肝素抗凝治療的臨床監(jiān)測(cè)課件

肝素抗凝治療的臨床監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)的目的：1、調(diào)整劑量2、副作用（出血，血栓）2臨床肝素應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的組合拳1、抗凝血酶（AT）2、Anti-Xa檢測(cè)3、HIT-Ab(PF4-H)一、抗凝血酶的檢測(cè)什么是抗凝血酶？

抗凝血酶（antithrombin，AT）曾稱(chēng)為抗凝血酶Ⅲ和肝素輔因子Ⅰ，是一種單鏈糖蛋白，屬于α2球蛋白，其生理半衰期為17.5～26.5小時(shí)，它是血漿中重要的生理性抗凝因子，可以中和凝血途徑中的絲氨酸蛋白酶，如凝血酶、凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等。AT是凝血酶的主要抑制物，能中和血漿中2/3的凝血酶。AT與肝素的結(jié)合，是AT抗凝功能中的重要一環(huán)，在肝素存在下，AT的抗凝作用可以增加數(shù)千倍。在人體有生理意義的有3種亞型：AT-i、AT-ⅲ、AT-ⅵ，肝素主要通過(guò)加強(qiáng)AT-ⅲ的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，AT滅活絲氨酸蛋白酶活性的速度依賴(lài)于肝素，但滅活絲氨酸蛋白酶的量取決于AT的活性。抗凝血酶和肝素Antithrombin&Heparin去除凝血酶抗凝血酶去除Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa抗凝血酶肝素X1000肝素抵抗肝素是AT的輔因子，兩者結(jié)合后，AT的生物效應(yīng)（滅活凝血酶的速率）

可提高1000~2000倍，最終抑制絲氨酸蛋白酶的效應(yīng)還是取決于AT的活性。有研究報(bào)道，當(dāng)AT的活性為70%時(shí)，肝素的作用約降低65%；當(dāng)AT的活性為50%時(shí)，肝素的作用只有原來(lái)的1/5。說(shuō)明當(dāng)體內(nèi)AT活性降低時(shí)，單純應(yīng)用肝素治療，其療效受到明顯影響。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AT活性低于50%，肝素效應(yīng)與預(yù)期不符時(shí)，應(yīng)考慮補(bǔ)充AT。臨床上AT缺乏主要發(fā)生在：1、各類(lèi)肝病患者2、腎病綜合癥3、大手術(shù)后，嚴(yán)重創(chuàng)傷4、重癥感染5、長(zhǎng)期使用肝素的病人6、DIC9實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

抗凝血酶活性（AT%）檢測(cè)。正常值：80-130%根據(jù)臨床癥狀做進(jìn)一步審查3、致命性出血，需要及時(shí)翻轉(zhuǎn)抗凝劑5、長(zhǎng)期使用肝素的病人“排除”疑似HIT的患者2、UFH在體內(nèi)的代謝清除主要通過(guò)二種機(jī)制，首先大量UFH分子片段與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而被清除，余下部分主要通過(guò)腎臟清除，因此UFH是通過(guò)飽和與非飽和兩種機(jī)制被清除的，個(gè)體差異較大，臨床應(yīng)用必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)。3、致命性出血，需要及時(shí)翻轉(zhuǎn)抗凝劑發(fā)色底物法抗-Xa檢測(cè)：血小板計(jì)數(shù)下降<4天，未用過(guò)肝素結(jié)合原始臨床評(píng)估來(lái)確定是否通常認(rèn)為是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導(dǎo)反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少，隨著繼續(xù)應(yīng)用肝素治療，血小板計(jì)數(shù)將會(huì)逐漸上升，預(yù)后多較好。H-PF4抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞的免疫性損傷、組織因子表達(dá)和和炎性介質(zhì)釋放，從而促進(jìn)血管損傷部位血栓形成。肝素目前是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是肝素治療中的常見(jiàn)不良反應(yīng)并發(fā)癥?？鼓福╝ntithrombin，AT）曾稱(chēng)為抗凝血酶Ⅲ和肝素輔因子Ⅰ，是一種單鏈糖蛋白，屬于α2球蛋白，其生理半衰期為17.PTTTherapeuticRange1%,而肝素監(jiān)測(cè)的則為1.H-PF4復(fù)合物形成后可結(jié)合于血小板表面，剛開(kāi)始接觸肝素時(shí)，血小板表面僅有少量H-PF4復(fù)合物，H-PF4抗體的Fab段與活化血小板表面的H-PF4復(fù)合物結(jié)合形成H-PF4-IgG復(fù)合物，F(xiàn)c段則通過(guò)與Fab段結(jié)合的血小板或鄰近血小板FcγIIa受體交聯(lián)結(jié)合，進(jìn)一步觸發(fā)自身或鄰近血小板活化，引起血小板凝集，同時(shí)形成血栓素，增強(qiáng)凝血反應(yīng)。

