：膿毒性腦病進(jìn)展

最新：膿毒性腦病進(jìn)展膿毒癥相關(guān)性腦病（SAE）被定義為在沒(méi)有直接CNS感染、結(jié)構(gòu)異?；蚱渌X病原因的情況下伴隨膿毒癥的彌漫性腦功能障礙。SAE是膿毒癥最常見的器官衰竭之一，患病率高達(dá)60%。雖然SAE大多是可逆的，但它與更高的短期死亡率和更高的生存者發(fā)生長(zhǎng)期認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。由于其生理病理學(xué)尚未完全了解，并且缺乏特異性治療方法，SAE是一個(gè)高度活躍的研究課題，在診斷和治療靶點(diǎn)方面取得了許多新興進(jìn)展。下面，我們將介紹可能影響未來(lái)臨床常規(guī)的有關(guān)SAE的新穎性的最新信息,并討論一些可能已經(jīng)改善臨床實(shí)踐的程序。對(duì)于出現(xiàn)膿毒癥和精神狀態(tài)改變的患者，尤其是意識(shí)和注意力改變,應(yīng)懷疑SAE。SAE仍通過(guò)排除1進(jìn)行診斷，建議進(jìn)行徹底的病情檢查，特別是對(duì)于鎮(zhèn)靜或昏迷的患者以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查時(shí)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的患者，以排除精神狀態(tài)改變的其他原因（圖1）。有膿毒癥的遣妄患者的研究中，腦容量和白質(zhì)破壞與出院后3個(gè)月的澹妄持續(xù)時(shí)間以及12個(gè)月時(shí)的認(rèn)知障礙相關(guān)。因此，膿毒癥對(duì)長(zhǎng)期認(rèn)知的影響可能會(huì)持續(xù)一年以上，并且在膿毒癥事件后認(rèn)知能力下降會(huì)加速7倍。腦功能障礙是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥。必須通過(guò)臨床檢查對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)意識(shí)障礙篩查，在鎮(zhèn)靜或昏迷的情況下，通過(guò)連續(xù)腦電圖篩查患者，這也是因?yàn)樗菣z測(cè)NCSz和PD的唯一工具。盡管用CA指導(dǎo)的治療方法優(yōu)化腦灌注與非藥物治療方法似乎很有希望，但臨床醫(yī)生仍然缺乏對(duì)SAE的有效治療。免疫調(diào)節(jié)可能是膿毒癥治療的未來(lái)。然而，對(duì)可靠的血液生物標(biāo)志物和神經(jīng)炎癥成像技術(shù)的研究仍處于起步階段，而這對(duì)于確定患者的具體免疫狀況和個(gè)性化治療是必要的。膿毒癥相關(guān)腦病(SAE)是膿毒癥常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，但迄今為止，尚無(wú)特異性治療方法。免疫調(diào)節(jié)似乎是治療SAE的一種有前途的方法，但我們?nèi)匀蝗狈煽康墓ぞ?，例如血漿生物標(biāo)志物和腦成像，來(lái)識(shí)別每位患者的神經(jīng)炎癥特征。腦灌注的改變?cè)赟AE的發(fā)展中起作用，但基于腦自動(dòng)調(diào)節(jié)的腦灌注壓優(yōu)化的有益效果仍有待在膿毒癥患者中得到證實(shí)。圖1.膿毒癥中腦監(jiān)測(cè)的策略。NIRS:近紅外光譜儀；TCD:經(jīng)顱多普勒。重癥監(jiān)護(hù)室意識(shí)模糊評(píng)估法和重癥監(jiān)護(hù)謔妄篩查清單是世界上最常用的評(píng)估遣妄的臨床量表，在最近的薈萃分析中，它們擁有良好的特異性。4更多最新的評(píng)估遣妄嚴(yán)重程度的量表（即澹妄評(píng)分表、CAM-S和CAM-ICU-7）或預(yù)測(cè)其發(fā)生（即澹妄預(yù)測(cè)模型、澹妄早期預(yù)測(cè)模型和蘭州模型）需要在臨床實(shí)踐中使用之前得到進(jìn)一步驗(yàn)證。連續(xù)腦電圖（EEG）在檢測(cè)腦病方面比臨床標(biāo)準(zhǔn)更敏感，因?yàn)橹辽儆?0%的患者在沒(méi)有SAE的臨床證據(jù)的情況下會(huì)出現(xiàn)背景異常（基本上是輕微的背景減慢）0與ICU患者的文獻(xiàn)一致，對(duì)外界刺激缺乏反應(yīng)是與膿毒癥患者的死亡率更一致的EEG模式,與鎮(zhèn)靜無(wú)關(guān)。非驚厥性發(fā)作（NCSz）和周期性放電（PDs）在膿毒癥中也會(huì)發(fā)生，它們是否會(huì)導(dǎo)致腦功能障礙和不良后果，還是僅僅反映基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重性，這仍然是一個(gè)爭(zhēng)論的問(wèn)題。