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文檔簡介
(優(yōu)選)腸促胰素類藥物課件當前第1頁\共有51頁\編于星期六\18點糖尿病治療藥物最新進展DPP4抑制劑、GLP-1受體激動劑SGLT2抑制劑:卡格列凈、恩格列凈糖皮質激素受體激動劑蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1型激動劑糖皮質激素受體激動劑AMP激酶激動劑IL-1α單抗、各種復方制劑……當前第2頁\共有51頁\編于星期六\18點降糖藥物的選擇和治療流程圖
或或生活方式干預生活方式干預一線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑三線藥物治療基礎胰島素或預混胰島素GLP-1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑四線藥物治療基礎胰島素+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或預混胰島素如血糖控制不達標(HbA1c>7.0%)則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中國2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學會糖尿病學分會當前第3頁\共有51頁\編于星期六\18點中國2型糖尿病防治指南2013版中華醫(yī)學會糖尿病學分會當前第4頁\共有51頁\編于星期六\18點老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑當前第5頁\共有51頁\編于星期六\18點多重病理機制導致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多
肝糖生成增多神經遞質功能障礙葡萄糖利用減少胰島β細胞腸促胰素反應減低高血糖胰島素分泌受損當前第6頁\共有51頁\編于星期六\18點何謂腸促胰素?1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素,包括胃腸道(主要是回腸和結腸)L細胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應
1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重,對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用,GIP則無以上明顯作用。當前第7頁\共有51頁\編于星期六\18點歷史:腸促胰素和腸促胰素效應1960年代研究人員發(fā)現(xiàn)存在某些胃腸道(GI)因子,在口服攝入葡萄糖時這些因子能提高餐后的胰島素反應1969Unger和Eisentraut將“腸道的胰島素分泌”稱為腸促胰素效應參與腸促胰素效應的胃腸道因子被稱為腸促胰素激素1970-1980年代發(fā)現(xiàn)了兩種主要的腸促胰素:GLP-1(胰高血糖素樣肽1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.當前第8頁\共有51頁\編于星期六\18點腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn)一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖(50g)和靜脈注射葡萄糖的反應,結果,與靜脈注射葡萄糖相比,口服葡萄糖后,患者的血清C肽水平更高,由此證實了腸促胰素效應NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間(分鐘)016012018002口服葡萄糖
靜脈注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應*P0.05;與
靜脈注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖輸注時間當前第9頁\共有51頁\編于星期六\18點Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對照
(n=8)2型糖尿病患者
(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應減弱的腸促胰島激素效應IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應減弱當前第10頁\共有51頁\編于星期六\18點腸促胰素總結腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的激素在達到相同血糖水平時,口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。這種作用被稱為腸促胰素效應。腸促胰素效應占餐后總的胰島素釋放的60%胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是主要的兩種腸促胰素激素。DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.當前第11頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1和GIP是兩類主要的腸促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結腸)K細胞(十二指腸和空腸)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β
細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是當前第12頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1在人體中的作用促進飽感降低食欲Β細胞:
增強葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:
胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細胞:減少餐后胰高糖素分泌胃:
幫助調節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.