二、Anti-Xa檢測(cè)

活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）本試驗(yàn)簡(jiǎn)便、敏感、快速和實(shí)用，是監(jiān)測(cè)肝素的首選指標(biāo)APTT較正常對(duì)照組延長(zhǎng)1.5~2.5倍可取得最佳抗凝效果而出血風(fēng)險(xiǎn)最?。▏?guó)人適宜用到1.5~2.0倍）APTT達(dá)到正常對(duì)照的1.5倍時(shí)稱(chēng)為肝素起效閾值5585PTTTherapeuticRange5585Anti-XatherapeuticRangeAPTTTherapeuticRange5585Anti-XatherapeuticRangePatientissub-therapeuticPatientistherapeuticPatientissupra-therapeuticAPTTTherapeuticRangePatientissupra-therapeutic3、致命性出血，需要及時(shí)翻轉(zhuǎn)抗凝劑根據(jù)臨床癥狀做進(jìn)一步審查應(yīng)用肝素后血小板進(jìn)行性降至<60×109/L~100×109/L或較應(yīng)用前下降≥50%；二、Anti-Xa檢測(cè)在臨床實(shí)踐中有許多患者需要進(jìn)行劑量的調(diào)整，但是如果沒(méi)有方便的LMWH監(jiān)測(cè)手段，藥物劑量調(diào)整則失去了參考依據(jù)而變得很盲目。給每個(gè)‘T’分配一個(gè)點(diǎn)值，然后合計(jì)為HIT的得分(最高為8):但是針對(duì)血清H—PF4抗體陽(yáng)性的患者，根據(jù)抗體的產(chǎn)生、血小板減少或血栓形成情況，又可將HIT分為3個(gè)臨床類(lèi)型：發(fā)色底物法抗-Xa檢測(cè)：2、LMWH與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合率降低，細(xì)胞途徑清除減少而主要從腎臟排泄，半衰期延長(zhǎng)；但是針對(duì)血清H—PF4抗體陽(yáng)性的患者，根據(jù)抗體的產(chǎn)生、血小板減少或血栓形成情況，又可將HIT分為3個(gè)臨床類(lèi)型：Anti-Xa檢測(cè)的特點(diǎn)：三、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)H-PF4抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞的免疫性損傷、組織因子表達(dá)和和炎性介質(zhì)釋放，從而促進(jìn)血管損傷部位血栓形成。病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；通常認(rèn)為是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導(dǎo)反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少，隨著繼續(xù)應(yīng)用肝素治療，血小板計(jì)數(shù)將會(huì)逐漸上升，預(yù)后多較好。發(fā)色底物法抗-Xa檢測(cè)：去除Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa結(jié)合原始臨床評(píng)估來(lái)確定是否APTT–優(yōu)點(diǎn)1、

價(jià)格便宜，快速，使用簡(jiǎn)單2、

用于UFH–缺點(diǎn)1、APTT是常規(guī)過(guò)篩檢測(cè)，所以是非特異性的，如對(duì)LA，增高的FVIII,纖維蛋白原，因子抑制物敏感2、不同廠家的APTT對(duì)肝素有不同的反應(yīng)率3、需要建立和抗Xa的對(duì)應(yīng)關(guān)系來(lái)建立治療范圍4、只適用于普通肝素，不適用于低分子肝素。Anti-Xa活性檢測(cè)監(jiān)測(cè)肝素的必要性1、UFH的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)均不穩(wěn)定。以皮下注射為例，UFH注入皮下后很大一部分被皮下基質(zhì)各種成分結(jié)合而破壞，進(jìn)入血液后大部分又被血漿中各種蛋白分子結(jié)合掉，最終能達(dá)到有效抗凝效果的僅有30%左右，而且個(gè)體化程度較高。2、UFH在體內(nèi)的代謝清除主要通過(guò)二種機(jī)制，首先大量UFH分子片段與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而被清除，余下部分主要通過(guò)腎臟清除，因此UFH是通過(guò)飽和與非飽和兩種機(jī)制被清除的，個(gè)體差異較大，臨床應(yīng)用必須進(jìn)行監(jiān)測(cè)。3、低分子肝素臨床監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀

