溶酶體貯積癥治療藥物進(jìn)展

溶酶體貯積癥治療藥物研究進(jìn)展溶酶體是一種細(xì)胞器，其內(nèi)部含有60多種酸性水解酶，可降解各種生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘多糖及糖原等。當(dāng)溶酶體酶出現(xiàn)缺陷時，就會導(dǎo)致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，從而使得溶酶體發(fā)生腫脹，細(xì)胞變得臃腫失常，細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致一系列疾病，統(tǒng)稱為溶酶體貯積癥(Lysosomalstoragedisease,LSD)（見表1）。溶酶體酶缺陷的直接原因是編碼酶的基因發(fā)生突變，故絕大多數(shù)LSD為常染色體隱性遺傳，是一組較常見的遺傳性代謝疾病。據(jù)統(tǒng)計，LSD在新生兒中的病患率約為萬分之5。目前，大多數(shù)LSD尚無有效治療手段，其預(yù)后不良，給患者家庭和社會帶來嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2003年，有數(shù)種LSD治療藥物通過美國食品藥品管理局（FDA）審批正式上市，人們對這類疾病的興趣明顯增加。雖然長期以來，大多數(shù)大型制藥企業(yè)都對LSD市場興趣不大，但實際上開發(fā)LSD治療藥物仍有其獨特的吸引力，例如:LSD病理學(xué)機(jī)制目前已經(jīng)比較明確;某些LSD的治療可采用較為直接的干預(yù)方式（如酶替代療法）;相關(guān)新藥有可能通過加速審批方式進(jìn)行審批;如果取得罕見病用藥（orphandrug）資格，上市新藥可得到為期數(shù)年的獨占銷售期（美國為7年，歐洲為10年）;制藥公司可以為藥品制定一個具有高額利潤的溢價價格（平均每位LSD患者每年藥費達(dá)17萬美元）。據(jù)專家預(yù)測，到2023年，大約有8種LSD有望獲得治療，LSD治療藥物的銷售總值有可能超過19億美元。

戈謝病:不斷增長的市場

戈謝?。℅aucher’sdisease，又稱高雪?。┦怯捎谄咸烟悄X苷脂酶（GCR）缺乏所致，同時也是第一種應(yīng)用酶替代療法進(jìn)行治療的疾病。1991年，Genzyme公司首先推出第一代酶替代治療藥物Ceredase（alglucerase，從胎盤中提取的GCR）。隨后，在1994年和1997年，第二代產(chǎn)品Cerezyme（imiglucerase，重組GCR）又分別在美國和歐洲上市。自那時起，戈謝病治療藥物銷售額便以28%的復(fù)合年增長率穩(wěn)定增長。據(jù)統(tǒng)計，全世界目前大約有5000～6000名戈謝病患者，其中，在80個國家有大約4200名患者在接受Cerezyme治療。在2003年和2004年，Cerezyme銷售額分別達(dá)到7.39億美元和8.394億美元，增長率達(dá)到14%;2005年此藥銷售額預(yù)測值為8.7億～8.9億美元。盡管戈謝病市場目前已經(jīng)進(jìn)入成熟期，但由于每位患者的給藥劑量較以前有所加大，以及隨著診斷技術(shù)的提高，戈謝病患者確診人數(shù)也在逐漸增多，因此，戈謝病市場在未來幾年中仍將持續(xù)增長。

從商業(yè)角度而言，Cerezyme在戈謝病市場中取得了相當(dāng)大的成功，究其原因，主要包括以下幾個方面:①Cerezyme能夠顯著改善戈謝病患者的病理生理;②戈謝病患者的平均壽命相對較長;③戈謝病患者人數(shù)相對較多。至于其他酶替代治療藥物是否也能取得類似Cerezyme那樣的成功，目前還難以下結(jié)論。

2003年7月，Actelion制藥公司研制的首個戈謝病口服小分子治療藥物美格魯特（Miglustat，商品名為Zavesca）正式在美國上市。美格魯特為葡萄糖苷酰鞘氨醇（glucosylceramide）合成酶抑制劑，通過降低葡萄糖苷酰鞘氨醇的生物合成率，減少其在溶酶體中的貯積，有助于改善患者肝脾腫大等癥狀，促進(jìn)體內(nèi)血色素濃度和血小板計數(shù)水平的恢復(fù)。美格魯特是目前酶替代療法的一種補充治療手段。

