醫(yī)學(xué)交流課件：從PEGASUS研究看心肌梗死患者的延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療

從PEGASUS研究看心肌梗死患者的延長(zhǎng)雙聯(lián)抗血小板治療僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考內(nèi)容ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在基于PEGASUS等研究，指南推薦急性心?；颊唠p抗療程可從12個(gè)月延長(zhǎng)到30個(gè)月延長(zhǎng)雙抗療程的臨床問(wèn)題探討：患者選擇藥物選擇劑量選擇ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)逐年增加死亡率（%）TangEW,etal.AmHeartJ2007;153:29-35.GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期死亡研究：4年隨訪研究，連續(xù)入選1143例進(jìn)入CCU的ACS患者，其中39%為STEMI，39%為NSTEMI，22%為UA，評(píng)估ACS患者的4年存活狀態(tài)與GRACE評(píng)分的相關(guān)性。主要終點(diǎn)：死亡率。即使心梗后1年內(nèi)無(wú)再發(fā)事件，1年后事件風(fēng)險(xiǎn)依然增加APOLLO瑞典分析：在瑞典全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展的觀察性、回顧性調(diào)查研究，共納入108315例首次被診斷為急性心梗的患者，平均隨訪2.54年。主要終點(diǎn)事件：365天內(nèi)以及366天到隨訪結(jié)束的非致死性心梗、非致死卒中或心源性死亡發(fā)生率JernbergT,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36:1163–1170MI/卒中/心血管死亡率（%）MI/卒中/心血管死亡率（%）自MI后隨訪時(shí)間（年）急性心梗發(fā)作1年后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍舊較高，說(shuō)明這些患者在1年后仍應(yīng)接受有效的預(yù)防方案進(jìn)行慎重的控制和管理，特別是再發(fā)缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者心梗后1年內(nèi)無(wú)再發(fā)事件者，在隨后3年隨訪中再發(fā)事件率20%ACS患者罪犯和非罪犯病變的MACE事件率相當(dāng)PROSPECT研究：前瞻性研究，入選697例成功行PCI的ACS患者，所有患者PCI術(shù)后均接受3支血管冠脈造影、灰度評(píng)分和射頻血管內(nèi)超聲，平均隨訪3.4年，主要心血管事件：心源性死亡、心臟驟停、心梗和不穩(wěn)定或進(jìn)展性心絞痛(由Braunwald不穩(wěn)定心絞痛分類和加拿大心血管學(xué)會(huì)心絞痛分級(jí))引起的再入院的發(fā)生率Stone

GW,etal.NEnglJMed2011;364:226-35.

隨訪時(shí)間（年）2520151050012320.4%12.9%11.6%2.7%所有事件罪犯病變相關(guān)事件非罪犯病變相關(guān)事件原因不確定的事件MACE累積發(fā)生率(%)對(duì)所有需要血運(yùn)重建的冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)行成功PCI，約1/5患者3年內(nèi)再發(fā)心血管事件，其中11.6%與非罪犯病變相關(guān)DAPT研究中，大部分遠(yuǎn)期再發(fā)MI與支架血栓無(wú)關(guān)DAPT研究安慰劑組數(shù)據(jù)：安慰劑組（支架植入1年后給予阿司匹林+安慰劑治療）：4941例患者，隨訪30個(gè)月LauraMauri,etal.NEnglJMed2014;371:2155-66.與支架血栓無(wú)關(guān)的再發(fā)MI占所有再發(fā)MI的比例71%支架血栓相關(guān)MI占所有再發(fā)MI29%隨訪30個(gè)月，安慰劑組再發(fā)心梗發(fā)生率為4.1%，2.9%與支架血栓無(wú)關(guān)。ACS急性期后再發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)的病理基礎(chǔ)罪犯病變/斑塊溶栓后PTCA后支架術(shù)后非罪犯病變/罪犯病變外斑塊斑塊愈合緩慢3血栓殘留3內(nèi)皮功能長(zhǎng)期受損3血小板聚集、激活4血栓4GoldsteinJA.JACC.2002;39(9):1464-1467Stone

GW,etal.NEnglJMed2011;364:226-35.KazuokiDai,etal.JournalofCardiology61(2013)22–30MeadowsTA&BhattDL.CircRes.2007;100:1261-1275.ACS患者常伴有多個(gè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊，急性期后該病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在，有較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1,2合并高危因素的心梗后患者預(yù)后更差糖尿病1冠脈多支病變2既往>1次心梗史1高齡(≥65歲)1慢性腎功能不全1JanzonM,etal.2015ACCAbstracts1123-365.GargS,etal.JAmCollCardiolIntv2011;4:645–53心梗后患者隨訪第3年心梗/卒中/死亡復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率針對(duì)77976例1年內(nèi)心梗復(fù)發(fā)患者的隊(duì)列研究，根據(jù)瑞典國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)登記的關(guān)于發(fā)病率、死亡率及用藥史數(shù)據(jù)，在隨訪的第3年評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)非致死性心梗、卒中或全因死亡終點(diǎn)的影響JanzonM,etal.2015ACCAbstracts1123-365.終點(diǎn)發(fā)生率%DM:糖尿病，MI:心肌梗死瑞典國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)研究（n=77976）:

