：酒精性肝病的發(fā)病機制

最新：酒精性肝病的發(fā)病機制酒精性肝病（alcoholicliverdisease,ALD混我國常見的肝臟疾病之一,由長期大量飲酒導(dǎo)致，初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。目前尚無療效確切且被推薦用于酒精性肝炎的藥物,戒酒仍是最基本的干預(yù)措施。深入研究和了解ALD的發(fā)病機制，對于ALD的防治有重要意義。本文特此總結(jié)目前已揭示的ALD發(fā)病機制，希望為進一步開展相關(guān)研究提供啟示。酒精對肝細(xì)胞的作用是形成ALD最基本的條件，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷和（或）調(diào)節(jié)肝臟炎癥細(xì)胞應(yīng)答等，為腸源性脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）和（或）其他病原體相關(guān)分子模式作用提供了環(huán)境，最終形成ALD的復(fù)雜病理過程。酒精對腸黏膜屏障的破壞，可能是ALD發(fā)生的先決條件。酒精對黏液的溶解和細(xì)胞屏障的破壞導(dǎo)致腸道通透性增加，門靜脈循環(huán)中細(xì)菌內(nèi)毒素、LPS升高，這種起源于腸道微生物的炎性信號通過激活TLR-4引發(fā)肝臟炎癥，后者逐漸被視為形成ALD的一個主要因素。這種腸肝相互作用（腸-肝軸）的機制，使我們對ALD的發(fā)生和發(fā)展有了新的認(rèn)識。發(fā)病機制中可能還存在一些其他因素，如營養(yǎng)不均衡、缺氧和病毒感染等。一、間接損傷：酒精對腸黏膜的損傷腸道中的營養(yǎng)物質(zhì)和眾多微生物共同作用，形成健康的新陳代謝和維護肝臟各項功能的場所。腸源性營養(yǎng)物質(zhì)及其他信號通過門靜脈到達肝臟血竇的窗孔內(nèi)皮，即觸發(fā)了腸源性物質(zhì)與肝細(xì)胞和其他肝實質(zhì)細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞）之間的密切接觸，肝血竇的低流量血流又為這種密切接觸創(chuàng)造了良好的微環(huán)境，從而開啟了腸源性營養(yǎng)物質(zhì)及其他信號在肝臟的“旅行"。肝臟作為機體重要的免疫器官，控制著免疫細(xì)胞組群的所有種類，并且具有募集及活化相關(guān)免疫細(xì)胞從而應(yīng)答腸源性代謝及致病信號的能力。酒精改變腸道微生物的組成、削弱腸道的完整性和屏障功能，加重腸源性內(nèi)毒素血癥，這是ALD發(fā)生的第一步，也是最重要的一步。腸屏障是指腸道能夠防止腸內(nèi)的有害物質(zhì)如細(xì)菌和毒素穿過腸黏膜進入人體其他組織、器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，包括腸黏膜上皮、腸黏液、腸道菌群、分泌性免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、膽鹽、激素和胃酸等。腸道屏障功能是指腸道上皮具有分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)，有效地阻擋腸道內(nèi)寄生菌及其毒素向腸腔外組織、器官易位，防止機體受內(nèi)源性微生物及其毒素的侵害。腸黏膜上皮（機械屏障\腸黏液（化學(xué)屏障\腸道菌群（生物屏障）、分泌性免疫球蛋白和腸道相關(guān)淋巴組織（免疫屏障）共同組成黏膜屏障，腸道除消化吸收功能外，其功能完整的黏膜屏障可防止細(xì)菌入侵，也可防止吸收毒素。酒精兼有水溶性和脂溶性，大量快速飲酒可導(dǎo)致黏膜屏障的損傷。酒精可破壞由腸黏膜上皮細(xì)胞分泌的黏液、消化液及腸腔內(nèi)正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)組成的化學(xué)屏障，促進酒精的快速吸收和增加外來細(xì)菌的黏附。血液循環(huán)中高濃度的酒精會使mRNA低表達，后者的翻譯產(chǎn)物為形成結(jié)腸上皮細(xì)胞之間緊密連接的重要蛋白質(zhì)，導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞保護層上的防御素、腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接蛋白和腸道免疫細(xì)胞決定的腸道黏膜的完整性遭到破壞，引起腸上皮細(xì)胞的損傷和死亡，導(dǎo)致腸滲漏增加，進入肝臟的LPS增多。