第影響自體活性活質(zhì)的藥物演示文稿

第影響自體活性活質(zhì)的藥物演示文稿當(dāng)前第1頁\共有67頁\編于星期六\18點優(yōu)選第影響自體活性活質(zhì)的藥物當(dāng)前第2頁\共有67頁\編于星期六\18點自體活性物質(zhì)（autacoids）：前列腺素、組胺、5-羥色胺、白三烯和血管活性肽類（P物質(zhì)、激肽類、血管緊張素、利尿鈉肽、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)肽Y和內(nèi)皮素等）以及一氧化氮和腺苷這些不同種類的物質(zhì)具有不同的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性，廣泛存在于體內(nèi)許多組織其共同特征是均由其本身作用的靶組織形成，故又稱之為局部激素（localhormones）此外，自體活性物質(zhì)與循環(huán)激素不同，它是由許多組織而非特定內(nèi)分泌腺產(chǎn)生的，不需由血液循環(huán)運送到遠(yuǎn)處的靶器官發(fā)揮作用

當(dāng)前第3頁\共有67頁\編于星期六\18點當(dāng)前第4頁\共有67頁\編于星期六\18點§1

膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及拮抗藥磷脂膜可衍生兩大類自體活性物質(zhì)：1.二十碳烯酸類（eicosanoids）2.血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）具有廣泛、高效的生物活性，構(gòu)成了龐大的化合物家族當(dāng)前第5頁\共有67頁\編于星期六\18點

一、花生四烯酸的代謝和生物轉(zhuǎn)化花生四烯酸（arachidonicacid，AA）是人體的一種必需脂肪酸該脂肪酸含有20個碳原子，4個雙鍵，其中第一個雙鍵起始于甲基端起第6個碳原子，故屬于n6系列的多不飽和脂肪酸，簡記為20：4（n6）當(dāng)前第6頁\共有67頁\編于星期六\18點AA的生物合成和降解途徑

（LOX）（COX）當(dāng)前第7頁\共有67頁\編于星期六\18點

二、前列腺素和血栓素

【藥理作用】

前列腺素和血栓素的作用復(fù)雜多樣，對血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明顯作用，對血小板、單核細(xì)胞、傳出神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有顯著影響當(dāng)前第8頁\共有67頁\編于星期六\18點前列腺素當(dāng)前第9頁\共有67頁\編于星期六\18點自體活性物質(zhì)作用TXA2

收縮血管（靜脈顯著）促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生（有絲分裂原）收縮呼吸道平滑肌促進(jìn)血小板聚集PGF2α

收縮血管、收縮內(nèi)臟平滑肌縱肌和環(huán)肌收縮呼吸道平滑肌收縮子宮平滑肌PGI2

（內(nèi)皮細(xì)胞合成）松馳小動脈（與PGE2共同通過激活腺著酸環(huán)化酶，使CAMP升高）收縮內(nèi)臟平滑肌環(huán)肌抑制血小板聚集當(dāng)前第10頁\共有67頁\編于星期六\18點PGE2松馳小動脈收縮內(nèi)臟平滑肌縱肌松馳內(nèi)臟平滑肌環(huán)肌和呼吸道平滑肌收縮子宮平滑肌體溫升高（中樞）PGE1松馳呼吸道平滑肌抑制血小板聚集體溫升高（中樞）PGD2產(chǎn)生自然睡眠PGE促進(jìn)生長激素、催乳素、甲狀腺刺激素（TSH）、ACTH、卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的釋放當(dāng)前第11頁\共有67頁\編于星期六\18點【作用與應(yīng)用】（一）作用于心血管PGS類藥物

1.前列地爾（PGE1）（1）直接擴(kuò)張血管（2）抑制血小板聚集（3）增加血流量，改善微循環(huán)

應(yīng)用

（1）抗高血壓和抗血栓與抗高血壓藥和血小板聚集抑制藥有協(xié)同作用（2）陰莖注射10～20ug用于診斷和治療陽痿

當(dāng)前第12頁\共有67頁\編于星期六\18點2.依前列醇與依洛前列素（1）依前列醇（PGI2）

作用：舒張血管和抑制血小板聚集

應(yīng)用：可替代肝素

*體外循環(huán)和腎透析時防止血栓形成

*缺血性心臟病、多器官衰竭、

外周血管病和肺動脈高壓（2）依洛前列素

是PGI2的衍生物，作用和應(yīng)用與PGI2相同，但性質(zhì)穩(wěn)定當(dāng)前第13頁\共有67頁\編于星期六\18點（二）抗消化性潰瘍的PGS