增加心梗后患者心血管事件發(fā)生率的高危因素內(nèi)容ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在：

血小板長(zhǎng)期參與罪犯/非罪犯病變、合并危險(xiǎn)因素患者預(yù)后更差基于PEGASUS等研究，指南推薦急性心?；颊唠p抗療程可從12個(gè)月延長(zhǎng)到30個(gè)月延長(zhǎng)雙抗療程的臨床問(wèn)題探討：患者選擇藥物選擇劑量選擇維持雙抗治療是減少再發(fā)缺血風(fēng)險(xiǎn)的重要策略，

既往指南推薦雙抗治療維持12個(gè)月WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014Oct1;35(37):2541-619

WengerNK,etal.Circulation.2014;130:e344-e4262014ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南1AP2Y12inhibitorisrecommendedinadditiontoASAandmaintainedover12monthsunlesstherearecontraindicationssuchasexcessiveriskofbleeding推薦STEMI患者聯(lián)用P2Y12受體抑制劑與阿司匹林，并維持治療12個(gè)月以上，除有禁忌癥如大出血風(fēng)險(xiǎn)外IAAP2Y12inhibitorisrecommendedinadditiontoASA,andmaintainedover12monthsunlesstherearecontraindicationssuchasexcessiveriskofbleeding推薦NSTE-ACS患者患者聯(lián)用P2Y12受體抑制劑與阿司匹林，并維持治療12個(gè)月以上，除有禁忌癥如大出血風(fēng)險(xiǎn)外IA2014AHA/ACC

NSTE-ACS指南2AP2Y12inhibitor(eitherclopidogrelorticagrelor)inadditiontoaspirinshouldbeadministeredforupto12monthstoallpatientswithNSTE-ACSwithoutcontraindicationswhoaretreatedwitheitheranearlyinvasiveorischemia-guidedstrategy無(wú)論早期侵入策略還是缺血指導(dǎo)策略治療，所有無(wú)禁忌證的NSTE-ACS患者均應(yīng)接受至少12個(gè)月的P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）與阿司匹林聯(lián)合治療IA延長(zhǎng)雙抗療程能否更多獲益？DAPT1PEGASUS-TIMI542

TRA2P–TIMI503樣本量n=9961n=21162n=26449入選患者植入冠脈支架的患者（心梗、不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定心絞痛或其他）過(guò)去1-3年曾有自發(fā)MI，且合并≥1項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化血栓性高危因素的穩(wěn)定期患者心梗史、缺血性卒中或外周動(dòng)脈疾病治療干預(yù)噻吩并吡啶（氯吡格雷或普拉格雷）+阿司匹林vs.阿司匹林替格瑞洛90mg

bid+阿司匹林vs.替格瑞洛60mg

bid+阿司匹林vs.阿司匹林Vorapaxar2.5mgqd

vs.安慰劑治療時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)治療12個(gè)月后，延長(zhǎng)治療18個(gè)月33個(gè)月30個(gè)月主要終點(diǎn)死亡/心梗/卒中支架血栓心血管死亡、心?；蜃渲行难芩劳?、心梗或卒中事件率5.6%

vs

6.5%P=0.020.7%

vs

1.4%P<0.001替格瑞洛90mg

vs安慰劑7.85%

vs

9.04%P=0.008替格瑞洛60mg

vs安慰劑7.77%

vs

9.04%P=0.0049.3%

vs

10.5%P<0.001三項(xiàng)重要研究探討延長(zhǎng)雙抗療程MauriL,etal.NEnglJMed2014;371:2155-66.BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015;372(19):1791-800Morrow

DA,et

al.NEnglJMed2012;366:1404-13.PEGASUS-TIMI54：

關(guān)注有心梗病史的穩(wěn)定性冠心病患者BID,每天兩次;CAD,冠狀動(dòng)脈疾病;TIMI,心肌梗死溶栓試驗(yàn)*年齡≥65歲，糖尿病，既往有二次MI,多支CAD或慢性非終末期腎功能不全BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800PEGASUS-TIMI54：

延長(zhǎng)雙抗治療顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800隨機(jī)化后時(shí)間(月)1086420061218243036安慰劑（n=7050）替格瑞洛90mg（n=7076）替格瑞洛60mg（n=7045）9.04%7.85%7.77%替格瑞洛90mgvs.安慰劑HR=0.85

