藥物性腎損害會改詳解演示文稿

藥物性腎損害會改詳解演示文稿當前第1頁\共有57頁\編于星期日\14點（優(yōu)選）藥物性腎損害會改當前第2頁\共有57頁\編于星期日\14點概述非?？婆R床醫(yī)生對藥物性腎損害認識不足腎臟有巨大的儲備能力，致使藥源性腎損害不易早發(fā)現(xiàn)某些藥物所致的腎損害常缺乏特征性的臨床表現(xiàn)常將藥物的中毒癥狀誤認為尿毒癥的癥狀，造成延誤診治當前第3頁\共有57頁\編于星期日\14點

如何合理用藥，避免毒副作用，減少藥物性腎損害的發(fā)生至關(guān)重要!SOS當前第4頁\共有57頁\編于星期日\14點腎臟易發(fā)生藥源性損害的原因

腎臟血流豐富,大量藥物可隨血流到達腎臟腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞表面積大，約1.6平方米。增加了藥物在體內(nèi)形成的抗原抗體復(fù)合物沉積的機會腎小管上皮細胞的表面積大，藥物在近曲小管被吸收，再經(jīng)腎小管分泌和排泄。與腎小管的作用機會增加，就意味著藥物對腎小管的直接毒性作用增加腎臟耗氧量大，缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對藥物毒的敏感性腎髓質(zhì)中對流濃縮系統(tǒng)的作用，藥物經(jīng)腎小球濾過后，在腎小管內(nèi)由于逆流倍增機制，水分被重吸收，使腎小管內(nèi)藥物濃度升高，到達髓質(zhì)乳頭區(qū)的濃度甚高當前第5頁\共有57頁\編于星期日\14點藥源性腎損害的發(fā)病機理直接腎毒性免疫炎癥反應(yīng)直接損傷腎小管上皮細胞腎損害的程度與藥物劑量及療程成正相關(guān)某些藥物及其降解產(chǎn)物誘發(fā)抗體產(chǎn)生形成抗原抗體復(fù)合物，壞死的腎小管上皮亦可成為抗原,形成自身抗體腎損傷一般與藥物劑量及療程無關(guān)，有時小劑量或一次用藥后即可造成病變直接腎毒性與腎臟免疫性反應(yīng)病變可單獨存在亦可同時并存而致病當前第6頁\共有57頁\編于星期日\14點藥源性腎損害的發(fā)病機理腎缺血腎小管梗阻如磺胺，阿昔洛韋可形成結(jié)晶堵塞腎小管上皮細胞致細胞壞死，化療后引起溶瘤綜合癥，產(chǎn)生大量尿酸結(jié)晶等利尿劑過度使用致血容量不足NSAIDs，環(huán)孢素，造影劑致腎小球入球小動脈收縮ACEI對入球小動脈與出球小動脈血管活性不一致當前第7頁\共有57頁\編于星期日\14點引起腎損害的常見藥物

抗生素和抗病毒藥物NSAIDsACEI造影劑

抗腫瘤藥含馬兜鈴酸類中藥

免疫抑制劑其他當前第8頁\共有57頁\編于星期日\14點抗生素

氨基糖甙類：慶大霉素，阿米卡星1頭孢菌素類：頭孢噻啶，頭孢噻吩，頭孢唑啉等第一代頭孢

2青霉素類：甲氧西林，氨芐西林等3磺胺類：磺胺嘧啶，磺胺甲基異噁唑等4其他：利福平，萬古霉素，二性霉素B等

5當前第9頁\共有57頁\編于星期日\14點氨基糖甙類是腎毒性最大的一類抗生素腎毒性與用藥劑量與療程有關(guān)一般于用藥5-7天起病,7-10天時最強非少尿急性腎功能衰竭最常見,伴腎性失鉀和失鎂個別表現(xiàn)為少尿型ARF易感因素包括高齡,女性,肥胖，脫水，低鉀、低鈉血癥，合用其他腎毒性藥物少數(shù)病例可有類似范可尼綜合征的表現(xiàn)

