苯巴比妥的應(yīng)用及不良反應(yīng)-課件

苯巴比妥的應(yīng)用及不良反應(yīng)苯巴比妥的悠久歷史苯巴比妥（phenobarbital，Pb，又稱魯米那，luminal）1911年由德國有機(jī)化學(xué)家EmilFischer合成，1912年在美國上市AlfredHauptmann將它作為一種鎮(zhèn)靜催眠藥給予癲癇患者服用抗癲癇作用1921年，苯巴比妥作為一種抗癲癇藥物（AEDs）在臨床上開始使用，可以說，它是傳統(tǒng)AEDs中歷史最悠久的EmilFischerAlfredHauptmann內(nèi)容1.Pb主要臨床應(yīng)用2.Pb常見不良反應(yīng)

3.Pb對(duì)認(rèn)知功能的影響苯巴比妥的結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)巴比妥酸類的衍生物，長效巴比妥類的典型代表起效時(shí)間0.5-1h，作用維持6-8h分布于體內(nèi)各個(gè)組織，腦組織內(nèi)的濃度最高，能透過胎盤半衰期：成人50-144h兒童40-70h有效濃度10-40μg/ml65%肝臟內(nèi)代謝，27-50%以原形從尿中排出藥物相互作用Pb是肝酶誘導(dǎo)劑與AEDs相互作用Pb→CBZ：增加CBZ的代謝，降低其濃度，需增加CBZ劑量Pb→PHT：不確定，需監(jiān)測(cè)濃度VPA→Pb：使Pb半衰期延長，濃度增加，鎮(zhèn)靜作用加強(qiáng)，需減少Pb劑量與其他藥物相互作用Pb加快口服避孕藥、華法林、茶堿類、維生素D的代謝，使相應(yīng)的作用下降作用機(jī)制與GABAA受體結(jié)合：增加Cl-通道開放時(shí)間，Cl-內(nèi)流增多，膜超極化，神經(jīng)元興奮性降低抗驚厥、抗癲癇阻斷突觸前膜Ca2+攝?。簻p少Ca2+依賴的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿和谷氨酸的釋放作用機(jī)制

肝酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶活性，加速與間接膽紅素的結(jié)合

促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取清除體內(nèi)過多的自由基治療新生兒黃疸：臨床應(yīng)用抗驚厥：中樞興奮藥中毒，高熱、破傷風(fēng)、腦炎、腦出血等引起的驚厥；抗癲癇：癲癇全面性發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)；鎮(zhèn)靜：焦慮不安、煩躁、甲狀腺功能亢進(jìn)等；催眠：偶用于頑固性失眠癥；麻醉前給藥；與解熱鎮(zhèn)痛藥配伍；治療新生兒核黃疸；預(yù)防新生兒缺血缺氧性腦病。