(95%CI0.75-0.96)，P=0.008替格瑞洛60mg

vs.安慰劑HR=0.84

(95%CI0.74-0.95)，P=0.004主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）替格瑞洛兩劑量合并7.81%vs.9.04%HR=0.84(95%CI

0.76-0.94)P=0.00116%RRRRRR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度不同亞組人群中，延長(zhǎng)雙抗治療獲益一致HR（95%CI）替格瑞洛90mg

vs安慰劑HR（95%CI）替格瑞洛60mg

vs安慰劑亞組患者所有患者隨機(jī)時(shí)患者年齡<75歲≥75歲性別女男心梗分型NSTEMISTEMI未知從確診MI到分組時(shí)間<2年≥2年地域北美南美歐洲亞洲所有P值的異質(zhì)性>0.05替格瑞洛90mg更優(yōu)替格瑞洛60mg更優(yōu)安慰劑更優(yōu)安慰劑更優(yōu)BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800延長(zhǎng)雙抗治療同時(shí)降低了支架血栓風(fēng)險(xiǎn)BonacaMPetal.2015ESCTCT78PEGUSUS-TIMI54支架血栓亞組：PEGUSUS研究中，80%的有MI史的患者植入了支架，植入BMS者n=8597（41%），植入DES者n=8294（n=39%）。從PCI到隨機(jī)分組的中位時(shí)間為1.7年，隨機(jī)分組后中位隨訪33個(gè)月。ITT分析替格瑞洛90mgbid替格瑞洛60mgbid接受治療藥物的患者分析替格瑞洛90mgbid替格瑞洛60mgbid3年KM事件率替格瑞洛安慰劑P值替格瑞洛更好安慰劑更好替格瑞洛+阿司匹林長(zhǎng)期治療帶來(lái)持續(xù)性獲益延長(zhǎng)治療后續(xù)2-3年延長(zhǎng)治療第1年替格瑞洛+阿司匹林（匯總劑量組）安慰劑+阿司匹林CVD/MI/卒中發(fā)生率（%）CVD/MI/卒中發(fā)生率（%）自隨機(jī)分組起的時(shí)間自隨機(jī)分組起的時(shí)間HR0.8495%CI（0.71-0.98）P=0.02916%HR0.8595%CI（0.74-0.97）P=0.01715%BonacaMPetal.2015AHAabstract19642替格瑞洛+阿司匹林（匯總劑量組）安慰劑+阿司匹林PEGASUS-TIMI54長(zhǎng)期獲益亞組分析：旨在研究隨時(shí)間推移，替格瑞洛治療的療效和安全的一致性。在第一年觀察期間分析替格瑞洛2種給藥劑量治療方案與安慰劑治療相比的CVD/MI/卒中和TIMI主要出血發(fā)生率，并觀察一年后仍繼續(xù)藥物治療的患者的療效和安全。延長(zhǎng)雙抗治療

對(duì)降低自發(fā)性MI、STEMI和大面積MI的獲益更大21%的心?；颊邽镾TEMI，延長(zhǎng)替格瑞洛治療顯著降低STEMI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR0.60,95%CI0.46-0.78,p=0.0002）不同亞型心梗獲益一致，自發(fā)性心梗絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低最大一致降低不同梗死面積MI，大面積MI的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低更大Tn：肌鈣蛋白BonacaMPetal.2015AHAabstract115941型:自發(fā)性MI

n=792(76%)2型:繼發(fā)性MI

n=138(13%)4型:PCI相關(guān)n=104(10%)Tn≥10Xn=104Tn≥25Xn=383Tn≥50Xn=295Tn≥100Xn=220主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）替格瑞洛安慰劑替格瑞洛安慰劑大面積心梗PEGASUS-TIMI54MI心梗亞組分析：PEGASUS隨訪期間共發(fā)生1042例心梗事件，依據(jù)第三次國(guó)際心梗定義將心梗事件分為不同亞型，并對(duì)Tn升高水平進(jìn)行分層。評(píng)估替格瑞洛對(duì)不同亞型心梗和心梗面積的影響。PEGASUS-TIMI

54停藥亞組：

開(kāi)始替格瑞洛治療前停藥時(shí)間越短，延長(zhǎng)治療獲益越多隨機(jī)前P2Y12抑制劑停用時(shí)間替格瑞洛更好安慰劑更好替格瑞洛90mg替格瑞洛60mg安慰劑BonacaMP,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:1133–1142thesedatasuggestgreaterbenefitinthecontinuationofsuchtherapywithoutinterruptionafterMI,ratherthanre-initiatingsuchtherapyinpatientswhohaveremainedstableforanextendedperiod.這些數(shù)據(jù)表明，MI患者（雙抗治療1年后）越早重新啟動(dòng)延長(zhǎng)雙抗治療的獲益更大，而非在病情穩(wěn)定較長(zhǎng)時(shí)間后再重新啟動(dòng)雙抗治療。入組患者距前次心梗平均時(shí)間為1.7年入組患者距前次心梗平均時(shí)間為1.7年三項(xiàng)研究的啟示動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)不斷進(jìn)展、持續(xù)惡化的疾病上述研究雖然入選患者和研究設(shè)計(jì)不盡相同，但均證實(shí)延長(zhǎng)雙抗治療對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病患者，特別是心梗史患者具有重要意義。PEGASUS-TIMI54停藥亞組提示，雙抗治療1年后應(yīng)持續(xù)雙抗治療，不要停藥。MauriL,etal.NEnglJMed2014;371:2155-66.BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015;372(19):1791-800Morrow