當前第10頁\共有57頁\編于星期日\14點

β內(nèi)酰胺類

本身無明顯腎毒性，通過免疫機制致病，表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎嚴重程度與藥物劑量無關(guān)臨床表現(xiàn)輕重不一,潛伏期2天至數(shù)周,起病突然表現(xiàn)為血尿，輕中度蛋白尿，無菌性白細胞尿部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身過敏癥狀:發(fā)熱，皮疹，關(guān)節(jié)痛等尿沉渣涂片染色可見大量嗜酸性粒細胞外周血嗜酸性粒細胞增多當前第11頁\共有57頁\編于星期日\14點磺胺類

多由磺胺類藥物在尿道或膀胱內(nèi)形成結(jié)晶引起尿路梗阻所致表現(xiàn)為血尿,結(jié)晶尿,腰痛,5%患者可出現(xiàn)ARF此外磺胺類藥物可引起溶血性貧血,臨床表現(xiàn)為血紅蛋白尿,嚴重時可誘發(fā)ARF還可引起過敏反應(yīng),往往導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎當前第12頁\共有57頁\編于星期日\14點利福平

以往認為主要是藥物引起溶血導(dǎo)致血紅蛋白尿所致目前認為利福平是一種半抗原物質(zhì)，機體產(chǎn)生利福平抗體，抗原抗體復(fù)合物可與紅細胞，血小板，腎小管上皮細胞形成“三重免疫復(fù)合物”，引起臨床所見溶貧，血小板減少，ARF當前第13頁\共有57頁\編于星期日\14點抗病毒藥物

阿昔洛韋核苷類廣譜抗病毒藥物對腎小管上皮的直接毒性80%以原形從腎臟排出，在尿中溶解度低，易形成結(jié)晶堵塞腎小管需避免大劑量快速靜滴，用藥后需充分水化血透可清除大部分阿昔洛韋當前第14頁\共有57頁\編于星期日\14點NSAIDs藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎藥物相關(guān)慢性間質(zhì)性腎炎即鎮(zhèn)痛劑腎病可導(dǎo)致腎乳頭壞死腎損害的發(fā)生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān)當前第15頁\共有57頁\編于星期日\14點NSAIDs

NSAIDs所致急性間質(zhì)性腎炎的特點⑴多見于老年患者⑵用藥后數(shù)月發(fā)生⑶>80%患者有大量蛋白尿達腎病綜合征水平伴ARF⑷大多數(shù)有血尿

⑸全身無明顯過敏癥狀,很少有嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞尿當前第16頁\共有57頁\編于星期日\14點NSAIDs

鎮(zhèn)痛劑腎病的特點多見于30-65歲女性,女:男約3-6:1與用藥有關(guān)的腎外病史如慢性疼痛許多病人有長期服用鎮(zhèn)痛劑或鎮(zhèn)痛劑成癮史夜尿增多小管性蛋白尿，腎小管酸中毒貧血明顯，常與腎功能損害不平行當前第17頁\共有57頁\編于星期日\14點NSAIDs

腎乳頭壞死腎乳頭壞死后脫落,可出現(xiàn)突發(fā)性肉眼血尿如出現(xiàn)嵌頓則可有腎絞痛常伴腎功能突然下降尿檢可見壞死的腎乳頭組織當前第18頁\共有57頁\編于星期日\14點ACEIACEI腎損害往往與臨床醫(yī)師未能嚴格掌握用藥指征和忽視易感因素有關(guān)易感因素包括雙側(cè)腎動脈狹窄，孤立腎，低鈉血癥，低血容量，嚴重心衰，合用利尿劑和NSAIDs等臨床表現(xiàn)為無癥狀性血肌酐升高可有少尿或無尿腎病綜合征多見于應(yīng)用卡托普利的患者，腎活檢查示膜性腎病，這可能與其側(cè)鏈上的巰基有關(guān)當前第19頁\共有57頁\編于星期日\14點抗腫瘤藥

順鉑

是最常用的化療藥物且呈劑量依賴性腎衰常在用藥3-5天后出現(xiàn)，可有蛋白尿，糖尿，少數(shù)患者有尿鈉，磷酸鹽排泄增多低血鎂亦是常見改變，尤其合并增加尿鎂排出藥物如慶大霉素或其他化療藥物