1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌降低β細胞負荷增加β細胞反應當前第13頁\共有51頁\編于星期六\18點如何增強GLP-1的作用?抑制DPP-4酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素,包括GLP-11DPP-4是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當GLP-1受體被激活時,可產生多種糖調節(jié)作用2GLP-1受體激動劑可激活GLP-1受體2GLP-1受體激動劑不會被DPP-4降解1SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation1.DruckerDJ.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.2.DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-1705.當前第14頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1(DPP-4抑制劑
)的作用機制
活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放
餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)
肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放,其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平,從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells
外周組織對葡萄的攝取當前第15頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式
增強胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1*P<0.05當前第16頁\共有51頁\編于星期六\18點DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較DPP-IV抑制劑(西格列汀、沙格列汀、維格列汀)GLP-1受體激動劑
(艾塞那肽、利拉魯肽、
他司魯肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%給藥方式口服注射作用機制抑制GLP-1降解,提高內源性活性GLP-1濃度,改善飲食相關的胰島素分泌,抑制胰高血糖素分泌GLP-1類似物,外源性激活GLP-1受體,提高胰島素分泌,降低胰高血糖素釋放增加細胞量(臨床前研究)有有對體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見(惡心、腹瀉,由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低當前第17頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的臨床特點GLP-1受體激動劑臨床療效DPP-4抑制劑++增強GLP-1活性1+++增加胰島素合成和分泌1+++增強β細胞功能1-3+++減少胰高糖素生成1+++降低A1C2,3+++降低FPG1-3,b+++降低PPG1++++胃腸道不良反應1-3++減緩胃排空1,a-+減少熱量攝入1-+體重降低1-3-當前第18頁\共有51頁\編于星期六\18點已在中國上市的基于腸促胰素治療代表性藥物GLP-1受體激動劑DPP-IV抑制劑如:西格列汀維格列汀
沙格列汀阿格列汀利格列汀基于腸促胰素的治療人GLP-1類似物利拉魯肽(每日一次注射)基于Exendin-4的治療艾塞那肽(每日兩次注射)當前第19頁\共有51頁\編于星期六\18點已在中國上市的DPP-Ⅳ抑制劑當前第20頁\共有51頁\編于星期六\18點當前第21頁\共有51頁\編于星期六\18點當前第22頁\共有51頁\編于星期六\18點利格列汀(歐唐寧)當前第23頁\共有51頁\編于星期六\18點阿格列汀當前第24頁\共有51頁\編于星期六\18點維格列汀當前第25頁\共有51頁\編于星期六\18點適應癥沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀單藥治療√√√*√√兩藥聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)用√√√√√與SU聯(lián)用√√√√√與TZD聯(lián)用√√√√√與胰島素聯(lián)用√√√√三藥聯(lián)合與SU+二甲雙胍聯(lián)用#√與TZD+二甲雙胍聯(lián)用√與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用√√不同DPP-4抑制劑的全球適應癥#臨床研究已經完成SU:磺脲類TZD:噻唑烷二酮
當前第26頁\共有51頁\編于星期六\18點不同DPP-4抑制劑的中國適應癥適應癥沙格列汀西格列汀維格列汀阿格列汀利格列汀單藥治療√√√√√兩藥聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)用√√√√√與SU聯(lián)用與TZD聯(lián)用與胰島素聯(lián)用三藥聯(lián)合與SU+二甲雙胍聯(lián)用√與TZD+二甲雙胍聯(lián)用與胰島素+二甲雙胍聯(lián)用SU:磺脲類TZD:噻唑烷二酮當前第27頁\共有51頁\編于星期六\18點當前第28頁\共有51頁\編于星期六\18點5種DPP-Ⅳ抑制劑的參數(shù)比較當前第29頁\共有51頁\編于星期六\18點5種DPP-Ⅳ抑制劑的降糖療效相當-1.0-0.7當前第30頁\共有51頁\編于星期六\18點二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者,
加用DPP-4抑制劑或
磺脲類的頭對頭研究概要樣本例數(shù)研究周期/類型病程(年)干預措施(mg/d)基線HbA1c(%)文獻出處MET單藥控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周,RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周,RCT+延長期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周,RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]維格列汀(Vildagliptin)278952周,RCT5.715.75Vilda100格列美脲1-67.37.3Ferranninietal.2009[4]3118104周,RCT5.75.7Vilda100格列美脲1-67.37.3Matthewsetal2010[5]100752周,RCT6.46.8Vilda100格列齊特80-3208.58.5Filozofetal2010[6]沙格列汀(Saxagliptin)85852周,RCT5.55.4Saxa5格列吡嗪5-207.77.7Gokeetal.2010[7]阿格列汀(Alogliptin)44152周,RCT6.1Alo25格列吡嗪5-107.5Flecketal未發(fā)表[8]利格列汀(Linagliptin)1552104周,RCT52%54%(>5年的患者比例)Lina5mg格列美脲1-47.77.7Gallwitzetal2012[9]當前第31頁\共有51頁\編于星期六\18點二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者,
加用DPP-4抑制劑或
磺脲類的降糖療效HbA1c自基線的變化(%)基線7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.57.57.77.77.37.3當前第32頁\共有51頁\編于星期六\18點二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者,
加用DPP-4抑制劑或
磺脲類低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)123456789二甲雙胍基礎上添加(≥1500mg/d)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齊特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.