酒精的高毒性代謝產(chǎn)物乙醛也可破壞緊密連接，從而增加腸道通透性，使細(xì)菌及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)透過腸黏膜進入門靜脈血液,促進酒精誘導(dǎo)的肝損傷和炎癥形成。腸道通透性增加還與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。LPS也能夠誘導(dǎo)一氧化氮、H2O2的產(chǎn)生并激活TNF-尾，促進一氧化氮合酶（iNOS）的產(chǎn)生。LPS和這些促炎細(xì)胞因子通過肝細(xì)胞誘導(dǎo)急性期反應(yīng)物產(chǎn)生，包括血清淀粉樣蛋白A、脂多糖結(jié)合蛋白（LBP1纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白和銅藍蛋白，促使腸黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，最終導(dǎo)致腸道通透性增加，為正常定植在腸道內(nèi)的細(xì)菌易位到其他組織提供機會。酒精性肝硬化患者血漿內(nèi)的細(xì)菌DNA含量明顯增加，為細(xì)菌易位提供有力的支持。進展期ALD、LBP和可溶性CD14的水平增加與腸道滲透性增加相一致，酒精性肝硬化患者的腸道細(xì)菌數(shù)量發(fā)生變化，并且易位至肝臟和腹水中，促進細(xì)菌感染，常常表現(xiàn)為亞急性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病或嚴(yán)重的全身性感染。IL-22由存在于腸壁的固有淋巴細(xì)胞（ILC）產(chǎn)生，是一種可調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞和免疫功能的細(xì)胞因子。酒精可使IL-22表達減少腸道通透性增加。腸壁上各種免疫細(xì)胞的相互作用是維持宿主和微生物平衡的重要組成部分，微生物群可以決定巨噬細(xì)胞和ILC之間的交叉對話，從而促進腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡。ILC能夠平衡腸道的免疫、炎癥、組織修復(fù)，同時調(diào)節(jié)ALD的腸-肝軸。酒精可選擇性抑制腸道相關(guān)淋巴組織，使特異性分泌型免疫球蛋白（slgA）分泌減少，增加細(xì)菌黏附機會，進而發(fā)生異位。腸道微生物對于形成宿主免疫應(yīng)答具有主要作用，共生細(xì)菌形成腸道黏膜的完整性（細(xì)菌屏障或生物屏障）。在健康人體中，腸道內(nèi)微生物群處于共生平衡狀態(tài)，但是長期習(xí)慣性攝入酒精會改變正常腸道菌群數(shù)量，進而引發(fā)腸道菌群失調(diào)，還能使胃腸蠕動減少、胃內(nèi)pH增加，促進小腸細(xì)菌的過度生長。長期飲酒也會改變胃腸道中微生物的營養(yǎng)來源，直接和間接地改變腸道菌群的組成。主要表現(xiàn)在腸道優(yōu)勢菌被抑制，少數(shù)致病菌過度繁殖，導(dǎo)致腸道生理功能受損。庫普弗細(xì)胞的活化已經(jīng)被認(rèn)為是形成ALD的主要因素。大量飲酒后，門靜脈及循環(huán)系統(tǒng)中的LPS水平明顯升高,后者通過TLR-4活化肝臟中的庫普弗細(xì)胞和聚集的巨噬細(xì)胞。提示門靜脈血中微生物成分是酒精性脂肪性肝炎的主要炎癥介導(dǎo)因子，有助于肝纖維化的進展和門靜脈高壓的發(fā)展。直接損傷：酒精對肝臟的損傷肝臟是酒精代謝的主要器官,90%的酒精由肝臟代謝。酒精可調(diào)節(jié)和活化肝臟脂肪代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如脂聯(lián)素、腺甘酸活化蛋白激酶、過氧化物酶體增殖物激活受體得脂質(zhì)代謝通路轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控作用。通過調(diào)控上述各類代謝通路可促進脂肪合成基因表達、抑制脂肪的氧化分解，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積。