當前第20頁\共有57頁\編于星期日\14點抗腫瘤藥

絲裂霉素C主要用于泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤單次靜脈注射可誘發(fā)ATN腎衰常出現(xiàn)于治療后期，伴微血管性溶血性貧血病理表現(xiàn)為血栓性微血管病變，伴腎小球和間質(zhì)血管內(nèi)纖維絲沉積，腎小球硬化，壞死和間質(zhì)纖維化。這些改變類似溶血性尿毒癥綜合征，免疫吸附治療效果較好當前第21頁\共有57頁\編于星期日\14點藥物性腎損害的常見臨床類型及其引發(fā)藥物

臨床綜合征

主要藥物

急性腎小管壞死

氨基糖甙類,頭孢菌素類,NSAIDs

過期四環(huán)素,多肽類,二性霉素B,

利福平,海洛因,順鉑,甘露醇急性間質(zhì)性腎炎

青霉素及頭孢菌素類,磺胺類,多肽類,

萬古霉素,利福平,NSAIDs等

腎前性急性腎衰二性霉素B,ACEI,NSAIDs

腎后性急性腎衰(尿路梗阻)

磺胺類,阿昔洛韋，抗腫瘤化療藥

血栓性微血管病變絲裂霉素C

慢性間質(zhì)性腎炎

NSAIDs,青霉素類,頭孢菌素類,馬兜鈴酸等

慢性腎衰二性霉素B,順氯氨鉑,環(huán)孢素等藥

當前第22頁\共有57頁\編于星期日\14點藥物性腎病的防治合理選用藥物和劑量嚴格控制累計劑量，化療前后充分水化避免合用腎毒性藥物，嚴密監(jiān)測腎功能冬蟲夏草可以部分減輕腎毒性當前第23頁\共有57頁\編于星期日\14點馬兜鈴酸腎病當前第24頁\共有57頁\編于星期日\14點歷史木通：包括木通科的木通（古稱三葉木通）、毛茛科的川木通和馬兜鈴科的關(guān)木通三種不同藥物在我國，除了云貴川以外大部分地區(qū)人們使用的中藥木通主要是指關(guān)木通當前第25頁\共有57頁\編于星期日\14點歷史1963年:我國學(xué)者吳松寒在《江蘇醫(yī)學(xué)》上首先報道關(guān)木通致急性腎衰2例1993年:比利時學(xué)者Vanhaelen等發(fā)現(xiàn)了2例患者持續(xù)服用中藥減肥藥發(fā)生ARF，在《柳葉刀》上報道，并命名為“中草藥腎病”（Chineseherbnephropathy,CHN），從而引起廣泛重視此后研究發(fā)現(xiàn)，“中草藥腎病”病例中所用中藥均含有馬兜鈴酸（aristolochicacid)上世紀末，確定“中草藥腎病”致病物質(zhì)為馬兜鈴酸（aristolochicacid)中草藥腎病改名為馬兜鈴酸腎病aristolochicnephropathy(AAN)當前第26頁\共有57頁\編于星期日\14點含馬兜鈴酸（AA）的植物肯定含有AA－馬兜鈴屬關(guān)木通（木通馬兜鈴）馬兜鈴（青木香、天仙藤）廣防己（木防己）木香馬兜鈴鐵線蓮狀馬兜鈴綿羊馬兜鈴（尋骨風(fēng)）朱砂蓮長葉馬兜鈴細辛（印度、加拿大、弗吉尼亞）可能含AA的植物木通（蘇木通、柴木通、白木通、五葉木通、川木通、小木通）紅藤五葉、中國、滿洲細辛銀線蓮?fù)`仙當前第27頁\共有57頁\編于星期日\14點引起馬兜鈴腎病的常見中成藥和方劑藥名毒性成分龍膽瀉肝丸關(guān)木通排石沖劑（排石湯）關(guān)木通分清止淋丸關(guān)木通婦科分清丸關(guān)木通甘露消毒丹關(guān)木通復(fù)發(fā)珍珠暗瘡片關(guān)木通耳聾丸關(guān)木通當歸四逆湯關(guān)木通玄珠狼瘡?fù)鑿V防己冠心蘇合丸青木香跌打丸關(guān)木通獨活寄生湯細辛當前第28頁\共有57頁\編于星期日\14點流行病學(xué)我國藥物不良事件監(jiān)測部門所報告的AAN已經(jīng)超過500例估計實際發(fā)生病例遠大于此數(shù)字國內(nèi)文獻分析，我國所報道的AAN主要分布在長江以北地區(qū)，可能與藥物產(chǎn)地與用藥習(xí)俗有關(guān)當前第29頁\共有57頁\編于星期日\14點馬兜鈴酸腎病發(fā)病機理大劑量腎小管上皮細胞壞死急性腎小管壞死小劑量腎小管上皮細胞血管病變直接毒性作用慢性持續(xù)損傷腎組織缺血腎間質(zhì)纖維化腫瘤凋亡轉(zhuǎn)分化DNA損傷當前第30頁\共有57頁\編于星期日\14點馬兜鈴酸中毒特點很強的腎毒性基因毒性和致癌性與劑量相關(guān)(dose-dependant)蓄積中毒種族易感性當前第31頁\共有57頁\編于星期日\14點馬兜鈴酸腎病的臨床特點急性馬兜鈴酸腎病慢性急性馬兜鈴酸腎病常見病因關(guān)木通水劑（單味或復(fù)方）含關(guān)木通的中成藥（龍膽瀉肝丸）起病方式急（數(shù)小時至幾天）非常緩慢（數(shù)月至數(shù)年）消化道癥狀重（惡心,嘔吐,肝酶升高）輕（納差）高血壓50%——60%14%——80%尿量半數(shù)非少尿多尿，夜尿多貧血輕度至中度中度至重度腎功能不全100%100%高尿酸血癥少見非常少見蛋白尿少量（小管性蛋白尿）少量（小管性蛋白尿）血尿少見少見腎性糖尿100%40%——57%氨基酸尿75%46%腎小管酸中毒50%42%腎臟體積腫大或正常明顯縮小預(yù)后轉(zhuǎn)為慢性腎功能不全進展為終末期腎衰竭當前第32頁\共有57頁\編于星期日\14點診斷尚無國際國內(nèi)公認的診斷標準主要依據(jù)明確的服藥史明顯的腎小管功能受損典型的病理表現(xiàn)