雖然文獻(xiàn)中有充分的證據(jù)表明，驚厥性和非驚厥性發(fā)作以及癲癇狀態(tài)均可導(dǎo)致腦損傷，但對(duì)PDs的影響仍有爭(zhēng)議。FDG-PET研究顯示,PD頻率依賴性的大腦高代謝活動(dòng)可能類似于腦電圖狀態(tài)癲癇（SE）的代謝特征。止矽卜，在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者PD超過(guò)2Hz的情況下，會(huì)出現(xiàn)頻率依賴性的組織氧合降低。這一發(fā)現(xiàn)支持了以前的微透析研究，該研究表明，在腦損傷患者中，與PD相關(guān)的代謝危機(jī)發(fā)生在時(shí)間上，與頻率有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)是否適用于膿毒癥患者需要進(jìn)一步調(diào)查。腦電圖是檢測(cè)它們的唯一工具。以前對(duì)ICU患者的研究顯示，至少30%的患者是膿毒癥患者,NCS與不良后果之間存在關(guān)聯(lián)。只有在其中一項(xiàng)研究中，PDs與死亡率明顯相關(guān)。在兩項(xiàng)只包括膿毒癥患者的研究中，前者的死亡率與NCS和PDs都沒(méi)有關(guān)系，而后者只有PDs與結(jié)果有關(guān)系。在最近的一項(xiàng)工作中，患有膿毒癥但沒(méi)有已知的急性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的PDs發(fā)生率比以前的報(bào)告低，并且與死亡率的增加無(wú)關(guān)。此外，沒(méi)有癲癇發(fā)作的記錄，這表明只有在存在預(yù)先存在的腦部病變的情況下，膿毒癥引起的神經(jīng)炎癥可能是癲癇發(fā)作的誘因。然而,一項(xiàng)基于人口的隊(duì)列研究顯示，如果與普通人群相比，膿毒癥幸存者，特別是SAE患者，面臨著明顯較高的長(zhǎng)期癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，這表明膿毒癥可能與永久性腦損傷有關(guān)，是遠(yuǎn)程癲癇發(fā)作的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。盡管腦電圖在降低危重病人的死亡率方面已顯示出它的效用，但在膿毒癥病人中使用它的好處還需要進(jìn)一步證明。這就是我們支持在臨床實(shí)踐中使用它的原因。因此，關(guān)鍵點(diǎn)在于：連續(xù)腦電圖是診斷SAE的一個(gè)敏感工具，但不是特異性的，它應(yīng)該包括在診斷工作中。腦電圖反應(yīng)性的缺乏是預(yù)測(cè)SAE不利結(jié)果的唯一一致因素。腦電圖是檢測(cè)膿毒癥引起的周期性放電（PDs）和非驚厥性發(fā)作（NCSz）的唯一可用工具。雖然PDs和NCSz的發(fā)病率可能比以前報(bào)道的要低，但它們?nèi)匀豢赡軐?dǎo)致SAE的不利結(jié)果。SAE的病理生理學(xué)很復(fù)雜（圖2）。NVUDISRUPTIONENDOTHELIALACTIVATIONNEUROINFLAMMATIONNORMALBRAINMicrothrombiAlteredcerebralautoregulationAstrocyteend-feetandpencytesdetachmentLiptdperondationandmithocondrialdysfunctionGlutamateneurotoxiotyandfalseneurotrasmittersAxonalanddendriticinjuryAstrocytesandmicrogliaactivationNeuronNVUDISRUPTIONENDOTHELIALACTIVATIONNEUROINFLAMMATIONNORMALBRAINMicrothrombiAlteredcerebralautoregulationAstrocyteend-feetandpencytesdetachmentLiptdperondationandmithocondrialdysfunctionGlutamateneurotoxiotyandfalseneurotrasmittersAxonalanddendriticinjuryAstrocytesandmicrogliaactivationNeuronAstrocyte圖2.-膿毒癥相關(guān)腦病（SAE）的病理生理學(xué)。