類藥物

*潰瘍病時粘膜PGS（主要是PGE）含量或合成能力顯著下

降

*

PGE對胃有良好的保護(hù)作用，但作用時間短，副作用多。

目前多用其結(jié)構(gòu)類似物

1.米索前列醇

*為PGE1衍生物，能抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和組胺、五肽胃

泌素等刺激引起的胃酸分泌

*應(yīng)用：十二指腸潰瘍和胃潰瘍

2.恩前列素*為PGE2衍生物，可抑制胃液分泌，有細(xì)胞保護(hù)作用當(dāng)前第14頁\共有67頁\編于星期六\18點（三）PGS類生殖系統(tǒng)藥物

PGE2和PGF2α藥物及其衍生物可用于催產(chǎn)、引產(chǎn)和人工流產(chǎn)

1.地諾前列酮（PGE2）作為陰道栓劑用于2～3個月妊娠的流產(chǎn)

2.硫前列酮用于終止妊娠

3.卡前列素（15-甲基-PGF2α）活性較PGF2α高10倍，主要用于終止妊娠和宮締無力導(dǎo)致

的產(chǎn)后頑固性出血當(dāng)前第15頁\共有67頁\編于星期六\18點

三、白三烯及其拮抗藥（一）白三烯（leukotriene，LT）早在1938年，用眼鏡蛇毒素灌注豚鼠肺組織時發(fā)現(xiàn)了一類可引起支氣管收縮的物質(zhì)，由于這類物質(zhì)的作用緩慢而持久，故稱之為過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)（slowreactingsubstances-Anaphylaxis，SRS-A），此后的一系列實驗證實，所謂的SRS-A就是各種LTS與半胱氨酸結(jié)合形成的混合物（硫肽白三烯），包括LTC4、LTD4、LTE4、LTF4。近年來，LTS被公認(rèn)為體內(nèi)的重要炎癥介質(zhì)，在人體的多種疾病中起作用當(dāng)前第16頁\共有67頁\編于星期六\18點1.呼吸系統(tǒng)

LTS可引起

（1）支氣管收縮*LTC4、LTD4、LTE4收縮強(qiáng)度大，為組胺的1000倍，

且持續(xù)時間較長*LTA4和LTB4作用很弱

（2）增加粘液分泌和引起肺水腫當(dāng)前第17頁\共有67頁\編于星期六\18點2.心血管系統(tǒng)

LTC4、LTD4和LTE4：（1）促進(jìn)血漿外滲（2）持久收縮冠脈、減少冠脈流量

----加重缺血缺氧，加劇心絞痛與心肌梗死作用強(qiáng)度：LTD4>LTC4>LTE4當(dāng)前第18頁\共有67頁\編于星期六\18點3.炎癥與過敏反應(yīng)

*LTB4對單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞具有趨化作用*LTC4和LTD4：收縮小動脈，減低血流速度，減少腎小球濾過率擴(kuò)張小靜脈，微血管通透性增加，并與PGS有協(xié)同作用*LTS參與了多種炎性疾病的病理過程，與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