急性期：廣泛裸膜，腎小管上皮細胞無再生

慢性期：皮質(zhì)區(qū)或皮髓質(zhì)區(qū)廣泛間質(zhì)纖維化，腎小管廣泛萎縮，無明顯細胞浸潤若有條件，可于殘留中藥中檢測馬兜鈴酸排除其他原因造成的腎小管間質(zhì)疾病當前第33頁\共有57頁\編于星期日\14點病例１42歲男性,因腎結(jié)石服用中藥湯劑（含木通30g/d，共180g）后發(fā)生少尿型急性腎衰,服藥后１月入院腎活檢。檢查:Hb8.5g/dl,SCr1160umol/L,尿蛋白0.72g/d,尿糖+,氨基酸尿.B超雙腎增大.轉(zhuǎn)歸：尿量增加，隨訪6月，SCr降至220umol/L.當前第34頁\共有57頁\編于星期日\14點病理改變-ATN廣泛或片狀腎小管壞死基膜裸露小管上皮再生少見間質(zhì)少細胞性病變易慢性化發(fā)展血管內(nèi)皮腫脹,脫落腎小球病變輕當前第35頁\共有57頁\編于星期日\14點病例2女性，22歲，因“面部濕疹”服用中藥龍膽瀉肝丸（含木通）2年（20克/天），服藥1年后出現(xiàn)乏力，夜尿增多，貧血，但繼續(xù)服藥，直至入院前1月出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐，貧血加重，SCr372umol/L,雙腎已明顯萎縮．無高血壓．檢查：重度貧血，大量低分子蛋白尿（占74％），糖尿，氨基酸尿6月后進入血透當前第36頁\共有57頁\編于星期日\14點病理改變間質(zhì)廣泛纖維化，淺表皮質(zhì)病變更突出近端小管上皮扁平間質(zhì)寡細胞性小球完整或廢棄、缺血血管：小動脈透明變，內(nèi)膜粘液樣增厚，纖維彈力組織增生，管腔狹窄，無壞死無免疫復(fù)合物沉積腎或泌尿系統(tǒng)組織AA-DNA加合物當前第37頁\共有57頁\編于星期日\14點治療及預(yù)后無特殊治療國外學(xué)者對少數(shù)病例給予短期糖皮質(zhì)激素，效果難以評價ACEI缺乏臨床研究證據(jù)抗纖維化中藥治療：冬蟲夏草？大黃？總體預(yù)后差，常進入慢性腎衰、維持性透析。當前第38頁\共有57頁\編于星期日\14點