對(duì)感染的免疫反應(yīng)產(chǎn)生高炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子。細(xì)胞因子刺激內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)粘附分子，促進(jìn)免疫細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)中的浸潤(rùn)并激活金屬蛋白酶，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，導(dǎo)致血腦屏障（BBB）功能紊亂。內(nèi)皮細(xì)胞的激活和BBB的改變促進(jìn)了微血管血栓的形成和腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制的損害。腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致腦灌注的改變。星形膠質(zhì)細(xì)胞端腳和周細(xì)胞從血管壁上脫落改變了神經(jīng)血管單元，導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的代謝支持不足。在大腦中，炎癥介質(zhì)促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞激活，導(dǎo)致反應(yīng)性星形細(xì)胞和活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在腦組織中傳播炎癥（即神經(jīng)炎癥）。增強(qiáng)的神經(jīng)炎癥導(dǎo)致產(chǎn)生的活性氧物種直接損害線粒體和細(xì)胞膜，并導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的失衡。神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，即谷氨酸的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)毒性，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。所有這些機(jī)制都導(dǎo)致了膿毒癥的急性腦功能障礙。惡性的自我持續(xù)的炎癥級(jí)聯(lián)可能在長(zhǎng)期內(nèi)導(dǎo)致腦萎縮。SAE:膿毒癥相關(guān)腦??；ROS:活性氧；NVU:神經(jīng)血管單元。已有人提出了幾種機(jī)制。1）膿毒癥引起的微循環(huán)受損，皮質(zhì)灌注血管比例減少，微血管血栓形成，導(dǎo)致自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損和缺血；2）神經(jīng)遞質(zhì)和腦代謝失衡，導(dǎo)致興奮性中毒；3）神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)；4）血腦屏障（BBB）通透性增加導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥，造成氧化應(yīng)激和神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。神經(jīng)炎癥是參與SAE發(fā)展的關(guān)鍵因素，它與認(rèn)知障礙有關(guān)。神經(jīng)炎癥發(fā)展的第一步是血腦屏障（BBB）的完整性受到損害，使全身性炎癥涉及大腦。敗血癥誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞末梢和周細(xì)胞從血管壁上脫落，導(dǎo)致BBB通透性增加，最終改變了大腦的細(xì)胞外環(huán)境，破壞了神經(jīng)血管單元，導(dǎo)致大腦功能障礙。在最近的實(shí)驗(yàn)研究中，BBB通透性的變化似乎發(fā)生在膿毒癥誘導(dǎo)后的24小時(shí)內(nèi)，并且在人類大腦中也發(fā)現(xiàn)了緊密連接（TJ）的明顯下調(diào)，這種多蛋白連接復(fù)合體有助于腦內(nèi)皮的選擇性通透性。血漿/血清生物標(biāo)志物和腦成像可能有助于檢測(cè)膿毒癥期間在大腦中發(fā)生的病理生理學(xué)變化。我們將集中討論在SAE中專門評(píng)估這些工具的研究。腦內(nèi)皮細(xì)胞TJ蛋白的血液濃度已被評(píng)估用于檢測(cè)SAE中的BBB損傷。血管細(xì)胞粘附分子-1在區(qū)分SAE和非SAE患者方面有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且發(fā)現(xiàn)它對(duì)SAE的特異性比對(duì)其他原因引起的澹妄更強(qiáng)。