常用劑量抗驚厥、抗癲癇：90-180mg/qN頓服或30-60mgtid；100mgim；小兒3-5mg/kg/d；3-5mg/kgim鎮(zhèn)靜：15-30mgBid/tid催眠：30-100mg/qN頓服；100mgim麻醉前給藥：100mgim新生兒核黃疸：5-8mg/kg/d分次口服小兒用量應(yīng)個(gè)體化，老年人應(yīng)減量Pb的抗癲癇作用WHO推薦的發(fā)展中國家一線抗癲癇用藥全球5000萬癲癇患者中，85%位于發(fā)展中國家，其中60-90%還得不到有效的藥物治療Pb抗癲癇譜廣，對(duì)部分性和全面性發(fā)作均有效半衰期長，服藥方便價(jià)格便宜Pb的抗癲癇作用Pb每日劑量頓服與分次服用相比，療效相似，但焦慮、困倦、情緒不穩(wěn)定等明顯減少，生活質(zhì)量提高，漏服藥次數(shù)亦減少推薦每日劑量頓服安定靜脈注射聯(lián)合Pb肌注，對(duì)小兒癲癇持續(xù)狀態(tài)有效，癲癇控制時(shí)間短，不良反應(yīng)較對(duì)照組無明顯差異Pb與其他AEDs作用比較PbVSPHT：系統(tǒng)綜述表明，隨訪12個(gè)月Pb和PHT治療部分性發(fā)作和GTCS在癲癇緩解率/復(fù)發(fā)率等方面無明顯差異Pb組的退出率較PHT組高，可能是由于其不良反應(yīng)由于Pb、PHT的不良反應(yīng)較多，觀察性研究較多，證據(jù)作用差TaylorS,TudurSmithC,WilliamsonPR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2003;1.Pb與其他AEDs作用比較PbVSCBZ：治療部分性及全面性癲癇，684患者（2-70y)隨訪一年，兩者在療效上無顯著性差異治療全面性發(fā)作中退出率相近，部分性發(fā)作中Pb組退出率高于CBZ組，可能由于其不良反應(yīng)PbVSVPA：隨訪一年時(shí)，癲癇控制率率無明顯差異因不良反應(yīng)的退出率Pb組明顯高于VPA組PatrickKwan&MartinJBrodie.Epilepsia,45(9):1141–1149,2004Pb在發(fā)展中國家的應(yīng)用坦桑尼亞：158名新診斷患者（部分性及全面性發(fā)作）隨訪用Pb4年，52.4%發(fā)作完全控制，36.0%發(fā)作減少尼日利亞：309名兒童患者，51%控制發(fā)作，僅2例因不良反應(yīng)退出Jelik-AallL,RwizaHT.Epilepsia1992;33:645–50.SykesRM.AnnTropPaediatr2002;22:287–96Pb在發(fā)展中國家的應(yīng)用印度：135名部分性及GTCS患者（23.6±16.0y），50%以Pb治療，另一半以PHT治療，癲癇控制率無明顯差異，Pb組僅4%患者報(bào)道有不良反應(yīng)，而PHT組有43%馬里：96名部分性及GTCS患者（包括成人及兒童），服用Pb后發(fā)作控制≥5個(gè)月者達(dá)81%，伴生活質(zhì)量明顯改善；一年隨訪時(shí)，僅3%報(bào)道有輕微不良反應(yīng)ManiKS,RanganG,SrinivasHV,etal.Lancet,2001;357:1316–20.NimagaK,DesplatsD,DoumboO,etal.BullWHO2002;80:532–7.Pb在中國農(nóng)村地區(qū)的應(yīng)用2455名有抽搐發(fā)作的患者（32.6±20.7y），成人維持劑量120-180mg/d，兒童4-5mg/kg/d一年隨訪時(shí)，68%的患者發(fā)作頻率降低50%以上，1/3患者發(fā)作完全控制；完成兩年隨訪的患者中，72%的患者發(fā)作頻率降低50%以上，1/4患者發(fā)作完全控制；僅1%患者因不良反應(yīng)而退出WZWang,JZWu,GYMa,etal.LancetNeurol2006;5:46–52

Pb在中國農(nóng)村地區(qū)的應(yīng)用2455名患者中，有597名患者在兩年隨訪時(shí)因各種原因退出（2年隨訪率76%），其原因主要包括：自認(rèn)為癲癇已經(jīng)痊愈：28%依從性差：17%治療初期認(rèn)為無效即退出：16%癲癇宣教的重要性Pb在中國農(nóng)村地區(qū)的應(yīng)用

——成本-效果分析上海農(nóng)村地區(qū)（n=50）寧夏農(nóng)村地區(qū)（n=100)醫(yī)療費(fèi)用/元/年發(fā)作完全控制有效（發(fā)作減少50%）基線1493.3——Pb服用一年91.5246%38%基線213.09——Pb服用一年45.944%29%在農(nóng)村地區(qū)使用Pb控制癲癇符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)規(guī)律療效明顯，成本低廉*DDing,ZHong,XYDai,etal.Epilepsia,2008,49:535-539Pb在發(fā)達(dá)國家：退出率高，不良反應(yīng)明顯發(fā)展中國家：經(jīng)濟(jì)有效，耐受性好可能原因：發(fā)展中國家/地區(qū)醫(yī)療條件差，對(duì)癲癇發(fā)作分類缺少明確的診斷研究失訪率高，缺乏完善的不良反應(yīng)記錄患者因經(jīng)濟(jì)原因，即使有明顯不良反應(yīng)，仍繼續(xù)用藥療效不良反應(yīng)Pb內(nèi)容—1.Pb主要臨床應(yīng)用2.Pb常見不良反應(yīng)