2007
Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.
2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.
2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.
2009
Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.
2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.
2010
Mar;27(3):318-26.G?keB,etal.IntJClinPract.
2010Nov;64(12):1619-31.
Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.
2012
Aug4;380(9840):475-83.
當前第33頁\共有51頁\編于星期六\18點二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者,
加用DPP-4抑制劑或
磺脲類對體重的影響體重自基線的變化(kg)123456789二甲雙胍基礎上添加(≥1500mg/天)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齊特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.
2007
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2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.
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2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.
2010
Mar;27(3):318-26.G?keB,etal.IntJClinPract.
2010Nov;64(12):1619-31.
Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.
2012
Aug4;380(9840):475-83.
當前第34頁\共有51頁\編于星期六\18點新型降糖藥物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR(沙格列汀)CANVASELIXA(艾塞那肽)EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制劑GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑當前第35頁\共有51頁\編于星期六\18點DPP4抑制劑CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究藥物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀樣本例數(shù)16,4925,380600014000研究設計多中心、隨機、雙盲優(yōu)效性設計多中心、隨機、雙盲非劣性設計多中心、隨機、雙盲優(yōu)效性設計多中心、隨機、雙盲非劣性設計研究人群>40歲2型糖尿病患者HbA1c6.5%-12.0%.心血管疾病高風險-確定的心血管疾病或多重危險因素>18歲2型糖尿病患者接受單藥或聯(lián)合治療,HbA1c
6.5%-11.0%隨機分組前15-90天診斷急性冠狀動脈綜合征40-85歲2型糖尿病患者初治或單藥、聯(lián)合用藥方案中有二甲雙胍和(或)α糖苷酶抑制劑治療:HbA1c6.5%-8.5%;磺脲類/格列奈類單藥或聯(lián)合治療:HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病終末器官損傷或年齡≥70歲或≥2個既定CV危險因素>50歲2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素,糖化血紅蛋白6.5%-8.0%有心血管病史主要終點心血管死亡、心肌梗死、卒中的復合終點發(fā)生主要不良心臟事件的時間,定義為心血管死亡,心肌梗塞,卒中的復合終點入組至出現(xiàn)主要嚴重CV事件時間(CV相關死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復合終點)首次證實心血管事件的時間(復合終點,定義為心血管相關死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛需要住院治療)結果主要終點發(fā)生率沙格列汀組vs.安慰劑組(7.3%vs.7.2%),非劣效性P值<0.001主要終點發(fā)生率阿格列汀組vs.安慰劑組(11.3%vs.11.8%),非劣效性P值<0.001--當前第36頁\共有51頁\編于星期六\18點DPP-4抑制劑腎功能不全肝功能不全輕度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)輕/中度重度沙格列汀1劑量調整(1/2劑量)劑量調整(1/2劑量)(中度患者需謹慎)不推薦使用西格列汀2劑量調整(1/2劑量)劑量調整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經驗維格列汀3劑量調整(1/2劑量)不推薦使用[包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者]阿格列汀41/2劑量1/4劑量不推薦使用利格列汀5肝腎功能不全患者不同DPP-4抑制劑的適用情況當前第37頁\共有51頁\編于星期六\18點藥物的不良反應及禁忌可能出現(xiàn)超敏反應;肝酶升高;上呼吸道感染;鼻咽炎。