DA,et

al.NEnglJMed2012;366:1404-13.有研究顯示，植入新型支架者

可考慮縮短雙抗治療時(shí)間（3-6個(gè)月）NI：不劣于Montalescot

G,et

al.JAmCollCardiol2015;66:832–472015綜述：植入新型支架后縮短雙抗療程缺乏普適性除PRODIGY研究外，近來(lái)關(guān)于植入支架后雙抗療程的研究結(jié)果缺乏普適性，如大多數(shù)研究排除了高風(fēng)險(xiǎn)患者在非ACS植入最新型DES者，尤其是存在出血風(fēng)險(xiǎn)和/或低再發(fā)缺血風(fēng)險(xiǎn)者，3或6個(gè)月的短期雙抗治療可考慮是安全和有效的。Montalescot

G,et

al.JAmCollCardiol2015;66:832–472015ESCNSTE-ACS指南：

結(jié)合患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮延長(zhǎng)雙抗至30個(gè)月Inconclusion,whilea1-yeardurationofDAPTinNSTE-ACSpatientsisrecommended,basedonindividualpatientischaemicandbleedingriskprofiles,DAPTdurationmaybeshortened(i.e.3–6months)orextended(i.e.upto30months)inselectedpatientsifrequired.推薦NSTE-ACS患者DAPT持續(xù)治療1年，根據(jù)患者個(gè)人缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)情況，若患者需要可以縮短（如3-6個(gè)月）或延長(zhǎng)DAPT時(shí)間（如延長(zhǎng)至30個(gè)月）。RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:267–3152015ESCNSTE-ACS指南2016ACC/AHA

專門(mén)就冠心病患者雙抗療程制定指南LevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5新指南旨在簡(jiǎn)化DAPT療程的相關(guān)推薦對(duì)ACC/AHA之前發(fā)布的6項(xiàng)指南中的DAPT療程推薦進(jìn)行了更新：2011

PCI指南2011

CABG指南2012SIHD診斷和管理指南2013

STEMI指南2014

NSTEMI指南2014非心臟手術(shù)圍術(shù)期心血管評(píng)估和管理指南新指南要解答DAPT療程的三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題Q1：對(duì)于接受新型(非第一代)DES治療的SIHD或ACS患者，與12個(gè)月DAPT相比，3~6個(gè)月DAPT是否能同樣有效地預(yù)防支架血栓、MACE和/或減少出血發(fā)生？Q2：對(duì)于接受新型(非第一代)DES治療的患者，與12個(gè)月DAPT相比，DAPT>12個(gè)月(18~48個(gè)月)是否能減少死亡、MACE、支架血栓和/或增加出血發(fā)生？Q3：對(duì)于臨床情況穩(wěn)定、心梗>12個(gè)月的患者(NSTEMI或STEMI)，與阿司匹林單藥相比，繼續(xù)DAPT是否能減少死亡、非致死性心梗、MACE和/或增加出血發(fā)生？DES：藥物洗脫支架；SIHD：穩(wěn)定性缺血性心臟??；ACS：急性冠脈綜合征；DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療；MACE：主要不良心臟事件；NSTEMI：非ST段抬高的心肌梗死；STEMI：ST段抬高的心肌梗死新指南推薦

無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者可延長(zhǎng)雙抗治療超過(guò)12個(gè)月CABG藥物治療溶栓(STEMI)PCI(BMS或DES)0個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月1類推薦：至少12個(gè)月高出血風(fēng)險(xiǎn)或明顯顯性出血IIb類推薦：6個(gè)月后停用可能是合理的1類推薦：CABG術(shù)后，P2Y12受體抑制劑DAPT治療1年1類推薦：至少12個(gè)月1類推薦：至少14天，可達(dá)12個(gè)月1類推薦：至少12個(gè)月無(wú)高出血風(fēng)險(xiǎn)和明顯著顯性出血的DAPTIIb類推薦：>12個(gè)月是合理的LevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5*高出血風(fēng)險(xiǎn)指具有或可以進(jìn)展為高出血風(fēng)險(xiǎn)的情況（如使用口服抗凝藥物治療）或嚴(yán)重出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的情況（如大型顱內(nèi)手術(shù)）近期ACS(NSTE-ACS/STEMI對(duì)有MI病史的SIHD患者，