法布里病:市場規(guī)模會超過戈謝病市場嗎？

法布里?。‵abry’sdisease）是一種由于α-半乳糖苷酶缺乏所引起的X連鎖遺傳病，患者常常會因神經(jīng)酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide,Gb3)在腎臟、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)中緩慢貯積，而在40～50歲間出現(xiàn)特征性的心搏停止、卒中和腎功能衰竭。在2001年，歐盟批準(zhǔn)Genzyme公司的Fabrazyme（agalsidasebeta）和TranskaryoticTherapies（TKT）公司的Replagal（agalsidasealfa）用于治療法布里病。這兩種藥物均為α-半乳糖苷酶制劑，只是來源于不同的細(xì)胞系。在美國市場，Genzyme公司由于臨床開發(fā)計劃領(lǐng)先一步，因而率先取得FDA批準(zhǔn)，并獲得為期7年的獨占銷售期。2004年，Genzyme公司順利完成了一項Fabra-zyme的Ⅳ期臨床驗證試驗，該公司計劃于2005年上半年向FDA遞交一份生物制品許可申請（BLA）補充材料，以便在修改藥品說明書時添加有關(guān)試驗結(jié)果。據(jù)統(tǒng)計，全世界目前大約有4000～5000名法布里病患者，其中，有40個國家的大約1400名法布里病患者在使用Fabrazyme。在2004年，F(xiàn)abrazyme全球銷售額已經(jīng)達(dá)到2.096億美元，較2003年的8100萬美元有大幅增長;2005年則預(yù)計能達(dá)到3億～3.15億美元。從長遠(yuǎn)來看，法布里病治療藥物的銷售額將有望超過Cerezyme。

MPS-I:更具挑戰(zhàn)性的市場？

Ⅰ型粘多糖貯積癥（MPS-Ⅰ）是一種由于α-L-艾杜糖苷酸酶缺乏所引起的常染色體隱性遺傳病，根據(jù)常見癥狀嚴(yán)重程度的不同，MPS-I又被分為三種亞型。其中，癥狀最嚴(yán)重的是赫爾勒綜合征（Hurler’ssyndrome），該病患者被確診年齡通常最?。ǔ錾?8個月之內(nèi)），其預(yù)后通常也最差?；颊弑憩F(xiàn)為智力發(fā)育遲緩，心肺功能低下以及嚴(yán)重的關(guān)節(jié)活動受限。癥狀嚴(yán)重程度居中的是赫爾勒-沙伊綜合征（Hurler-Scheiesyndrome），此病具有許多與赫爾勒綜合征相同的癥狀，只是惡化速度較慢。沙伊綜合征（Scheiesyndrome）的癥狀嚴(yán)重程度是三種MPS-I亞型中最輕者，患者可達(dá)到正常平均壽命。據(jù)估計，目前全世界大約有3000名MPS-I患者，其中60%～70%屬于赫爾勒綜合征，并表現(xiàn)出智力發(fā)育遲緩。骨髓移植對這類患者有效，通常能夠延長其生存時間。由于接受骨髓移植治療的患者數(shù)目日益增多，因此，Aldurazyme（laronidase）在MPS-I市場中的發(fā)展前景尚不明朗。Aldurazyme是Genzyme和BioMarin公司共同推廣的一種酶替代治療藥物，此藥已經(jīng)于2003年在美國和歐洲上市。2004年，Aldurazyme銷售額達(dá)到4260萬美元，比2003年的1200萬美元增長近4倍，此藥2005年預(yù)測銷售額為6000～6600萬美元。目前有30多個國家的大約350名MPS-I患者在應(yīng)用Aldurazyme進(jìn)行治療。

