ(PPAR-γ)的高度選擇性及強(qiáng)力激動(dòng)劑。PPAR是類固醇激素受體超家族成員，共有3種亞型，即α，?，γ。PPAR-γ與脂肪細(xì)胞分化關(guān)系最密切。是脂肪細(xì)胞的特異性分化轉(zhuǎn)錄因子，能促使在脂肪細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用的基因轉(zhuǎn)錄。TZD作用機(jī)制人類PPAR-γ在胰島素作用的關(guān)鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表達(dá)。PPAR-γ與相應(yīng)配體結(jié)合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體構(gòu)成二聚體并向核內(nèi)移行，然后與目的基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)域直接結(jié)合而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。噻唑烷二酮是PPAR-γ的特異性、高親和力配體，能誘導(dǎo)間葉細(xì)胞性脂肪細(xì)胞分化，參與脂肪酸的代謝。TZDs對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p50FosJunSTAT1STAT3NF-kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatorypropertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2AGGTCATargetgenePPREPPARPPARRXRRXRLipidhomeostasisGlucosehomeodtasisTrans-activationPPARs

agonistsTZD作用機(jī)制研究顯示TZD能通過B細(xì)胞對(duì)的葡萄糖攝取增加而刺激胰島素的釋放。胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征婦女中，用羅格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。實(shí)驗(yàn)研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-γ的激活可減少胰島的三酰甘油成分，防止B細(xì)胞凋亡而使胰島素分泌增加。羅格列酮防止Zucker

糖尿病肥胖大鼠的b細(xì)胞凋亡RSG對(duì)照雙胍類制劑雙胍類口服降糖藥的主要品種包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引起乳酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。增加胰島素敏感性的機(jī)制通過抑制糖異生而抑制肝糖的合成；通過非氧化途徑增加外周組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理，非氧化的葡萄糖代謝包括糖原儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)變成乳酸等。通過熱量攝人的減少而使體重下降，而體重下降本身可增加胰島素敏感性。研究提示二甲雙胍的降糖作用是由于減少了脂肪組織FFA的釋放和(或)降低脂質(zhì)的氧化作用。此外，二甲雙胍尚能降低完整和裂解的胰島素原、PAI—l的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗動(dòng)脈粥樣硬化，減少心血管危險(xiǎn)因素。實(shí)驗(yàn)研究表明，二甲雙胍能促進(jìn)胰島素與受體的結(jié)合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促進(jìn)GLUT-4和GLUT—1的轉(zhuǎn)位。α—糖苷酶抑制劑α—糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。α—糖苷酶抑制劑，提高IGT高胰島素血癥病人的胰島素敏感性，可能是通過降低餐后血糖而減輕葡萄糖誘發(fā)的胰島素抵抗有關(guān)。腸促胰島素與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)對(duì)胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin）包括:腸抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)胃腸釋放肽（Gastrinreleasing

peptide,GRP）胰高血糖素樣肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)GLP-1增加胰島素敏感性的機(jī)制GLP-1增加胰島素敏感性的機(jī)制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空、促進(jìn)肝臟和肌肉合成糖原以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取有關(guān)。同時(shí)GLP-1尚能刺激胰島B細(xì)胞的增生使B細(xì)胞數(shù)量增加，從而改善葡萄糖耐量。胰升糖素樣肽—1(GLP—1)GLP-1的血漿半衰期僅為2～6min。因?yàn)槭蹹DP-4酶的降解而失活。為解決這一難題,學(xué)者們已經(jīng)提出兩種方案,一是開發(fā)GLP-1類似物,讓其既保有GLP-1的功效