推薦出血風(fēng)險(xiǎn)可控者延長(zhǎng)雙抗治療2016ACC/AHA雙抗療程指南對(duì)SIHD患者治療時(shí)間推薦1-3年前發(fā)生MI且正在使用雙抗治療的SIHD患者，如果能夠耐受雙抗治療，無(wú)出血并發(fā)癥且無(wú)增高的出血風(fēng)險(xiǎn)（如之前雙抗治療出血、凝血功能障礙、口服抗凝藥物），進(jìn)一步延長(zhǎng)雙抗治療是合理的。IIbALevineGN,etal.JAmCollCardiol.

2016

Mar23.pii:S0735-1097(16)01699-5內(nèi)容ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在基于PEGASUS等研究，指南推薦急性心梗患者雙抗療程可從12個(gè)月延長(zhǎng)到30個(gè)月延長(zhǎng)雙抗療程的臨床問(wèn)題探討患者選擇藥物選擇劑量選擇2015《歐洲心臟雜志》Meta-分析：

專門(mén)針對(duì)有心梗病史患者的雙抗療程進(jìn)行探討6項(xiàng)涉及延長(zhǎng)雙抗治療的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，入選有ACS病史的患者n=33,435，平均隨訪31個(gè)月主要終點(diǎn)：主要不良心臟事件，定義為心血管死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。UdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-92015年《歐洲心臟病雜志》Meta-分析：

入選患者大部分有MI病史UdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-9.SupplementaryData

（n=28,064）（n=16,340）（n=13,046）（n=9,888）（n=5,439）（n=2,384）（n=1,638）87.9%存在MI病史鎖定有MI病史的穩(wěn)定期患者，是因?yàn)楣J(rèn)這些患者較穩(wěn)定性缺血性心臟病擇期PCI患者具有更高的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此，推斷這些患者長(zhǎng)期雙抗治療較無(wú)MI病史的患者，將有望表現(xiàn)出更有利的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。結(jié)果：延長(zhǎng)雙抗治療顯著

降低多種心血管事件和心血管死亡，未增加全因死亡MACE心血管死亡MI卒中支架血栓**確定的/可能的支架血栓MACE：主要不良心臟事件非心血管死亡全因死亡利于延長(zhǎng)雙抗治療利于單用阿司匹林22%，P=0.00115%，P=0.0330%，P=0.00319%，P=0.0250%，P=0.02P=NSP=NSUdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-9延長(zhǎng)雙抗治療增加了主要出血，

但顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率低However,intracranialhaemorrhage(ICH)[0.41vs.0.31%;RR1.34(95%CI0.89–2.02);P=0.17]andfatalbleedingevents[0.14vs.0.17%;RR0.91(95%CI0.53–1.58);P=0.75]wereinfrequentandwerenotsignificantlydifferentbetweenextendedDAPT-treatedpatientsandaspirinalone.然而，顱內(nèi)出血[0.41%vs0.31%；RR1.34(95%CI0.89-2.02);P=0.17]和致死性出血事件[0.14%vs0.17%；RR0.91(95%CI0.53-1.58);P=0.75]發(fā)生率低且延長(zhǎng)雙抗治療和單用阿司匹林兩組無(wú)顯著差異2。UdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-9.SupplementaryData

UdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-9.PEGASUS-TIMI54研究中，

同樣入選有心梗病史且合并高危因素的患者年齡>50歲入組前1-3年自發(fā)性心梗史+以下1個(gè)高危因素年齡≥65歲糖尿病，需接受藥物治療既往(>1年前)有二次自發(fā)性心梗冠脈造影證實(shí)多支冠脈病變慢性非終末期腎功能不全(CrCl<60mL/min)對(duì)阿司匹林耐受且能夠服用75-150mg/d劑量BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800伴發(fā)CKD的心梗后患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加MagnaniG,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:400–408PEGASUS-TIMI

54腎功能亞組：23.2%的患者eGFR<60mL/min/1.73m2

(n=4849)不同基線腎功能水平的患者隨訪3年心血管事件發(fā)生率隨機(jī)后事件（月）3年心血管死亡、心梗和卒中發(fā)生率（K-M%）19.1%12.1%PEGASUS-TIMI

54

CKD亞組：

CKD患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療獲得更多凈獲益替格瑞洛延長(zhǎng)治療，各腎功能亞組的缺血事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)獲得一致降低（P=NS），而未增加CKD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)這提示，CKD患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療具有最佳獲益-風(fēng)險(xiǎn)比隨機(jī)后事件（月）3年心血管死亡、心梗和卒中發(fā)生率（K-M%）RRR19%RRR22%PEGASUS研究中，23.2%的患者eGFR<60mL/min/1.73m2