3.Pb對(duì)認(rèn)知功能的影響Pb不良反應(yīng)劑量相關(guān)的AE長期治療的AE特異體質(zhì)相關(guān)的AE鎮(zhèn)靜、疲勞、嗜睡、抑郁注意力渙散多動(dòng)、易激惹（多見于兒童）記憶力下降少見皮膚粗糙、性欲下降突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，如焦慮、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解癥肝損害再生障礙性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血（少見）骨軟化癥葉酸缺乏不良反應(yīng)-神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜、疲勞、嗜睡等有研究表明，27%的患者在Pb用藥初期都會(huì)出現(xiàn)嗜睡反應(yīng)多在Pb用藥初期出現(xiàn)，并常與AEDs的血藥濃度相關(guān)隨著服藥時(shí)間的延長或減量后癥狀緩解，停藥后癥狀消興奮性增高、攻擊行為，在兒童中則表現(xiàn)為多動(dòng)、易激惹不良反應(yīng)-神經(jīng)系統(tǒng)長期應(yīng)用：情緒、行為障礙認(rèn)知功能下降、抑郁、自殺傾向等有研究發(fā)現(xiàn)服用Pb的兒童中，40%有嚴(yán)重的抑郁表現(xiàn)，而在服用卡馬西平的兒童中只占到4%Pb平均每日服用劑量與自殺傾向評(píng)分亦成正相關(guān)BrentD,CrumrineP,VarmaR.Pediatrics1987;80:909-17KalininV,PolyanskiyD.EpilepsyBehav2005;6:424-9不良反應(yīng)-皮膚及結(jié)締組織可能與特異體質(zhì)有關(guān)輕微的變態(tài)反應(yīng)性皮炎常見固定性藥疹剝脫性皮炎中毒性表皮壞死溶解癥：多發(fā)于成人，全身中毒癥狀重，常合并口炎、結(jié)膜炎，嚴(yán)重者繼發(fā)多臟器功能衰竭皮膚反應(yīng)多在用藥后一天內(nèi)出現(xiàn)患者既往多有藥物過敏史，比如磺胺藥、去痛片等。

不良反應(yīng)-內(nèi)分泌長期服用Pb的癲癇患兒均有T4、游離T4下降對(duì)甲狀腺功能的影響是多方面的：①藥物直接影響甲狀腺；②通過肝酶誘導(dǎo)作用加快肝內(nèi)TSH的代謝；③外周血中T4轉(zhuǎn)化為-I3的速度加快；④藥物可能與甲狀腺結(jié)合球蛋白發(fā)生競爭性結(jié)合；⑤TSH降解增加可引起性激素水平的變化不良反應(yīng)-骨代謝長期應(yīng)用Pb：可引起維生素D缺乏，造成肌無力，破骨增多或成骨受損輕者僅引起代償性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，重者可導(dǎo)致佝僂病和骨軟化可能的機(jī)制：誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素氧化酶P450的上調(diào)，引起維生素D及其活性代謝產(chǎn)物分解增加，導(dǎo)致維生素D缺乏不良反應(yīng)-致畸性FDA對(duì)于Pb的妊娠安全分級(jí)為D級(jí)孕婦使用Pb容易導(dǎo)致胎兒發(fā)生小頭圍、唇腭裂、指骨發(fā)育不良、生長發(fā)育遲緩、認(rèn)知功能障礙等可能與Pb誘導(dǎo)胚胎甲酰四氫葉酸水平下降有關(guān)。

不良反應(yīng)血液系統(tǒng)較少見，偶見報(bào)道再生障礙性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血致癌性可能，僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)減少Pb不良反應(yīng)的措施Pb在有效減少癲癇發(fā)作頻率和強(qiáng)度的同時(shí)，引發(fā)多種不良反應(yīng)對(duì)每一個(gè)癲癇患者，都必須有一個(gè)控制癲癇發(fā)作和忍受藥物副作用之間的平衡措施：從最低劑量開始緩慢增量盡量減少不必要的多藥治療藥量應(yīng)控制在治療劑量范圍內(nèi)針對(duì)不同患者實(shí)行抗癲癇用藥個(gè)體化內(nèi)容1.Pb主要臨床應(yīng)用2.Pb常見不良反應(yīng)

3.Pb對(duì)認(rèn)知功能的影響認(rèn)知功能人們處理信息并作出適當(dāng)反應(yīng)和行為的能力涉及認(rèn)識(shí)問題、解決問題、交流、記憶信息和集中注意力等方面高級(jí)神經(jīng)功能與海馬區(qū)域密切相關(guān)癲癇與認(rèn)知功能大量的研究證實(shí)，約30％－40％癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知障礙常為輕度認(rèn)知功能障礙，與癡呆不同癲癇患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)