6/9/2023

UFH雖然有著很強(qiáng)的抗凝效果，但又有許多難以克服的缺陷，包括藥代動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，個(gè)體抗凝效果差異大，有較高的HIT和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率等。LMWH雖然藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，但同樣存在個(gè)體差異，是否需要抗凝監(jiān)測(cè)以及如何進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)近年來(lái)已成為人們研究的熱點(diǎn)。

LMWH與UFH相比有許多優(yōu)勢(shì)：1、LMWH與血漿蛋白結(jié)合力下降，劑效關(guān)系較穩(wěn)定；2、LMWH與巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合率降低，細(xì)胞途徑清除減少而主要從腎臟排泄，半衰期延長(zhǎng)；3、LMWH與血小板4因子的結(jié)合力低，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）的發(fā)生明顯減少；4、LMWH與成骨細(xì)胞結(jié)合減少，破骨細(xì)胞激活的機(jī)會(huì)降低，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生減少。

在許多情況下，臨床應(yīng)用LMWH可能并不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)，先前進(jìn)行的許多大型臨床試驗(yàn)似乎也證實(shí)了該點(diǎn)，不進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)的LMWH與通過(guò)APTT監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量的UFH相比，兩者有著相似的臨床療效和安全性。

用于血栓性疾病治療時(shí)，LMWH的血漿濃度應(yīng)維持在0.7、高齡患者（血栓、出血風(fēng)險(xiǎn)都大）ErythematousplaquesHeparin-InducedThrombocytopenia.HITAb檢測(cè)的敏感性:4）肝移植或切除、過(guò)敏性休克、DIC低凝期等，患者的自身肝素含量會(huì)增加。5倍時(shí)稱(chēng)為肝素起效閾值去除Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,ⅨaHITAb檢測(cè)的敏感性:部分患者局部注射部位可出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死。3、致命性出血，需要及時(shí)翻轉(zhuǎn)抗凝劑LMWH用于預(yù)防血栓形成，首次給藥后3～4h時(shí)，其血漿濃度可以選擇在0.③HITT：患者產(chǎn)生H—PF4抗體，同時(shí)伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測(cè)，血栓復(fù)發(fā)/出血事件分別是6.Evaluationofpretestclinicalscore(4T’s)forthediagnosisofheparin-inducedthrombocytopeniaintwoclinicalsettings.女性發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)大于男性；HIT抗體（HIT-Ab）檢測(cè)指導(dǎo)流程臨床上AT缺乏主要發(fā)生在：4抗因子Ⅹa單位/ml；3、需要建立和抗Xa的對(duì)應(yīng)關(guān)系來(lái)建立治療范圍Patientissupra-therapeutic但是，這些大型臨床試驗(yàn)所入選的是經(jīng)過(guò)嚴(yán)格挑選的病人，把體重過(guò)高或過(guò)低、嚴(yán)重腎功能不全、兒童、嬰幼兒、孕婦、有出血傾向等患者排除在外，而正是這些患者應(yīng)用常規(guī)劑量LMWH的有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，大型臨床試驗(yàn)結(jié)果并不能推廣到所有人群。在臨床實(shí)踐中有許多患者需要進(jìn)行劑量的調(diào)整，但是如果沒(méi)有方便的LMWH監(jiān)測(cè)手段，藥物劑量調(diào)整則失去了參考依據(jù)而變得很盲目。LMWH的抗Ⅹa活性測(cè)定用于以下情況：1、嚴(yán)重腎衰患者，以防藥物蓄積及藥物過(guò)量2、難于確定LMWH劑量時(shí)，如腎衰、肥胖、妊娠、嬰幼兒，可通過(guò)檢測(cè)抗Ⅹa活性，提供劑量參考3、有意外出血時(shí)，抗Ⅹa活性檢測(cè)可提供鑒別線索。26什么患者需要監(jiān)測(cè)需要監(jiān)測(cè)的患者1、具有出血、血栓問(wèn)題，劑量較大2、大手術(shù)前需要確認(rèn)殘余藥量3、致命性出血，需要及時(shí)翻轉(zhuǎn)抗凝劑4、腎功能不全（在腎臟外排）5、肝功能不全（在肝臟轉(zhuǎn)化）6、加用其他藥物增加/減少抗凝效果7、高齡患者（血栓、出血風(fēng)險(xiǎn)都大）實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)方法發(fā)色底物法抗-Xa檢測(cè)：