(n=4849)MagnaniG,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:400–408已發(fā)缺血事件且合并DM的患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加DM（已知?jiǎng)又嗖∽儯毖录罚〥M（已知?jiǎng)又啵〥M（總和）DM（已知?jiǎng)又?，無(wú)缺血事件史）無(wú)DM（總和）DM（僅存在危險(xiǎn)因素）REACH注冊(cè)研究：前瞻性隊(duì)列性研究，對(duì)45224例動(dòng)粥或動(dòng)粥高風(fēng)險(xiǎn)的患者隨訪4年。其中43.6%（n=19699）的患者合并DM。隨機(jī)后事件（月）血管死亡、心梗和卒中發(fā)生率（K-M%）REACH注冊(cè)研究DM人群隨訪4年心血管事件發(fā)生率Cavender

MA,etal.Circulation.2015;132:923-931.PEGASUS-TIMI

54DM亞組：

DM患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療絕對(duì)獲益更大PEGASUS研究中，有MI病史且存在糖尿病的患者n=6806，隨機(jī)給予替格瑞洛（90mg或60mgbid）或安慰劑。主要終點(diǎn)：主要不良心臟事件（MACE，包括CV死亡、MI、卒中）BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2016Mar30.pii:S0735-1097(16)32408-1DM安慰劑DM替格瑞洛（90mg+60mg）非DM安慰劑非DM替格瑞洛（90mg+60mg）CV死亡/MI/卒中（%）時(shí)間（天）11.6%10.1%7.8%6.7%由于DM患者M(jìn)ACE事件風(fēng)險(xiǎn)更高，因此DM患者替格瑞洛治療的MACE事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（ARR）較非DM患者更多（1.5%vs1.1%）接受藥物治療（非侵入治療）的糖尿病患者（n=5960）MACE絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1.9%ARR1.1%非DM患者HR0.84（0.74-0.96）P=0.013ARR1.5%DM患者HR0.84（0.72-0.99）P=0.035組間P=0.99DM患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療降低心血管死亡獲益明顯3年事件率（K-M%）替格瑞洛安慰劑HRP值替格瑞洛更優(yōu)安慰劑更優(yōu)替格瑞洛90mg替格瑞洛60mg合計(jì)CAD/心梗/卒中CHD死亡CV死亡心梗卒中34%22%BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2016Mar30.pii:S0735-1097(16)32408-1合并PAD增加心梗后患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)合并PAD的心梗后患者隨訪3年心血管事件發(fā)生率隨訪時(shí)間（天）心血管死亡\心梗\卒中發(fā)生率（%）合并PAD患者

n=40419.3%未合并PAD患者

n=66638.4%入選患者來(lái)自PEGASUS-TIMI

54

PAD亞組研究中安慰劑組，共7067例患者，其中合并PAD患者404例，未合并PAD的患者6663例。BonacaM,etal.JAmCollCardiol.2016Mar28.pii:S0735-1097(16)32403-2.PEGASUS-TIMI

54PAD亞組：

PAD患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療獲益顯著NNT=25PEGASUS研究中，有MI病史且存在外周動(dòng)脈疾?。≒AD）的患者n=1143（5%），隨機(jī)給予替格瑞洛（90mg或60mgbid）或安慰劑。主要終點(diǎn)：主要不良心臟事件（MACE，包括CV死亡、MI、卒中）無(wú)論基線PAD情況，替格瑞洛相似地降低MACE的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)由于PAD患者的MACE事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，因此較無(wú)PAD患者降低MACE的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更多（4.1%vs1%）CV死亡/MI/卒中發(fā)生率（%）時(shí)間（天）安慰劑替格瑞洛（90/60mg）替格瑞洛獲益P=0.41合并PADARR

4.1%NNT=25NNT=25意味著每治療25例伴PAD心梗后患者會(huì)減少1例心血管不良事件發(fā)生無(wú)PADARR

1.0%NNT=100BonacaM,etal.JAmCollCardiol.2016Mar28.pii:S0735-1097(16)32403-2.合并PAD的患者，替格瑞洛延長(zhǎng)治療60mg獲益更多替格瑞洛90mg替格瑞洛60mg替格瑞洛更好安慰劑更好CVD/MI/卒中CV死亡MI卒中死亡率TIMI主要出血3年絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差HRP值BonacaM,etal.JAmCollCardiol.2016Mar28.pii:S0735-1097(16)32403-2.合并MVD的心梗后患者冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)高入選患者來(lái)自PEGASUS-TIMI

54

MVD亞組研究中安慰劑組CV死亡/MI/卒中CV死亡CHD死亡MI確定支架血栓事件率（%）冠脈事件合并MVD的心梗后患者隨訪3年心血管事件發(fā)生率Bansilal