造影劑腎病

（Radiocontrast-inducednephropathy,RCIN）

當前第39頁\共有57頁\編于星期日\14點定義又稱為對比劑（contrastmedia）腎病指使用造影劑后出現(xiàn)的急性腎損傷，表現(xiàn)為血肌酐上升44umol/L以上或者較基礎(chǔ)值增加25%以上當前第40頁\共有57頁\編于星期日\14點流行病學(xué)NashK等學(xué)者于2002年在AmJKidneyDis報道，在4622例住院患者中，332例發(fā)生急性腎損傷，其中造影劑腎病占13%近年來，隨著介入性診斷和治療技術(shù)的廣泛開展，該病已日益引起國內(nèi)外的廣泛重視大量的臨床試驗證據(jù)表明，與靜脈內(nèi)應(yīng)用造影劑相比較，動脈內(nèi)應(yīng)用造影劑發(fā)生RCIN的風(fēng)險更高。當前第41頁\共有57頁\編于星期日\14點發(fā)病機制壞死細胞與T-H蛋白結(jié)合，形成膠狀物尿酸排泄增加近端腎小管上皮細胞空泡變性，溶酶體，線粒體異常血流動力學(xué)“二相效應(yīng)”內(nèi)皮素-1升高NO合成減少髓質(zhì)過氧化增加尿酸鹽結(jié)晶腎小管上皮細胞壞死腎血流和GFR下降活性氧產(chǎn)生增加腎髓質(zhì)缺血造影劑腎病造影檢查（尤其高?；颊撸┠I小管梗阻當前第42頁\共有57頁\編于星期日\14點造影劑腎病的危險因素高齡合用其他腎毒性藥物腎功能不全反復(fù)造影檢查糖尿病造影劑劑量過大多發(fā)性骨髓瘤動脈內(nèi)直接注射造影劑貧血心血管疾病蛋白尿高血壓肝功能異常腎移植受者脫水高尿酸血癥當前第43頁\共有57頁\編于星期日\14點危險因素腎功能不全是發(fā)生RCIN的最危險因素沒有任何誘發(fā)因素者，造影劑腎病發(fā)生率為3%當Scr大于106μmol/L（1.2mg/dl），造影劑腎病危險開始增加Scr為176.8μmol/L（2.0mg/dl）時，約20%的病人發(fā)生造影劑腎病當Scr>442μmol/L（5mg/dl）時，50%病例可呈不可逆轉(zhuǎn)的永久性造影劑腎病

當前第44頁\共有57頁\編于星期日\14點危險因素

糖尿病

糖尿病伴腎功能不全患者RCIN發(fā)病率有顯著上升?？赡芘c糖尿病患者容易合并血管病變有關(guān)。糖尿病患者Scr處于132.6～601.1umol/L時，RCIN發(fā)病率為8%～92%。糖尿病不伴腎功能異常是否為RCIN危險因素，認識并未統(tǒng)一。