28Anti-Xa檢測(cè)的特點(diǎn)：

針對(duì)肝素直接、準(zhǔn)確；且檢測(cè)結(jié)果的均一性遠(yuǎn)好于APTT，能可靠地反映治療范圍；也可用于低分子肝素的監(jiān)測(cè)。有文獻(xiàn)報(bào)道，針對(duì)VTE的治療，應(yīng)用APTT監(jiān)測(cè)24小時(shí)內(nèi)治療濃度的達(dá)標(biāo)率只有57%，而依靠肝素監(jiān)測(cè)者的達(dá)標(biāo)率為87%。另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測(cè)，血栓復(fù)發(fā)/出血事件分別是6.1%/6.1%,而肝素監(jiān)測(cè)的則為1.5%/4.6%。29APTT與肝素定量檢測(cè)的結(jié)果并不總是相符的。因此，對(duì)二者的結(jié)果應(yīng)該綜合分析：1）在炎癥時(shí)，可以因?yàn)橐蜃英袄w維蛋白的升高而抵消肝素所導(dǎo)致的APTT延長(zhǎng)；2）AT缺乏時(shí)，肝素的抗凝作用不能很好發(fā)揮，導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)不明顯；3）在某些凝血障礙的情況下，可有APTT明顯延長(zhǎng)，但肝素含量卻很低?？梢?jiàn)于循環(huán)抗凝物質(zhì)存在，或凝血因子缺乏等。4）肝移植或切除、過(guò)敏性休克、DIC低凝期等，患者的自身肝素含量會(huì)增加。30抗因子Ⅹa活性測(cè)定（因子Ⅹa抑制試驗(yàn)）：

LMWH用于預(yù)防血栓形成，首次給藥后3～4h時(shí)，其血漿濃度可以選擇在0.2～0.4抗因子Ⅹa單位/ml；用于血栓性疾病治療時(shí)，LMWH的血漿濃度應(yīng)維持在0.5～1.0抗因子Ⅹa單位/ml較為適宜。注：摘自《第七屆全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議制定的幾項(xiàng)診斷參考標(biāo)準(zhǔn)》

31需要注意的問(wèn)題：1、針對(duì)肝素抵抗患者，對(duì)抗Ⅹa的監(jiān)測(cè)會(huì)優(yōu)于APTT。肝素抵抗機(jī)制包括：AT不足；肝素的清除增加；肝素結(jié)合蛋白升高；Ⅷ因子水平和纖維蛋白原濃度升高，結(jié)果導(dǎo)致肝素抗凝效果解離。2、在肝素治療的最初階段，AT活性會(huì)暫時(shí)下降20%-30%?？鼓Ч艿紸T不足的影響，而與肝素的治療劑量無(wú)關(guān)。3、機(jī)體主要通過(guò)腎臟清除低分子量肝素。任何損害腎臟功能因素都可能潛在地減少低分子肝素的清除率，增加血中低分子肝素含量。32三、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)

肝素目前是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是肝素治療中的常見(jiàn)不良反應(yīng)并發(fā)癥。美國(guó)每年有一千余萬(wàn)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術(shù)而接受肝素抗凝治療，其中約有36萬(wàn)人發(fā)生HIT，最終3.6萬(wàn)人死亡。