腎小球腎炎、哮喘、缺血性心血管疾病、痛風(fēng)、潰瘍性

膀胱炎發(fā)病有密切關(guān)系當(dāng)前第19頁\共有67頁\編于星期六\18點（二）白三烯拮抗藥

1.羥乙酸苯類（EPL-55712）主要阻斷LTD4或LTE4受體，使平滑肌松弛，可對抗LTD4或

LTE4引起的豚鼠支氣管和回腸收縮，抑制LTD4引起的皮

膚毛細(xì)血管通透性增加

2.LTD4結(jié)構(gòu)類似物可競爭性阻斷LTD4受體，使支氣管平滑肌松弛

Zafirlukast（ICI-204219）作為季節(jié)性過敏性鼻炎治療

藥物，1996年已在歐美上市當(dāng)前第20頁\共有67頁\編于星期六\18點3.LTB4受體阻斷藥

LTB4受體阻斷藥可抑制白細(xì)胞起化、游走和聚集，具有抗氧

化作用和緩解細(xì)胞損傷作用4.白三烯合成抑制藥

齊留通屬鐵離子干擾型5-脂氧酶（5-LOX）抑制藥，可預(yù)防

或減輕支氣管哮喘病人的發(fā)作，使嚴(yán)重病人的皮質(zhì)激素用

量明顯減少當(dāng)前第21頁\共有67頁\編于星期六\18點四、血小板活化因子（plateletactivefactor，PAF）

是一種強(qiáng)效生物活性磷脂，由白細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、肺、肝和腎多種細(xì)胞和組織產(chǎn)生。由于首先發(fā)現(xiàn)具有血小板聚集作用而命名。PAF通過與靶細(xì)胞膜上的PAF受體結(jié)合而發(fā)揮作用，該受體屬G蛋白耦聯(lián)的受體家族，含342個氨基酸，有7個流水的跨膜片段作用機(jī)制是通過激活磷脂酸肌醇、鈣信使系統(tǒng)及相關(guān)蛋白激酶，使某些蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)當(dāng)前第22頁\共有67頁\編于星期六\18點1.PAF的生物效應(yīng)

PAF是由多種細(xì)胞在一定刺激下分泌出的一種磷脂:(1)

引起血小板聚集，中性粒細(xì)胞聚集和釋放(2)產(chǎn)生大量活性氧、白三烯等炎性介質(zhì)引起：

*低血壓、血管通透性增加、肺動脈高壓、支氣管收縮、

呼吸抑制、過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等

當(dāng)前第23頁\共有67頁\編于星期六\18點血小板活化因子與過敏當(dāng)前第24頁\共有67頁\編于星期六\18點2.PAF拮抗藥①天然PAF受體拮抗藥

銀杏內(nèi)酯B

是從銀杏葉中提取出的一種萜內(nèi)酯，可阻止PAF誘導(dǎo)的兔

血小板聚集應(yīng)用：對燒傷、順鉑誘導(dǎo)的腎毒、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎

等具有治療作用，對敗血性休克效果尤好，現(xiàn)正進(jìn)

行Ⅲ期臨床研究

海風(fēng)藤酮

能阻斷[3H]PAF與人血小板膜的結(jié)合當(dāng)前第25頁\共有67頁\編于星期六\18點②天然化合物衍生的PAF受體拮抗藥

以木脂素類化合物外拉樟桂脂素（veraguensin）為先導(dǎo)

物，合成了一系列二芳基四氫呋喃類PAF受體拮抗藥，

其中最引人注目的是MK287，是一種強(qiáng)效的、特異性的且口

服有效的PAF受體拮抗藥

③含季銨鹽的PAF結(jié)構(gòu)類似物

TCV309現(xiàn)處于Ⅱ期臨床階段，用于治療敗血性休克當(dāng)前第26頁\共有67頁\編于星期六\18點④含氮雜環(huán)化合物*WEB2086（apafant）口服給藥抑制PAF誘導(dǎo)的低血壓、支

氣管收縮，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究，用于治療哮喘*UK74505（modipafant）能選擇性地抑制PAF誘導(dǎo)的血小板

凝聚，用于治療感染性休克有良效，現(xiàn)處于Ⅱ期臨床階段當(dāng)前第27頁\共有67頁\編于星期六\18點§25-羥色胺類藥物及拮抗藥

5-羥色胺（5-HT）

*作為自體活性物質(zhì)，約90％合成和分布于腸嗜鉻細(xì)胞，通

常與ATP等物質(zhì)一起儲存于細(xì)胞顆粒內(nèi)

*作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛

覺、睡眠、體溫等生理功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含

量及功能異?？赡芘c精神病、偏頭痛的發(fā)病有關(guān)

*

5-HT通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)方能產(chǎn)生作用當(dāng)前第28頁\共有67頁\編于星期六\18點一、5-羥色胺及其受體激動藥（一）5-羥色胺5－HT通過激動不同的5-HT受體亞型，可具有不同的藥理作用

當(dāng)前第29頁\共有67頁\編于星期六\18點1.心血管系統(tǒng)

靜注數(shù)微克5-HT可引起血壓的三相反應(yīng)：

①短暫的降低，這與5-HT激動5-HT3受體，引起心臟負(fù)性頻

率作用有關(guān)