S,etal.2016ACCposterPEGASUS-TIMI

54MVD亞組：

MVD患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療獲益顯著隨訪時(shí)間（天）CV死亡/MI/卒中發(fā)生率（%）PEGASUS研究中，有MI病史且存在多支冠脈疾?。∕VD）的患者n=12558（59%），隨機(jī)給予替格瑞洛（90mg或60mgbid）或安慰劑。主要終點(diǎn)：主要不良心臟事件（MACE，包括CV死亡、MI、卒中）替格瑞洛90mgHR

0.75,95%CI(0.63-0.91)替格瑞洛60mgHR

0.75,95%CI(0.62-0.90)替格瑞洛60mg安慰劑替格瑞洛90mgRRR

25%ARR

1.7%Bansilal

S,etal.2016ACCposterMVD患者延長(zhǎng)替格瑞洛治療冠脈事件相關(guān)獲益更多3年事件率（K-M%）替格瑞洛安慰劑HR替格瑞洛更優(yōu)安慰劑更優(yōu)CV死亡CHD死亡MI卒中確定/可能支架血栓36%21%39%Bansilal

S,etal.2016ACCposter2016ACC/AHA雙抗指南推薦

可根據(jù)下列情況考慮患者是否需要延長(zhǎng)雙抗治療增加缺血或支架血栓風(fēng)險(xiǎn)的因素增加缺血風(fēng)險(xiǎn)：高齡發(fā)生ACS既往多次心梗發(fā)作復(fù)雜冠脈病變糖尿病慢性腎病增加支架血栓：發(fā)生ACS糖尿病左室射血分?jǐn)?shù)<40%第一代藥物洗脫支架支架過(guò)短支架擴(kuò)張不充分支架直徑過(guò)小支架過(guò)長(zhǎng)分叉支架支架內(nèi)再狹窄可能支持更長(zhǎng)療程的DAPT增加出血的因素既往出血病史口服抗凝藥女性高齡低體重慢性腎病糖尿病貧血長(zhǎng)期服用類固醇或NSAID可能支持更短療程的DAPTLevineGN,etal.JAmCollCardiol2016Mar23.內(nèi)容ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在基于PEGASUS等研究，指南推薦急性心?；颊唠p抗療程可從12個(gè)月延長(zhǎng)到30個(gè)月延長(zhǎng)雙抗療程的臨床問(wèn)題探討患者選擇藥物選擇劑量選擇無(wú)論1年還是延長(zhǎng)3年治療，

替格瑞洛均顯著降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)化后時(shí)間(月)1086420061218243036安慰劑（n=7050）替格瑞洛90mg（n=7076）替格瑞洛60mg（n=7045）9.04%7.85%7.77%替格瑞洛90mg

vs.安慰劑HR=0.85

(95%CI0.75-0.96)，P=0.008替格瑞洛60mg

vs.安慰劑HR=0.84

(95%CI0.74-0.95)，P=0.004主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（%）替格瑞洛兩劑量合并7.81%vs.9.04%HR=0.84(95%CI

0.76-0.94)P=0.00116%RRR1.9%ARRP<0.00116%RRRNNT=5411.7%9.8%替格瑞洛組(n=9,333)氯吡格雷組(n=9,291)兩組均包含阿司匹林HR95%CI0.840.77-0.92024681012024681012隨機(jī)后時(shí)間(月)心血管死亡/心梗/卒中累積發(fā)生率(K-M%)PLATO研究1PEGASUSTIMI54研究2PLAO研究：國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照研究，入組18624例ACS患者。在服用阿司匹林基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予替格瑞洛或氯吡格雷，維持治療12個(gè)月MauriL,et

al.NEnglJMed.2014Dec4;371(23):2155-66BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800

無(wú)論1年還是延長(zhǎng)3年治療，

替格瑞洛均能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)PLATO1024681012643210氯吡格雷4.05.1HR0.79(95%CI,0.69-0.91)P=0.00175隨機(jī)化后時(shí)間(月)心血管死亡率(%)替格瑞洛1.1%ARRP=0.00121%RRRNNT=91心血管死亡率(%)HR0.87

(0.71-1.06)P=0.15HR0.83

(0.68-1.01)P=0.07PEGASUSTIMI54研究2PLAO研究：國(guó)際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照研究，入組18624例ACS患者。在服用阿司匹林基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予替格瑞洛或氯吡格雷，維持治療12個(gè)月MauriL,et

al.NEnglJMed.2014Dec4;371(23):2155-66Keaney

JF，et

al.NEJM,2015;DOI:10.1056/NEJMe1502137DAPT研究雖降低主要終點(diǎn)事件，

但增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)36%噻吩并吡啶類+阿司匹林安慰劑+阿司匹林

10%8%6%4%2%0%累積死亡事件發(fā)生率1215182124273033注冊(cè)后時(shí)間（月）36%HR=1.36（1.02-1.82）P=0.042.3%1.8%MauriL,etal.NEnglJMed.2014Dec4;371(23):2155-66supplementdataFDA進(jìn)行Meta分析