雖然HIT的臨床發(fā)病幾率較小，但是由于使用肝素治療的患者數(shù)量較多，因此在此治療過(guò)程中引發(fā)HIT也就成為藥物引起的最強(qiáng)不良反應(yīng)之一（不包括化療引起的血小板減少癥），同時(shí)也是免疫介導(dǎo)的以及藥物誘導(dǎo)的血細(xì)胞紊亂的最強(qiáng)反應(yīng)之一。然而，診斷HIT較困難。HIT有兩個(gè)指導(dǎo)性癥狀：血小板減少和血栓形成，但是這兩個(gè)癥狀都不是HIT特有的。這就對(duì)臨床診斷構(gòu)成了挑戰(zhàn)，尤其是在那些已經(jīng)出現(xiàn)血小板減少的而且發(fā)病率很高的危重病人中，僅根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)作為臨床診斷HIT的依據(jù)可能是不夠的。據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床中有50%的重癥監(jiān)護(hù)病人伴血小板減少癥與HIT無(wú)關(guān)。此外，第二個(gè)主要癥狀——新的血栓形成——可對(duì)HIT的診斷帶來(lái)困難，也就是所謂的‘HIT悖論’——患者應(yīng)用肝素進(jìn)行抗凝治療卻罹患血栓。這就給臨床醫(yī)師帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)：即在患者應(yīng)用肝素治療過(guò)程中，一個(gè)新的血栓形成是由于“肝素失敗”（如劑量不夠）還是由于HIT誘導(dǎo)的血栓形成。概念和分型6/9/20231、概念在肝素抗凝治療過(guò)程中，由肝素誘導(dǎo)的血小板減少稱(chēng)為HIT，若同時(shí)并有血栓形成，則稱(chēng)為肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和血栓形成(heparininducedthrombocytopeniaandthrombosis，HITT)。2、分型據(jù)發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)HIT可分為兩型：最常見(jiàn)的為I型，主要發(fā)生在初次使用普通肝素(UFH)治療后的1～3天內(nèi)。通常認(rèn)為是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導(dǎo)反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少，隨著繼續(xù)應(yīng)用肝素治療，血小板計(jì)數(shù)將會(huì)逐漸上升，預(yù)后多較好。II型HIT則屬于自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的血小板減少(<100×l09

／L)，其持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可引起四肢血管閉塞或危及生命的動(dòng)、靜脈血栓栓塞，多發(fā)生在肝素治療后5～10天內(nèi)，亦稱(chēng)為HITT。41但是針對(duì)血清H—PF4抗體陽(yáng)性的患者，根據(jù)抗體的產(chǎn)生、血小板減少或血栓形成情況，又可將HIT分為3個(gè)臨床類(lèi)型：

①隱性HIT：患者產(chǎn)生H～PF4抗體，但無(wú)血小板減少癥；②HIT：患者產(chǎn)生H—PF4抗體，同時(shí)伴有血小板減少癥；③HITT：患者產(chǎn)生H—PF4抗體，同時(shí)伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥。42HITTHIT隱性HIT血清H-PF4抗體陽(yáng)性的患者發(fā)病機(jī)制6/9/2023靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；1、LMWH與血漿蛋白結(jié)合力下降，劑效關(guān)系較穩(wěn)定；2、在肝素治療的最初階段，AT活性會(huì)暫時(shí)下降20%-30%。2）AT缺乏時(shí)，肝素的抗凝作用不能很好發(fā)揮，導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)不明顯；II型HIT則屬于自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的血小板減少(<100×l09／L)，其持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可引起四肢血管閉塞或危及生命的動(dòng)、靜脈血栓栓塞，多發(fā)生在肝素治療后5～10天內(nèi)，亦稱(chēng)為HITT。3）在某些凝血障礙的情況下，可有APTT明顯延長(zhǎng)，但肝素含量卻很低。肝素目前是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)是肝素治療中的常見(jiàn)不良反應(yīng)并發(fā)癥。結(jié)合原始臨床評(píng)估來(lái)確定是否可見(jiàn)于循環(huán)抗凝物質(zhì)存在，或凝血因子缺乏等。5倍可取得最佳抗凝效果而出血風(fēng)險(xiǎn)最?。▏?guó)人適宜用到1.這就對(duì)臨床診斷構(gòu)成了挑戰(zhàn)，尤其是在那些已經(jīng)出現(xiàn)血小板減少的而且發(fā)病率很高的危重病人中，僅根據(jù)血小板計(jì)數(shù)來(lái)作為臨床診斷HIT的依據(jù)可能是不夠的。PF4是巨核細(xì)胞合成的、存在于巨核細(xì)胞和血小板α顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白，是人體內(nèi)正常存在的一種能夠抑制肝素抗凝活性的物質(zhì)，當(dāng)血小板被激活PF4釋放出來(lái)，可以高親和力地與肝素結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復(fù)合物，形成H-PF4后,肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素失活的途徑之一。HIT疑似不同類(lèi)型的肝素的HIT發(fā)生率為：普通肝素>LMWH>磺達(dá)肝睽鈉；可提高1000~2000倍，最終抑制絲氨酸蛋白酶的效應(yīng)還是取決于AT的活性。4抗因子Ⅹa單位/ml；另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測(cè)，血栓復(fù)發(fā)/出血事件分別是6.肝素抵抗機(jī)制包括：AT不足；在人體有生理意義的有3種亞型：AT-i、AT-ⅲ、AT-ⅵ，肝素主要通過(guò)加強(qiáng)AT-ⅲ的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，AT滅活絲氨酸蛋白酶活性的速度依賴(lài)于肝素，但滅活絲氨酸蛋白酶的量取決于AT的活性。以皮下注射為例，UFH注入皮下后很大一部分被皮下基質(zhì)各種成分結(jié)合而破壞，進(jìn)入血液后大部分又被血漿中各種蛋白分子結(jié)合掉，最終能達(dá)到有效抗凝效果的僅有30%左右，而且個(gè)體化程度較高。