當前第45頁\共有57頁\編于星期日\14點危險因素

造影劑用量

盡管當前已常選用毒性較小的造影劑，但很多研究表明造影劑用量仍是引起RCIN的獨立危險因素。目前認為造影劑的用量小于70ml可以有效降低RCIN發(fā)病風(fēng)險。造影劑用量的計算公式：[5ml×體重（kg）]/Scr（mg/dl）最大用量不得超過300ml。另外尚需避免短時間內(nèi)反復(fù)造影。當前第46頁\共有57頁\編于星期日\14點臨床表現(xiàn)

RCIN多表現(xiàn)為非少尿型急性腎衰竭。Scr通常于造影后24～48h升高，其峰值出現(xiàn)在3～5d，7～10d后恢復(fù)到原水平。部分病人可在造影后呈現(xiàn)一過性尿檢異常（輕度蛋白尿、顆粒及腎小管上皮細胞管型等）、尿酶升高、尿鈉排泄增加、出現(xiàn)腎性尿糖、尿滲透壓下降等。多數(shù)患者腎損害可逐漸自行恢復(fù)，部分患者需短暫維持透析，其中約25%～30%患者可留有腎功能損害后遺癥，約10%的患者需長期透析治療。當前第47頁\共有57頁\編于星期日\14點病理表現(xiàn)

RCIN的基本病理變化是急性腎小管壞死。腎小管上皮細胞嚴重顆粒和空泡變性，進而崩解脫落，細胞碎屑淤積腎小管腔，位于腎髓質(zhì)的髓袢和集合管病變尤為嚴重。腎間質(zhì)彌漫水腫。腎小球常無明顯病變。當前第48頁\共有57頁\編于星期日\14點防治研究（一）水化水化是使用最早、目前被廣泛接受的有效減少RCIN發(fā)生率的方法。水化可以增加尿量，防止腎小管內(nèi)結(jié)晶形成，而造影后補液可預(yù)防造影劑的滲透性利尿作用。但在高危病人，此方法并不能完全避免RCIN的發(fā)生，有研究表明約11%的慢性腎功能不全病人在予以補液措施后仍可發(fā)生造影劑腎病。當前第49頁\共有57頁\編于星期日\14點防治研究曾經(jīng)補液方法：使用0.45%氯化鈉注射液分別于造影前后以1.0～1.5ml·kg-1·h-1的滴速各維持12h，并保持尿量75～125ml·h-1。改良方法：患者術(shù)前口服補液(術(shù)前30-60min,飲用1000ml水)，造影后予6h靜脈補液（0.45%氯化鈉，300ml/h），取得與上述方案一樣良好效果，并減少了輸液時間，此方案可用于非住院病人。近來，有證據(jù)表明，使用等滲鹽水（0.9%氯化鈉）的水化效果優(yōu)于使用半滲鹽水（0.45%氯化鈉）。尚有研究發(fā)現(xiàn)，與使用氯化鈉水化相比，使用碳酸氫鈉可以使RCIN的發(fā)病率由13.6%降至1.7%。目前關(guān)于碳酸氫鈉的研究較少，有待進一步深入觀察。當前第50頁\共有57頁\編于星期日\14點防治研究（二）撤除腎毒性藥物1.非甾體類消炎藥（NSAIDs）2.雙嘧達莫：其可以提高腺苷水平進而增強CM對腎臟

血流動力學(xué)影響。3.他克莫司和環(huán)孢素A：本類藥物通常難以停藥，可考

慮調(diào)整藥物劑及造影劑用量。4.氨基糖甙類、萬古霉素和兩性霉素B5.二甲雙胍：據(jù)報道可引起2型糖尿病患者乳酸酸中毒

和急性腎衰竭。使用應(yīng)小心。當前第51頁\共有57頁\編于星期日\14點防治研究

（三）造影劑的選擇造影劑被分為離子型（ICM）和非離子型造影劑（NICM）造影劑按滲透壓分為高滲造影劑（HOCM）低滲造影劑（LOCM）和等滲造影劑（IOCM）當前第52頁\共有57頁\編于星期日\14點常用造影劑離子型造影劑高滲造影劑（1500-2000滲量）粘滯度中（12）代表藥物---泛影葡胺非離子型造影劑滲透壓低（600-1000滲量）粘滯度低-中（10-12）代表藥物---碘帕醇（碘必樂）