龐培病：最大的市場機(jī)會？

龐培病（Pompe’sdisease）是一種因α-1,4-葡萄糖苷酶缺乏所致的常染色體隱性遺傳病，主要累及心臟和骨骼肌，據(jù)估計，目前全世界大約有5000～10000名龐培病患者。若龐培病于嬰兒期發(fā)作（早發(fā)型），則此病通常會進(jìn)展迅速，患者一般于出生頭12個月內(nèi)被確診，并在2～3歲期間死于嚴(yán)重心肌病。成年發(fā)作的龐培?。ㄟt發(fā)型）患者通常表現(xiàn)為骨骼肌病，根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同患者存活時間有所差異，存活時間長者甚至可度過整個成年期。由于龐培病可影響肌肉組織，因此患者所需酶制劑劑量是Fabrazyme治療法布里病時的20～40倍（后者主要局限于腎臟）。Genzyme公司目前正在研制首個用于治療龐培病的重組人α-葡萄糖苷酶制劑Myozyme（alglucosidasealfa）。在Ⅰ期臨床試驗中，Myozyme已被證實可延長早發(fā)型龐培病患者的生存時間。目前，Myozyme治療早發(fā)型龐培病的2項多中心Ⅲ期臨床試驗已經(jīng)啟動，治療遲發(fā)型龐培病的臨床試驗則計劃于2005年開始進(jìn)行。歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)于去年12月接受了Myozyme的上市申請，最終審批結(jié)果預(yù)計將于2006年公布。為了進(jìn)一步推動龐培病早期診斷工作的開展，Genzyme公司遺傳學(xué)商業(yè)部正在開發(fā)一種新型基因篩選技術(shù)，并計劃在新生兒人群中加以推廣使用。

市場雖小但仍有機(jī)會

亨特綜合征（Hunter’ssyndrome，MPS-Ⅱ）是一種因艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏所致的X連鎖遺傳病，其癥狀與MPS-I基本相似，只是嚴(yán)重程度有所不同。病情嚴(yán)重的MPS-Ⅱ患者通常只能存活至15～16歲，病情輕微者則有可能活到50～70歲。據(jù)估計，目前世界上大約有2000名MPS-Ⅱ患者。TKT公司目前正在開發(fā)用于治療MPS-Ⅱ的I2S制劑。2003年9月，該公司啟動了一項為期12個月的名為“艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶治療MPS-Ⅱ的評價研究（AIM）”的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗，此項臨床試驗的全部結(jié)果預(yù)計將于2005年第二季度公布，如果結(jié)果令人滿意，TKT公司將在2005年下半年正式向美國和歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)遞交新藥上市申請。2004年7月15日，TKT公司宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)同意將通過快速審批程序?qū)彶樵摴镜腎2S制劑。9月28日，TKT公司又獲得了FDA罕見病用藥開發(fā)辦公室（OOPD）提供的30萬美元研究基金，專門資助其正在進(jìn)行的有關(guān)I2S制劑的臨床試驗。為了更好地推廣I2S制劑，TKT公司已經(jīng)在美國，并準(zhǔn)備在歐洲建立自己的銷售隊伍。與此同時，TKT公司還會同Genzyme公司合作，準(zhǔn)備借助后者強(qiáng)大的銷售網(wǎng)絡(luò)在日本開展I2S的推廣工作。2004年10月，在美國人類遺傳學(xué)會年會上，TKT公司宣布了I2S鞘內(nèi)給藥傳輸系統(tǒng)的動物實驗結(jié)果。研究顯示，I2S鞘內(nèi)持續(xù)輸注耐受良好，并可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同種類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)I2S酶的蓄積。

MaroteauxLamy綜合征（MPS-Ⅵ）是一種因芳基硫酸酯酶B（ASB）缺乏所致的常染色體隱性遺傳病，患者通常在出生后頭6～24個月中被確診，并于青少年時期死于心肌病。BioMarin公司開發(fā)的Aryplase（galsulfase）目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段，2004年11月29日，該公司向FDA遞交了BLA。據(jù)悉，Aryplase已經(jīng)取得了罕見病用藥資格，并將以快速審批方式進(jìn)行審批。盡管Aryplase有可能在臨床試驗中取得較好的試驗結(jié)果，但由于受到市場規(guī)模的局限，此藥未必能取得令人矚目的銷售業(yè)績。BioMarin公司目前正準(zhǔn)備與其他公司合作，共同開展Aryplase在美國以外市場的推廣工作;在美國本土市場，該公司可能將自行完成Aryplase的商業(yè)推廣計劃。

小結(jié)