HIT的核心在于血小板減少，其減少機(jī)理包括血小板被激活后壽命縮短、活化的血小板聚集、在血栓形成過(guò)程中被消耗以及聚集的血小板結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞上后被清除。其中血小板激活是II型HIT發(fā)生的關(guān)鍵。下面主要介紹II型HIT的發(fā)生機(jī)制。451、抗體的產(chǎn)生

PF4是巨核細(xì)胞合成的、存在于巨核細(xì)胞和血小板α顆粒中帶高正電荷的特異性蛋白，是人體內(nèi)正常存在的一種能夠抑制肝素抗凝活性的物質(zhì)，當(dāng)血小板被激活PF4釋放出來(lái)，可以高親和力地與肝素結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復(fù)合物，形成H-PF4后,肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素失活的途徑之一。血小板活化后釋放的PF4與帶負(fù)電荷的肝素分子有很高的親和性，二者結(jié)合形成H-PF4復(fù)合物并使PF4分子構(gòu)象發(fā)生改變，而暴露的抗原表位則具有抗原性。肝素／PF4復(fù)合物以T細(xì)胞依賴(lài)方式誘發(fā)產(chǎn)生身抗體，即H-PF4抗體，包括IgG、IgM和IgA三種，其中80％為IgG，IgG是引起HIT患者血小板活化的主要抗體。472、血小板的激活

H-PF4復(fù)合物形成后可結(jié)合于血小板表面，剛開(kāi)始接觸肝素時(shí)，血小板表面僅有少量H-PF4復(fù)合物，H-PF4抗體的Fab段與活化血小板表面的H-PF4復(fù)合物結(jié)合形成H-PF4-IgG復(fù)合物，F(xiàn)c段則通過(guò)與Fab段結(jié)合的血小板或鄰近血小板FcγIIa受體交聯(lián)結(jié)合，進(jìn)一步觸發(fā)自身或鄰近血小板活化，引起血小板凝集，同時(shí)形成血栓素，增強(qiáng)凝血反應(yīng)。活化的血小板又釋放更多的PF4，導(dǎo)致血小板表面出現(xiàn)更多的H-PF4復(fù)合物和凝血反應(yīng)進(jìn)一步加劇，這種正反饋機(jī)制最終引起血小板數(shù)量減少和血液高凝狀態(tài)。493、內(nèi)皮細(xì)胞損傷

H-PF4抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞的免疫性損傷、組織因子表達(dá)和和炎性介質(zhì)釋放，從而促進(jìn)血管損傷部位血栓形成。人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞也能表達(dá)與肝素類(lèi)似的氨基葡聚糖分子，如PF4存在，則H_PF4抗體也能夠識(shí)別與之發(fā)生反應(yīng)。由于這一過(guò)程可被肝素抑制，但不能被FcYIIa受體的抗體抑制，說(shuō)明血管內(nèi)皮細(xì)胞與H-PF4抗體之間發(fā)生了抗原抗體反應(yīng)，從而也參與HIT的發(fā)生