鈣結(jié)合蛋白S1000反映膠質(zhì)細(xì)胞損傷和血腦屏障破壞。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，數(shù)值超過(guò)0.144內(nèi)兒對(duì)診斷SAE有很好的特異性，并與死亡率有關(guān)。入院時(shí)血漿中神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平＞12.5|ig/L,反映了神經(jīng)元損傷和BBB破壞，與SAE發(fā)生和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。神經(jīng)絲光超NfL）是神經(jīng)軸突損傷的特異性生物標(biāo)志物，其血樣水平與BBB損傷相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究顯示，SAE患者的NfL血漿水平隨時(shí)間增加，但非SAE患者的NfL水平?jīng)]有增加，Nf水平與SAE嚴(yán)重程度和生存率相關(guān)。在BBB功能障礙的情況下，不太常規(guī)使用的生物標(biāo)志物的血液水平上升，包括血清tau蛋白水平，這是一種由神經(jīng)元表達(dá)的可溶性微管相關(guān)蛋白，在SAE中明顯升高，與嚴(yán)重膿毒癥的死亡率相關(guān)。同樣，SAE組的血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）（一種星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性的細(xì)胞骨架蛋白）和泛素C端水漿-L1（幾乎只存在于神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中）高于無(wú)SAE組，高GFAP濃度是不良功能結(jié)局的指標(biāo)。最后，SAE患者血清中的炎癥因子水平，如IL-6、IL-8、IL-10和C4d,明顯增加，并與死亡率有關(guān)。了解SAE的病理生理學(xué)對(duì)確定潛在的治療目標(biāo)至關(guān)重要。最近，一種內(nèi)皮細(xì)胞蛋白，炎癥調(diào)節(jié)因子蛋白激酶C-delta（PKCb）被認(rèn)為是介導(dǎo)盲腸結(jié)扎和穿就CLP）模型中的BBB通透性。抑制PKCb可以防止人腦內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少中性粒細(xì)胞粘附、TJ降解，從而減少BBB功能紊亂。廣泛用于治療失代償性心力衰竭的重組人腦利鈉肽（rhBNP）顯著降低了CLP小鼠大腦中BBB通透性和神經(jīng)元凋亡的增加，從而提高了存活率。鞘脂類似物芬戈莫德目前已獲準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥，它可能會(huì)調(diào)節(jié)BBB通透性，并且是另一種有希望穩(wěn)定大腦內(nèi)皮細(xì)胞和預(yù)防SAE神經(jīng)炎癥損傷的藥物。最后，在CPL模型中，重組人生長(zhǎng)激素激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2可減少BBB和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膿毒癥誘導(dǎo)的應(yīng)激。一旦全身性炎癥滲透到大腦中，它就會(huì)激活常駐大腦免疫細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞,它會(huì)介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腦功能障礙的進(jìn)展。在早期階段，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞遷移到血管以維持血腦屏障的完整性。相反，持續(xù)的炎癥會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橥淌杀硇?從而導(dǎo)致BBB損傷，并加劇神經(jīng)炎癥。米諾環(huán)素（一種具有免疫調(diào)節(jié)特性的抗生素）對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭心摱景Y后腦部炎癥和認(rèn)知障礙發(fā)展的顯著減少有關(guān)。