②持續(xù)數(shù)分鐘血壓升高，這是5-HT激動5-HT2受體，引起腎、

肺等組織血管收縮反應(yīng)所致

③長時間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮

細(xì)胞的參與此外，5-HT激動血小板5-HT2受體，可引起血小板聚集

當(dāng)前第30頁\共有67頁\編于星期六\18點2.興奮平滑肌*胃腸道平滑肌收縮，胃腸道張力增加，腸蠕動加快*收縮支氣管平滑肌，哮喘病人對其特別敏感3.神經(jīng)系統(tǒng)（1）抑制中樞鎮(zhèn)靜、嗜睡，并影響體溫調(diào)節(jié)和運動功能（2）感覺神經(jīng)末梢----癢、痛蟲咬和某些植物的刺激5-HT釋放，作用于感覺

神經(jīng)末梢，引起癢、痛當(dāng)前第31頁\共有67頁\編于星期六\18點（二）常見5-HT受體激動藥

1.舒馬普坦激動5-HT1D受體，可引起顱內(nèi)血管收縮應(yīng)用：偏頭痛及叢集性頭痛

是目前治療急性偏頭痛療效最好的藥物

2.丁螺環(huán)酮、吉呢隆、伊沙匹隆可選擇性激動5-HT1A受體

----是一種有效的非苯二氮卓類抗焦慮藥當(dāng)前第32頁\共有67頁\編于星期六\18點3.西沙必利、倫扎必利選擇性激動腸壁神經(jīng)節(jié)叢神經(jīng)細(xì)胞上的5-HT4受體，促進(jìn)神

經(jīng)末梢釋放Ach，具有胃腸動力作用

應(yīng)用：胃食管反流癥4.右芬氟拉明激動5-HT受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制食欲作用

----廣泛用于控制體重和肥胖癥的減肥治療其特點是對肥胖病人的食欲抑制作用較非肥胖者更明顯當(dāng)前第33頁\共有67頁\編于星期六\18點二、5-羥色胺拮抗藥1.賽庚啶、苯噻啶阻斷5-HT2受體和阻斷H1受體

應(yīng)用：預(yù)防偏頭痛發(fā)作及治療蕁麻疹等皮膚粘膜過敏性

疾病2.昂丹司瓊選擇性阻斷5-HT3受體，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用

應(yīng)用：癌癥病人手術(shù)和化療伴發(fā)的嚴(yán)重惡心、嘔吐當(dāng)前第34頁\共有67頁\編于星期六\18點3.麥用生物堿類

（1）胺生物堿*美西麥角：5-HT2受體阻斷藥，用于偏頭痛的預(yù)防治療

*麥角新堿：明顯興奮子宮平滑肌，廣泛用于產(chǎn)后出血（2）肽生物堿麥角胺：*作用：能明顯收縮血管，減少動脈搏動*應(yīng)用：偏頭痛的診斷和治療當(dāng)前第35頁\共有67頁\編于星期六\18點§3組胺和抗組胺藥一、組胺及組胺受體激動藥（一）組胺（histamine）是由組氨酸經(jīng)特異性的組氨酸脫羧酶脫羧產(chǎn)生，廣泛分布于體內(nèi)的具有多種生理活性和非常重要的自體活性物質(zhì)之一

*組織中的組胺主要含于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞中

*組胺與靶細(xì)胞上特異受體結(jié)合，參與炎癥及Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)

*組胺受體有H1、H2、H3亞型當(dāng)前第36頁\共有67頁\編于星期六\18點受體類型

分布組織效應(yīng)阻斷藥H1支氣管、胃腸、子宮平滑肌血管毛細(xì)血管心房房室結(jié)血小板收縮擴(kuò)張通透性增加收縮增強(qiáng)傳導(dǎo)減慢促進(jìn)血小板聚集苯海拉明異丙嗪氯苯那敏等H2胃壁腺細(xì)胞某些血管心室竇房結(jié)血小板胃酸分泌增多擴(kuò)張收縮增強(qiáng)心率加快抗血小板聚集西米替丁雷尼替丁法莫替丁等H3中樞與外周神經(jīng)末梢負(fù)反饋調(diào)節(jié)組胺合成與釋放硫丙咪胺組胺受體分布及效應(yīng)當(dāng)前第37頁\共有67頁\編于星期六\18點

組胺+H1受體經(jīng)G-蛋白激活磷脂酶C三磷酸肌醇（IP3）二?；视停―G）細(xì)胞內(nèi)Ca2+蛋白激酶C活化胃腸、氣管等平滑肌收縮血管內(nèi)皮松馳因子（EDRF）和PGI2小血管擴(kuò)張、通透性增加釋放主要分子機(jī)制當(dāng)前第38頁\共有67頁\編于星期六\18點【臨床應(yīng)用】