乙醛具有高度反應(yīng)性，可以形成各種蛋白質(zhì)和DNA加合物，后者影響蛋白質(zhì)功能，引起肝細(xì)胞內(nèi)的酶失活、DNA修復(fù)蛋白功能障礙、脂質(zhì)過氧化及線粒體破壞等損害；加合物還可作為抗原，通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生相關(guān)抗體，引起肝臟組織細(xì)胞炎癥、壞死及纖維組織增生。乙醛還通過增加肝星狀細(xì)胞(hepaticstellatecell,HSC)中膠原的表達促進纖維化發(fā)生。酒精及其代謝物通過線粒體損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，誘導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生和肝細(xì)胞損傷。趨化因子的早期活化，特別是單核細(xì)胞趨化蛋白-1,有助于召回巨噬細(xì)胞，從而聚集中性粒細(xì)胞于肝臟。乙醛和乙酸不僅可以直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而且能夠增強LPS介導(dǎo)的庫普弗細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥因子產(chǎn)生，促進巨噬細(xì)胞對LPS的炎癥反應(yīng)，激活NF-kB信號通路，促進TNF-qF生。此外，酒精及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致NADH/NAD(+)比例增加，促進丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸、磷酸二氫丙酮轉(zhuǎn)化為嬤酸甘油，依賴于NAD(+)的生化反應(yīng)如三竣酸循環(huán)、脂肪酸B氧化、氧化磷酸化和糖原異生等受到抑制，肝內(nèi)3-磷酸甘油水平升高，促進脂肪酸和甘油三酯合成，并抑制脂肪酸的線粒體B氧化。三、輔助損傷：其他損傷1、營養(yǎng)不良當(dāng)酒精提供機體每日所需熱量的35%以上時才能造成脂肪肝。蛋白質(zhì)缺乏性營養(yǎng)不良的存在和程度是決定ALD患者臨床結(jié)局的重要因素。微量元素異常、維生素A的耗竭、低維生素E水平，有可能引起肝臟疾病的惡化。肥胖和酒精濫用可發(fā)揮協(xié)同作用，加重肝細(xì)胞損害，增加ALD發(fā)生的風(fēng)險。2、缺氧酒精能增加肝細(xì)胞的氧消耗，因為其代謝途徑需要更多的氧。由于酒精主要在肝組織的小葉中心區(qū)域代謝，對氧氣的需求增加使這些區(qū)域相對缺氧,導(dǎo)致小葉中心區(qū)的細(xì)胞壞死。組織缺氧通過降低蛋白酶體中的HIF降解來增加肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子HIF的水平。許多參與肝臟炎癥、脂肪變性、纖維化、血管生成和腫瘤發(fā)生的基因受HIF調(diào)節(jié)，并加速ALD的進展。3、病毒感染和基因異常目前認(rèn)為HBV、HCV與ALD發(fā)生呈協(xié)同關(guān)系。二者同時發(fā)生可加重肝臟損害的炎癥反應(yīng)，加速肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，對ALD患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。酒精能降低沉默信息調(diào)控因子1(silentmatingtypeinformationregulation1,SIRT1)基因和蛋白質(zhì)表達水平，并抑制其脫乙酰酶活性，引起組蛋白和其他蛋白質(zhì)(如p53)的高度乙酰化，導(dǎo)致肝基因表達異常、脂肪變性、炎癥和腫瘤的發(fā)生。參考文獻：Singal,AshwaniK.，Bataller;Ramon.,AhnzJoseph.,KamathzPatrickS.，Shah,VijayH..ACGClinicalGuideline:AlcoholicLiverDisease.TheAmericanjournalofgastroenterology,2018Z113(2):175-194.Cohen,StanleyMartin..AlcoholicLiverDisease.Clinicsinliverdisease,2016,20(3):xiii-xiv.Dunn,Winston.,Shah,VijayH.?PathogenesisofAlcoho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