評(píng)估氯吡格雷長(zhǎng)期治療對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響入選患者數(shù)氯吡格雷+阿司匹林長(zhǎng)期治療氯吡格雷+阿斯匹林短期治療或阿司匹林單抗總體死亡率56,7996.7%6.6%癌癥不良事件發(fā)生率37,8354.2%4.0%癌癥致死率40,8550.9%1.1%為了調(diào)查DAPT研究報(bào)告的氯吡格雷增加死亡風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡，F(xiàn)DA檢查了DAPT研究和氯吡格雷其他大型、長(zhǎng)期治療臨床試驗(yàn)中關(guān)于死亡率、癌癥死亡或作為不良事件報(bào)告的癌癥。FDA對(duì)多項(xiàng)長(zhǎng)期治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，以評(píng)估氯吡格雷對(duì)全因死亡率的影響。結(jié)果表明，氯吡格雷和阿司匹林長(zhǎng)期（12個(gè)月或更長(zhǎng)）雙抗治療與短期（6個(gè)月或更短）氯吡格雷和阿司匹林雙抗或阿司匹林單抗相比，未顯示改變總體死亡風(fēng)險(xiǎn)。/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdelivery2015年11月6日FDA聲明：

氯吡格雷長(zhǎng)期治療未能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm471531.htm?source=govdelivery&utm_medium=email&utm_source=govdeliveryFDA綜述明確患心臟疾病或存在心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)者長(zhǎng)期使用抗血栓藥物波立維（氯吡格雷）不增加或降低其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)FDA正與氯吡格雷廠家商議更新其說(shuō)明書(shū)以反映死亡率Meta分析的結(jié)果。內(nèi)容ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在基于PEGASUS等研究，指南推薦急性心梗患者雙抗療程可從12個(gè)月延長(zhǎng)到30個(gè)月延長(zhǎng)雙抗療程的臨床問(wèn)題探討患者選擇藥物選擇劑量選擇PEGASUS-TIMI

54血小板亞組：

替格瑞洛60和90mg均顯著抑制血小板聚集入選180例PEGASUS-TIMI

54研究中接受>4周研究藥物治療的患者，在晨起患者接受維持劑量治療藥物前和用藥后2小時(shí)采血。高血小板反應(yīng)性定義為PRU>208血小板反應(yīng)單位（PRU）VerifyNowP2Y12assayshowedthatbothticagrelordosesachievedhighmeanlevelsofplateletinhibitionpreandpostdoseVerifyNowP2Y12檢測(cè)顯示無(wú)論維持劑量治療前還是后，兩種不同替格瑞洛劑量均提供較高的血小板抑制水平安慰劑替格瑞洛60mg替格瑞洛90mg維持劑量治療前安慰劑替格瑞洛60mg維持劑量治療后替格瑞洛90mgStoreyRF,etal.JAmCollCardiol2016;67:1145–54

256**與60mg、90mg替格瑞洛相比，P<0.001**與90mg替格瑞洛相比，P=0.34***與90mg替格瑞洛相比，P=0.7347267*29***2059**替格瑞洛有60mg和90mg兩種劑量供選擇

兩種劑量的替格瑞洛具有相似的療效，而替格瑞洛60mg較90mg的出血和呼吸困難發(fā)生率明顯更低，因此，60mg的停藥率更低，安全性更好。

有心梗病史的患者，在低劑量阿司匹林基礎(chǔ)上加用60mg或90mg替格瑞洛每日2次，可降低心血管死亡、心梗或卒中風(fēng)險(xiǎn)。BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800總結(jié)ACS患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，有長(zhǎng)期抗血小板治療的需求1,2指南推薦延長(zhǎng)雙抗治療時(shí)間：從12個(gè)月到30個(gè)月3延長(zhǎng)雙抗治療的探索：患者選擇：高缺血風(fēng)險(xiǎn)和低出血風(fēng)險(xiǎn)的心?；颊?,5,6

其中合并慢性腎臟病、糖尿病、外周動(dòng)脈疾病和冠脈多支病變者獲益明顯藥物選擇：替格瑞洛有降低心血管死亡的優(yōu)勢(shì)5,7劑量選擇：替格瑞洛60和90mg均能有效抑制血小板聚集，降低心血管事件，其中60mg停藥率較低、安全性較好5TangEW,etal.AmHeartJ2007;153:29-35.JernbergT,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36:1163–1170RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.2016;37:267–315UdellJA,etal.EurHeartJ.2016;37(4):390-9BonacaMP,etal.NEnglJMed.

2015May7;372(19):1791-800Gille