安立澤含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立澤。與強效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時,應將安立澤的劑量限制為2.5mg/天。對藥物任何成份過敏者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用<18歲禁用肝腎功能不全患者的使用(略)當前第38頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1受體激動劑目前在上市或即將上市的GLP-1受體激動劑有,短效制劑——艾塞那肽、利司那肽和利西拉來,長效制劑——利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、艾塞那肽周制劑、他司魯肽等。(注:艾塞那肽和利拉魯肽是目前在我國已上市的2種GLP-1受體激動劑)。當前第39頁\共有51頁\編于星期六\18點艾塞那肽(百泌達)起始劑量5ug一次,每天兩次,持續(xù)一個月,第二個月開始10ug每次并一直 保持在這個劑量.每天給藥2次,給藥時間為2頓主餐前1小時內*(兩餐之間至少間隔6小時)無需根據(jù)進餐量或運動量調整劑量無需額外監(jiān)測血糖當前第40頁\共有51頁\編于星期六\18點利拉魯肽(諾和力)利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后,劑量應增加至1.2mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。諾和力每日注射一次,可在任意時間注射,無需根據(jù)進餐時間給藥。諾和力經皮下注射給藥,注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。當前第41頁\共有51頁\編于星期六\18點不同基線HbA1c百泌達?與基礎胰島素降低HbA1c相當基線HbA1c(%)1.HeineRJ,etal.AnnInternMed.2005;143(8):559-569.2.BarnettAHetal.ClinTher.2007;29:2333-2349.3.Presentedatthe75thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;Boston,MA,June5–9,2015HbA1c自基線的變化(%)BID:每日兩次,QD:每日一次*研究3采用艾塞那肽與基礎胰島素(包括甘精胰島素)對比MET+SU26周1MET+SU16周2MET±SU24周3(n=138)每日平均胰島素劑量27.3IU當前第42頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1RA與基礎/預混胰島素降糖療效相當Meta分析:GLP-1RA與基礎胰島素、預混胰島素的降HbA1c效果相似從1965年-2014年間發(fā)表在PubMed、EmBase和CochraneLibrary的研究中,篩選出17個符合標準的研究(N=5874例受試者),進行隨機-效應模型分析,比較GLP-1RA、基礎胰島素、預混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況當前第43頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1RA較基礎/預混胰島素
顯著降低T2DM患者的體重GLP-1RA較基礎胰島素、預混胰島素顯著降低體重隨機效應模型預混胰島素基礎胰島素安慰劑基礎胰島素--2.43(1.43,3.43)預混胰島素-1.53(0.56,2.51)3.96(2.84,5.08)GLP-1RA-5.27(-6.17,-4.36)-3.73(-4.52,-2.95)-1.31(-2.00,-0.61)從PubMed、EmBase和CochraneLibrary篩選出符合標準的RCTs進行meta分析,比較GLP-1RA、基礎胰島素、預混胰島素對于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況當前第44頁\共有51頁\編于星期六\18點GLP-1RA較基礎/預混胰島素顯著減少低血糖風險基礎胰島素與預混胰島素的低血糖風險為GLP-1RA的5.2和19.36倍一項Meta分析,檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫中至2011.12的RCT研究。共納入39項RCT研究17860例T2DM患者,分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對HbA1c、低血糖和體重的影響。OR(95%CI)磺脲類格列奈類DPP4iGLP-1RA基礎胰島素vs.0.54
(0.17,1.85)0.45
(0.09,2.17)4.22
(1.24,14.8)5.20
(1.77,16.45)預混胰島素vs.2.00
(0.62,6.68)1.67(0.32,8.06)15.67
(4.45,55.92)19.36(5.73,68.6)S.-C.Liueta
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