*鑒別胃癌和惡性貧血患者是否發(fā)生真性胃酸缺乏癥晨起空腹皮下注射磷酸組胺0.25～0.5mg，若無胃酸分泌，即為真性胃酸缺乏癥目前臨床多用五肽促胃酸激素代替，組胺已少用當(dāng)前第39頁\共有67頁\編于星期六\18點（二）組胺受體激動藥Ⅰ培他司汀（抗眩啶）激動H1受體----擴(kuò)張血管*促進(jìn)腦干和迷路的血液循環(huán)，糾正內(nèi)耳

血管痙攣，減輕膜迷路積水

臨床應(yīng)用

①內(nèi)耳眩暈病

---能減除眩暈、耳鳴、惡心及頭痛等癥狀，近期

治愈率較高

②多種原因引起的頭痛

③慢性缺血性腦血管病當(dāng)前第40頁\共有67頁\編于星期六\18點Ⅱ英普咪定選擇性激動H2受體

----刺激胃酸分泌，用于胃功能檢查

----增強(qiáng)人心室收縮功能，試用于治療心力衰竭Ⅲ（R）a-甲基組胺激動H3受體抑制腦肥大細(xì)胞釋放組胺當(dāng)前第41頁\共有67頁\編于星期六\18點二、抗組胺藥（一）H1

受體阻斷藥第一代藥物：

----苯海拉明、異丙嗪（非那根）、曲吡那敏、

氯苯那敏（撲爾敏）缺點：（1）中樞抑制強(qiáng)----引起鎮(zhèn)靜和嗜睡（2）抗膽堿作用

當(dāng)前第42頁\共有67頁\編于星期六\18點第二代藥物：西替利嗪、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀

及咪唑斯汀等特點：

①大多長效

②無嗜睡

③對噴嚏、清涕和鼻癢效果好，對鼻塞效果較差當(dāng)前第43頁\共有67頁\編于星期六\18點[藥理作用]

1.抗外周組胺H1受體

①部分對抗組胺的擴(kuò)血管和降血壓作用

②完全對抗組胺收縮支氣管、胃腸平滑肌作用2.中樞作用

①鎮(zhèn)靜、嗜睡治療量即有該作用，有助于減輕癢感，也可用于煩躁失

眠。其強(qiáng)度因個體敏感性和藥物品種而異②抗暈、鎮(zhèn)吐作用與東莨菪堿相似，與中樞抗膽堿有關(guān)，其中氯苯那

敏（撲爾敏）作用不明顯

3.其他作用

多數(shù)H1受體阻斷藥有抗膽堿、局麻和奎尼丁樣作用

（抑制心臟、延長反應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)）當(dāng)前第44頁\共有67頁\編于星期六\18點[臨床應(yīng)用]1.皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)性疾病

蕁麻疹、枯草熱、藥疹、過敏性鼻炎等療效良好

**對過敏性哮喘幾乎無效，對過敏性休克無效

2.

暈動病及嘔吐

用于暈動病、妊娠嘔吐、放射病嘔吐

**常用苯海拉明、異丙嗪

3.

失眠

異丙嗪、苯海拉明對中樞抑制作用明顯

*如與平喘藥氨茶堿配伍使用，可對抗氨茶堿中樞興

奮、失眠的副作用當(dāng)前第45頁\共有67頁\編于星期六\18點[不良反應(yīng)]1.

嗜睡、乏力、頭暈服藥期間避免駕車、船和高空作業(yè)2.

消化道反應(yīng)厭食、上腹痛、惡心嘔吐3.

口干、頭痛4.

阿司咪唑過量可致暈厥，心跳停止當(dāng)前第46頁\共有67頁\編于星期六\18點

（二）

H2受體阻斷藥----西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁

[藥理作用]

1.抑制胃酸分泌：作用強(qiáng)大①競爭性阻斷H2受體----抑制組胺引起的胃酸分泌②抑制五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌③抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及食物等其他因素所致的夜間胃酸分泌

2.部分對抗組胺的舒血管作用及對心臟的興奮作用當(dāng)前第47頁\共有67頁\編于星期六\18點3.免疫調(diào)節(jié)①促進(jìn)有絲分裂原引起的人或動物淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)②增強(qiáng)人的皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)