注意力記憶力感知能力抽象概括能力計(jì)劃判斷能力閱讀、學(xué)習(xí)和詞匯表達(dá)能力影響癲癇患者認(rèn)知功能的因素AEDs對(duì)認(rèn)知功能的影響AEDs在降低病灶區(qū)神經(jīng)元的興奮性同時(shí)，也降低正常神經(jīng)元的興奮性，從而影響了認(rèn)知功能

損害程度與以下因素有關(guān)起始用藥劑量總劑量加藥速度個(gè)體敏感性血藥濃度用藥方式(單藥或聯(lián)合用藥)癲癇病的自身特點(diǎn)Pb損害認(rèn)知的機(jī)制Pb對(duì)認(rèn)知功能的影響已有共識(shí)降低了神經(jīng)元的興奮性減少了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Pb還可能通過NO的毒性作用造成細(xì)胞代謝紊亂，加重認(rèn)知功能障礙Pb-認(rèn)知功能-實(shí)驗(yàn)研究癲癇大鼠海馬苔蘚纖維出芽抑制性環(huán)路變?yōu)榕d奮性環(huán)路癲癇反復(fù)發(fā)作苔蘚纖維信號(hào)重組突觸傳遞障礙認(rèn)知功能損害Pb通過NO造成細(xì)胞代謝紊亂，加重認(rèn)知功能障礙Pb：認(rèn)知功能主要影響認(rèn)知速度和記憶功能明顯損害醒覺，長期應(yīng)用顯著降低學(xué)習(xí)能力語言能力的損害程度比操作能力的損害程度更嚴(yán)重研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Pb損害癲癇患者的記憶、注意和IQ分?jǐn)?shù)，且與Pb血藥濃度相關(guān)，Pb組因不良反應(yīng)的退出率較對(duì)照組明顯增高（23%vs14%）撤藥后，Pb對(duì)認(rèn)知功能的影響差異變得不明顯FarwellJR,LeeYJ,HirtzDG,etal.NEnglJMed1990;322:364–9.Pb：認(rèn)知功能Pb可引起癲癇患者明顯的遺忘對(duì)記憶過程中的信息儲(chǔ)存影響明顯，延遲回憶明顯受損，尤其在高濃度時(shí)對(duì)學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力則影響不大低濃度高濃度Pb高濃度時(shí)對(duì)延遲回憶損害程度較低濃度明顯JokeitH,Gu¨nterKra¨mer,EbnerA.Epilepsy&Behavior6(2005)430–432Pb：認(rèn)知功能對(duì)兒童影響明顯學(xué)齡兒童長期用Pb治療癲癇：對(duì)患者的機(jī)敏性、注意力、學(xué)習(xí)能力造成損害，小兒出現(xiàn)多動(dòng)、注意散慢、攻擊性增加等抑制缺乏現(xiàn)象及學(xué)習(xí)成績下降學(xué)齡兒童（6-10歲)使用Pb，其IQ降低分?jǐn)?shù)比2歲時(shí)更明顯，尤其表現(xiàn)在閱讀方面兒童是癲癇的高發(fā)階段，關(guān)注其不良反應(yīng)至關(guān)重要Pb：認(rèn)知功能Pb的損害是長期的部分患兒停用Pb后并不能彌補(bǔ)服藥期間對(duì)患兒認(rèn)知功能造成的損害Pb撤藥后再行測(cè)驗(yàn)，患兒的認(rèn)知功能有好轉(zhuǎn)，尤其在執(zhí)行功能方面，但在言語功能上則沒有多大改善Pb對(duì)認(rèn)知功能的損害僅在一定程度上是可逆的

TonekaboniSH,BeyraghiN,TahbazHS,etal.Epilepsy&Behavior2006,8:145–148Pb與其他傳統(tǒng)AEDs比較PbVSVPA:隨訪6個(gè)月：VPA組連線操作測(cè)驗(yàn)和學(xué)習(xí)能力測(cè)驗(yàn)的成績優(yōu)于Pb組

PbVSCBZ/PHT:報(bào)道不一，數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)CBZ組/PHT組優(yōu)于Pb組PbVSVPA/CBZ:測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)無差異，但Pb組P300電位潛伏期（反映認(rèn)知速度）明顯延長PatrickKwanandMartinJ.Brodie.Epilepsia,4