LSD包括了一系列不同的疾病，世界上有相當(dāng)一部分人受到這類疾病的困擾（圖1）。目前，某些LSD已經(jīng)可以采取酶替代療法進(jìn)行治療（表2）。不過，由于酶制劑不能透過血腦屏障，因此，已上市的酶替代治療藥物均不能改善患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?，F(xiàn)在，越來越多的LSD治療藥物進(jìn)入臨床前及臨床開發(fā)階段（表2），除傳統(tǒng)的酶替代治療藥物之外，一些鞘內(nèi)給藥傳輸系統(tǒng)、基因治療藥物以及口服小分子藥物等新一代產(chǎn)品也相繼登場。Actelion制藥公司開發(fā)的小分子口服藥物美格魯特（Zavesca）已經(jīng)于2003年獲準(zhǔn)用于治療對酶替代療法不耐受的戈謝病患者，不過，此藥毒性反應(yīng)較大，且療效一般。Genzyme公司開發(fā)的小分子P4類似物GENZ-112638的藥理作用較美格魯特強(qiáng)數(shù)倍，而且安全性似乎也更佳;此外，GENZ-112638在臨床前試驗中還表現(xiàn)出對TaySachs病和Sandhoff綜合征的治療作用。盡管目前酶替代療法仍然是LSD治療領(lǐng)域的主力軍，但小分子口服藥物卻有著給藥方便的優(yōu)越性，因而有可能最終成為需靜脈給藥的酶替代治療藥物的換代產(chǎn)品。表1.溶酶體貯積癥分類及相應(yīng)水解酶缺陷品分類謎疾病充名稱元缺陷難的水輸解酶早神經(jīng)慚鞘脂渣貯積壯癥

軟異染盞性腦旁白質(zhì)報營養(yǎng)潔不良激芳基您硫酸柴酯酶呼A(出AS恒A)桐球形御細(xì)胞填腦白綱質(zhì)營迎養(yǎng)不瓶良郵半乳寨糖腦字苷脂腐酶怪G奪M圈1多神經(jīng)耀節(jié)苷言脂貯薄積癥腳β乒-順半乳乘糖苷籠酶辟家族灣性黑秩蒙性傲癡呆封(T渠ay機(jī)-S責(zé)ac而hs犬d撞is腐ea樂se刪)部β吳-項氨基搬己糖也苷酶掙A護(hù)桑德藏霍夫畜?。ㄍ癝a單nd座ho備ff料d增is壘ea慈se短）跑β怒-鄙氨基酸己糖批苷酶士A酷+猴B蓄戈謝郊?。SGa銷uc或he爸r’要s測di追se程as歇e）遭葡萄饒?zhí)悄X我苷脂朵酶材尼曼謹(jǐn)-榴皮克確?。襈i蕩em包an駛n-境Pi順ck高d遲is鞠ea濃se佩）激鞘磷犯脂酶銅法布道里病勾（F身ab鑰ry木’s京d嚼is提ea拴se辭）紙α毅-策半乳椒糖苷層酶葉法伯炒?。ㄅ繤a稼rb改er磁’s捏d辣is難ea航se于）屆神經(jīng)顧酰胺碎酶層糖原查貯積溪癥

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照MP蠶S糠Ⅰ皮α沸-在L撕-盜艾杜瞞糖苷垂酸酶游MP墻S覽Ⅱ佳艾杜從糖醛食酸-愛2照-彩硫狐酸酯戀酶除MP舍S很Ⅲ謹(jǐn)A鈔類肝戲素-毒N榆-虜硫雞酸酯托酶慮MP浮S葬Ⅲ翁B幸α能-邊N箏-源乙酰爸氨基全葡糖駱苷酶穗MP懇S弄Ⅲ插C港乙酰筋-科C雙o叫A裹：α觸-華氨梯基葡套糖乙泳酰轉(zhuǎn)獨移酶醒MP含S逐Ⅲ姐D鉗N園-躍乙酰偽氨基賞葡糖凝-巴6棄-壁硫酸截酯酶亦MP芳S秀Ⅳ勞A謙半乳榮糖-窩6押-帶硫態(tài)酸酯犧酶強(qiáng)PM盜S垃Ⅳ須B屋β些-功半乳濟(jì)糖苷振酶強(qiáng)MP殼S嘗Ⅵ川芳基租硫酸鍛酯酶廈B(憐AS雀B)稠MP噸S敏Ⅶ塘β娘-容葡糖姻苷酸繭酶覽粘脂辭質(zhì)貯辭積癥答M慘L必Ⅱ及金Ⅲ梢磷酸國轉(zhuǎn)移樂酶缺兵陷導(dǎo)泳致血拒清中祖多種悟溶酶沾體酶機(jī)升高類膽固沸醇酯口貯積夸癥惰Wo該lm釋an綠病擴(kuò)酸性紛酯酶表2.部分溶酶體貯積癥治療藥物研發(fā)狀況靠藥品麥名稱揭商品方名鏟(通創(chuàng)用名石)澇公司

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