（GVHR）。病理性GVHR陰性者，用藥后有明顯的恢復(fù)作用③促進(jìn)淋巴因子如白細(xì)胞介素2（IL-2）、γ干擾素和巨噬

細(xì)胞移動抑制因子（MIF）的產(chǎn)生④促進(jìn)抗原引起的B細(xì)胞增殖，增加抗體的產(chǎn)生⑤對動物移植性腫瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用⑥使免疫功能低下的動物，如荷Lewis肺癌的小鼠和獲得性

表皮免疫缺陷癥的病人（細(xì)胞免疫反應(yīng)基本消失）的免疫

功能得以恢復(fù)當(dāng)前第48頁\共有67頁\編于星期六\18點[臨床應(yīng)用]1.十二指腸潰瘍、胃潰瘍應(yīng)用6-8周愈合率在70-90%，延長用藥可減少復(fù)發(fā)

2.胃泌素瘤（卓-艾綜合癥，胃酸分泌上升）需大劑量應(yīng)用

3.胃腸吻合口潰瘍、反流性食道炎、急性胃炎引起的出血當(dāng)前第49頁\共有67頁\編于星期六\18點§4多肽類一、激肽類

1.激肽（kinin）

（1）緩激肽（bradykini）（2）胰激肽（kallidin）

*主要存在于組織和腺體中

*激肽生成后很快被組織或血漿中的激肽酶降解失活

*激肽酶：激肽酶Ⅰ

激肽酶Ⅱ（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）當(dāng)前第50頁\共有67頁\編于星期六\18點緩激肽和胰激肽作用:(1)擴(kuò)張血管、收縮平滑肌和提高毛細(xì)血管通透性

(2)作用于皮膚和內(nèi)臟感覺神經(jīng)末梢，可引起劇烈疼痛，

PGE則能增強(qiáng)和延長其致痛作用

(3)促進(jìn)白細(xì)胞的游走和聚集

機(jī)制：激活激肽B受體

當(dāng)前第51頁\共有67頁\編于星期六\18點2.影響激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的藥物（1）抑肽酶*使激肽原不能形成激肽

*抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等蛋白水解酶

*臨床用于治療急性胰腺炎、中毒性休克（2）激肽受體阻斷藥：艾替班特阻斷B2受體治療支氣管哮喘，已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗當(dāng)前第52頁\共有67頁\編于星期六\18點二、內(nèi)皮素（endothelins，ETs）由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的21個氨基酸多肽，有ET1、ET2、ET3ET1：主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)

ET2：主要在腎臟表達(dá)

ET3：多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)

ET是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)外均可產(chǎn)生強(qiáng)

而持久的血管收縮作用當(dāng)前第53頁\共有67頁\編于星期六\18點ET受體分為2種亞型：

ETA受體、ETB受體

**ETA受體：心肌和血管平滑肌（動、靜脈）

**ETB受體：肝、腎、子宮和腦

ET通過與ET受體作用產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)

當(dāng)前第54頁\共有67頁\編于星期六\18點1.ETS的生物學(xué)作用①收縮血管

ET1對冠狀血管有極強(qiáng)的收縮力②促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂

ETS可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)有絲分裂，增

加血管平滑肌的增殖，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化③收縮內(nèi)臟平滑肌

ETS對多種平滑?。ㄖ夤堋⑾?、泌尿生殖道）有強(qiáng)大

收縮作用。ETS與支氣管哮喘有密切關(guān)系④正性肌力增強(qiáng)心臟收縮力作用強(qiáng)大持久，使心肌耗氧量增高，加重

心肌缺血當(dāng)前第55頁\共有67頁\編于星期六\18點2.內(nèi)皮素拮抗藥（1）內(nèi)皮素受體阻斷藥①肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：*線性六肽類如PD156252、TTA386環(huán)肽類如BE18257A、

BQ162、TAKO44*線性三肽類如BQ788、BQ928、FR139371等因在體內(nèi)代謝快，口服生物利用度低，多作為工具藥使用②非肽類內(nèi)皮素受體阻斷藥：基本克服了口服生物利用度低、代謝快的缺點，包括：羥丁內(nèi)酯類ET

受體措抗藥如PD156707，磺酸胺ET受體括抗藥如RO470203、

BMS182874，芳基前竣酸類ET受體拮抗藥如SB217242及其他結(jié)構(gòu)ET受

體拮抗藥如CGS27830等，正在進(jìn)行臨床試驗，尚未上市（2）內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ECEI）：是一類具有良好開發(fā)前景的心血管類藥物，正在研究之中當(dāng)前第56頁\共有67頁\編于星期六\18點三、利尿鈉肽（1）心房利尿鈉肽（ANP）（2）腦利尿鈉肽（BNP）（3）C型利尿鈉肽（CNP）－－具有排鈉利尿、舒張血管等作用