然而，消融炎癥早期階段的小膠質(zhì)細(xì)胞激活會(huì)增加BBB通透性并加劇腦部和全身炎癥。缺乏人體數(shù)據(jù)，但正在進(jìn)行的試驗(yàn)正在測(cè)試米諾環(huán)素降低ICU患者澹妄發(fā)生率的功效。先進(jìn)的MRI序列，如動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)、光譜學(xué)或自由基靶向分子序列，可用于研究BBB功能障礙和神經(jīng)炎癥，并評(píng)估代謝物和自由基種類水平。腦核成像放射性示蹤劑的開發(fā)代表了一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，即檢測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞引起的神經(jīng)炎癥，膿毒癥模型的一些初步結(jié)果令人鼓舞。正如小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)研究所示，控制腦部炎癥需要一種復(fù)雜的方法來(lái)評(píng)估大腦促炎和抗炎介質(zhì)的平衡。然而，我們?nèi)匀蝗狈σ环N可靠的工具來(lái)確定單個(gè)患者的特定免疫特征，以便進(jìn)行個(gè)體化治療。到目前為止，盡管臨床前研究很有希望，但尚未證明免疫調(diào)節(jié)對(duì)SAE患者有效。在膿毒癥動(dòng)物模型中，同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（MSC）已被證明具有抗炎作用，并可減少器官功能障礙和死亡率。最近的一項(xiàng)研究側(cè)重于MSCs的大腦效應(yīng)，表明在膿毒癥動(dòng)物模型中炎癥、神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能障礙顯著減少。由于這種治療對(duì)人類似乎是安全的，因此已在一小群膿毒癥患者中對(duì)MSC進(jìn)行了測(cè)試,但尚未公布結(jié)果。所以，關(guān)鍵點(diǎn)是：神經(jīng)炎癥在SAE生理病理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。必須開發(fā)可靠的工具，例如血漿生物標(biāo)志物和腦成像，以檢測(cè)神經(jīng)炎癥。確定每個(gè)患者的促炎和抗炎腦組織介質(zhì)之間的平衡將允許個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療。腦組織有很高的代謝需求，但它缺乏有效的底物儲(chǔ)存系統(tǒng)。因此，必須有足夠的腦灌注來(lái)支持神經(jīng)元活動(dòng)。膿毒癥因微循環(huán)衰竭而變得復(fù)雜,微循環(huán)衰竭轉(zhuǎn)化為血管對(duì)刺激的反應(yīng)不足，例如血壓或神經(jīng)元活動(dòng)的變化,使大腦更容易出現(xiàn)低灌注。腦自動(dòng)調(diào)節(jié)(CA)被定義為大腦抑制血壓(BP)變化以維持穩(wěn)定腦血流(CBF)的能力。盡管CBF的直接量化在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，但經(jīng)顱多普勒(TCD)提供了CBF速度的可靠估計(jì)，并且已成功用于評(píng)估CA。最近的一項(xiàng)人體研究報(bào)告說(shuō),TCD測(cè)量的CA在膿毒癥中受損,特別是在出現(xiàn)SAE的患者中。由于CA限制因人而異，因此BP的個(gè)體化管理以接近自動(dòng)調(diào)節(jié)指數(shù)定義的最佳值是合適的。因此,我們?nèi)匀蝗狈η罢靶噪S機(jī)試驗(yàn)來(lái)回答以最佳血壓為目標(biāo)是否對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后有積極影響的問(wèn)題，如創(chuàng)傷性腦損傷所示。最近的研究證實(shí)了膿毒癥中神經(jīng)血管耦聯(lián)(NVC)的損傷，表明這可能會(huì)導(dǎo)致大腦活動(dòng)的損傷。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提供的證據(jù)表明，可以通過(guò)分析CBF速度的自發(fā)波動(dòng)和腦電圖測(cè)量的神經(jīng)元活動(dòng)的一致性來(lái)取代刺激誘導(dǎo)的NVC評(píng)估，這實(shí)際上限制了ICU的評(píng)估。因此，有必要對(duì)人類進(jìn)行進(jìn)一步研究