。

HIT的病理過(guò)程CaiolaE,CleveClinJMed2000;67:621-624BartholomewJRetal2005;72(S1):S32-S3651ConsequencesofHITErythematousplaques

SkinnecrosisVenousgangreneDeepvenousthrombosis52HIT的臨床表現(xiàn)1、血小板減少：

血小板數(shù)量進(jìn)行性下降往往是HIT的首發(fā)癥狀，通常在使用肝素后的5-10天內(nèi)出現(xiàn)，HIT患者的血小板絕對(duì)值通?？山抵?0×109／L-80×109／L(<100×109／L)，或較基礎(chǔ)值下降≥50％，并且通?？稍谕Ｓ酶嗡?周后恢復(fù)正常。2、動(dòng)靜脈血栓：

HIT也可表現(xiàn)為動(dòng)脈血栓栓塞，最常發(fā)生于腦、外周動(dòng)脈或留置導(dǎo)管部位，導(dǎo)致中風(fēng)、四肢缺血或器官缺血、梗死。深靜脈血栓形成是HIT更常見(jiàn)的并發(fā)癥，多見(jiàn)于下肢深靜脈與肺動(dòng)脈，靜脈與動(dòng)脈血栓栓塞之比為4:1。部分患者局部注射部位可出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死。

肝素治療期間出現(xiàn)莫名的新血栓越多，就越應(yīng)該考慮HIT的可能。因此，應(yīng)用肝素后的患者如果出現(xiàn)以下心血管血栓栓塞癥如靜脈橋堵塞、中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)血栓形成、心房或心室內(nèi)血栓形成、心肌梗死、肺栓塞、外周動(dòng)脈栓塞時(shí)，均可能是HIT的臨床表現(xiàn)。約10％-20％的HIT患者會(huì)出現(xiàn)肝素注射部位的皮膚損傷，可以是壞死性的，也可僅表現(xiàn)為紅斑。體內(nèi)已存在HIT相關(guān)抗體的患者重復(fù)靜脈應(yīng)用肝素后25％可在5～30min內(nèi)(或皮下應(yīng)用肝素2h后)激發(fā)急性系統(tǒng)性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、伴心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸急促、呼吸循環(huán)驟停、頭痛、腹瀉等類(lèi)似急性肺栓塞的癥狀。去除Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa出現(xiàn)新血栓（已確認(rèn)）；在人體有生理意義的有3種亞型：AT-i、AT-ⅲ、AT-ⅵ，肝素主要通過(guò)加強(qiáng)AT-ⅲ的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，AT滅活絲氨酸蛋白酶活性的速度依賴(lài)于肝素，但滅活絲氨酸蛋白酶的量取決于AT的活性。然而，診斷HIT較困難。Anti-Xa檢測(cè)的特點(diǎn)：Heparin-InducedThrombocytopenia.Patientissupra-therapeutic肝素抵抗肝素是AT的輔因子，兩者結(jié)合后，AT的生物效應(yīng)（滅活凝血酶的速率）二、Anti-Xa檢測(cè)1、具有出血、血栓問(wèn)題，劑量較大當(dāng)AT的活性為50%時(shí)，肝素的作用只有原來(lái)的1/5。HITAb檢測(cè)的敏感性:6、加用其他藥物增加/減少抗凝效果血小板計(jì)數(shù)下降<4天，未用過(guò)肝素從牛身上提取的肝素比從豬身上提取的抗原性強(qiáng)；通常認(rèn)為是由大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的一種輕微的血小板減少癥，屬非免疫介導(dǎo)反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)一過(guò)性輕微減少，隨著繼續(xù)應(yīng)用肝素治療，血小板計(jì)數(shù)將會(huì)逐漸上升，預(yù)后多較好。3、需要建立和抗Xa的對(duì)應(yīng)關(guān)系來(lái)建立治療范圍4）肝移植或切除、過(guò)敏性休克、DIC低凝期等，患者的自身肝素含量會(huì)增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，依靠APTT監(jiān)測(cè)，血栓復(fù)發(fā)/出血事件分別是6.美國(guó)每年有一千余萬(wàn)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成型術(shù)而接受肝素抗凝治療，其中約有36萬(wàn)人發(fā)生HIT，最終3.3）在某些凝血障礙的情況下，可有APTT明顯延長(zhǎng)，但肝素含量卻很低。3％-5％的HIT患者會(huì)出現(xiàn)出血性腎上腺壞死，表現(xiàn)為腹痛或上腹痛等，如果兩側(cè)腎上腺壞死，由此導(dǎo)致的腎上腺危象可致死亡，如及時(shí)應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇可挽救患者生命。雖然出血的并發(fā)癥較少，但一旦發(fā)生就很?chē)?yán)重，可發(fā)生顱內(nèi)、腹膜后、消化道和腎上腺出血。危險(xiǎn)因素