ANP可使腎小球濾過率增加，近曲小管Na+重吸收減少

，具有很強(qiáng)的排鋼利尿、舒張血管、降低血壓的作用，

并能抑制腎素、加壓素和醛固酮的分泌。其機(jī)制與作用

于ANP受體有關(guān)

ANP與ANP受體結(jié)合，興奮鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而

產(chǎn)生作用當(dāng)前第57頁\共有67頁\編于星期六\18點四、P物質(zhì)（substanceP，SP）是一種由11個氨基酸組成的多肽，作用廣泛１.強(qiáng)大舒張血管（特別是對小動脈）

----顯著降壓與其他血管舒張藥不同，SP可收縮靜脈血管２.強(qiáng)烈興奮內(nèi)臟平滑肌引起支氣管平滑肌強(qiáng)烈收縮和胃腸道及子宮平滑肌的

節(jié)律性收縮３.刺激唾液分泌和排鈉利尿４.刺激肥大細(xì)胞脫顆粒以及巨噬細(xì)胞合成、釋放溶酶、

LTC4、PGD4、TXB等花生四烯酸代謝物當(dāng)前第58頁\共有67頁\編于星期六\18點五、血管緊張素腎素一血管緊張素系統(tǒng)（RAS）與循環(huán)功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在心臟、血管壁和腎上腺等局部均已發(fā)現(xiàn)了RAS的存在。血管緊張素（angiotensin，ANG）轉(zhuǎn)化酶抑制藥及其受體括抗藥的成功研制，已在抗高血壓等方面得到廣泛應(yīng)用

六、其他降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）廣泛存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于中樞產(chǎn)生抑制食欲和血壓升高效應(yīng)，作用于外周產(chǎn)生強(qiáng)大的血管舒張作用神經(jīng)肽Y（NY）分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，經(jīng)常與NA一起存在于去甲腎上腺素神經(jīng)元。作用于突觸前，減少NA的釋放；作用于突觸后引起血管收縮當(dāng)前第59頁\共有67頁\編于星期六\18點

§５一氧化氮及其供體與抑制藥一氧化氮（nitricoxide，NO）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞信使，其結(jié)構(gòu)簡單、半衰期短、化學(xué)性質(zhì)活潑，廣泛存在于生物體內(nèi)各組織器官，由血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）產(chǎn)生并釋放，參與機(jī)體內(nèi)多種生理及病理過程一、NO的合成與生物學(xué)特性L-精氨酸（L-Arg）是合成NO的前體，一氧化氮合酶（nitricokidesynthase，NOS）是合成NO的關(guān)鍵酶體內(nèi)生物合成的反應(yīng)式為：Ｌ－Ａrg+O2

NO+胍氨酸ＮＯＳ當(dāng)前第60頁\共有67頁\編于星期六\18點二、NO的作用和應(yīng)用NO與受體結(jié)合后，激活鳥苷酸環(huán)化酶，催化GTP生成cGMP，后者為第二信使分子，進(jìn)一步刺激cGMP激酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，從而使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降。1.舒張血管平滑肌血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO，通過彌散作用于平滑肌細(xì)胞的GC

，使細(xì)胞內(nèi)cGMP含量增加，而產(chǎn)生血管平滑肌舒張

NO具有內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，可對抗缺血再灌對血管內(nèi)皮的

損傷研究表明，妊娠高血壓或先兆子病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，血管內(nèi)NO

的含量降低。通過補(bǔ)充營養(yǎng)和提高L-精氨酸的水平來增加NO有一定療效當(dāng)前第61頁\共有67頁\編于星期六\18點2.抗動脈粥樣硬化

*抑制血小板粘附和聚集，減少血栓素A2和生長因子的釋放

*抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和血管平滑肌細(xì)胞增生

*是抗氧化劑，抑制低密度脂蛋白的氧化

----防止泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生與動脈硬化形成

3.呼吸系統(tǒng)降低肺動脈壓擴(kuò)張支氣管平滑肌*吸入NO可對新生兒的肺動脈高壓和呼吸窘迫綜合征進(jìn)行治療，

對成年呼吸窘迫綜合征也有療效當(dāng)