HIT的危險(xiǎn)因素除肝素種類(lèi)外還有肝素應(yīng)用的時(shí)間、病種和性別等。不同類(lèi)型的肝素的HIT發(fā)生率為：普通肝素>LMWH>磺達(dá)肝睽鈉；外科術(shù)后患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)>內(nèi)科患者>妊娠婦女；肝素應(yīng)用時(shí)間與HIT發(fā)生率的關(guān)系為：4～l0d>11-14d>1～4d；女性發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)大于男性；從牛身上提取的肝素比從豬身上提取的抗原性強(qiáng)；靜脈應(yīng)用肝素比皮下注射發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；病情重(如腫瘤或敗血癥)和高齡患者發(fā)生HIT的風(fēng)險(xiǎn)高；黑人比白人發(fā)生HIT的比例高。肝素用量對(duì)HIT發(fā)生亦有影響。Greinacher等就普通肝素、LMWH及磺達(dá)肝睽鈉在不同臨床狀況下不同的免疫原性做了研究，結(jié)果顯示在大多數(shù)的臨床情況下僅少量的血小板被激活，而通常使用的普通肝素或LMWH的劑量都遠(yuǎn)大于形成肝素-PF4復(fù)合物的最佳劑量，這就可能是大手術(shù)(血小板激活較多)比小手術(shù)發(fā)生HIT的概率高的原因。HIT的診斷方法1．4T評(píng)分系統(tǒng)：HIT診斷的主要依據(jù)是使用肝素后血小板計(jì)數(shù)減少而疑診，但因?yàn)椴l(fā)血栓栓塞癥者不常見(jiàn)，故不易診斷。目前臨床上診斷主要參考4T評(píng)分系統(tǒng)(表1)先評(píng)價(jià)患者患HIT的可能性，如果高度或中度懷疑HIT，則應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確診或排除HIT診斷；如果只是低度懷疑HIT時(shí)，是否需要行實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)明確或除外診斷尚無(wú)定論。臨床一旦懷疑HIT，就進(jìn)行評(píng)估。4T積分法給每個(gè)‘T’分配一個(gè)點(diǎn)值，然后合計(jì)為HIT的得分(最高為8):高=6–8;中=4–5;低=0–3Adaptedfrom:LoGK,JuhlD,WarkentinTE,SigouinCSetal.Evaluationofpretestclinicalscore(4T’s)forthediagnosisofheparin-inducedthrombocytopeniaintwoclinicalsettings.JThrombHaemost2006;4:759–765.點(diǎn)值210血小板減少血小板下降>50%，血小板低值>20×109/L血小板下降30-50%，血小板低值10-19×109/L血小板下降<30%，血小板低值<10×109/L發(fā)生的時(shí)間明確發(fā)生時(shí)間在5-10天或者血小板下降<1天（如果30天內(nèi)用過(guò)肝素）連續(xù)下降5-10天，但是不確定（如缺少血小板計(jì)數(shù)）；發(fā)生時(shí)間10天后或<1天(如果30-100前使用過(guò)肝素)血小板計(jì)數(shù)下降<4天，未用過(guò)肝素血栓形成及其他臨床事件出現(xiàn)新血栓（已確認(rèn)）；皮膚損傷；急性全身反應(yīng)，后靜脈UFH靜脈推注進(jìn)行型