基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動力學(xué)分析

王洪凱

基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動力學(xué)分析生物醫(yī)學(xué)工程原理I當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期二\20點自我介紹99-03本科,北京航空航天大學(xué) 電子工程與信息技術(shù)03-09博士,清華大學(xué)

生物醫(yī)學(xué)工程，醫(yī)學(xué)影像處理09-14研究員,美國加州大學(xué)洛杉磯分校 分子影像，醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)研究14-今副教授，大連理工大學(xué)醫(yī)學(xué)影像分析，核醫(yī)學(xué)影像當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期二\20點報告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動力學(xué)模型經(jīng)典案例分析當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期二\20點報告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動力學(xué)模型經(jīng)典案例分析當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介醫(yī)學(xué)影像模式(MedicalImageModality)X-RayCTMRB-ModeUltrasoundDopplerUltrasoundPET當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics）是研究藥物在動物體內(nèi)的含量隨時間變化規(guī)律的科學(xué)，是藥理學(xué)的一種。研究藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程。應(yīng)用在藥物治療、臨床藥理、分子藥理、生物化學(xué)、生物藥劑、分析化學(xué)、藥劑、藥理及毒理等多種科學(xué)領(lǐng)域中。藥物動力學(xué)對指導(dǎo)新藥設(shè)計，優(yōu)化給藥方案，改進(jìn)劑型，提供高效、速效（或緩釋）、低毒（或低副作用）的藥物制劑，已經(jīng)發(fā)揮了重大作用。當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介傳統(tǒng)藥代動力學(xué)的測量方法血液：可以反映藥物即刻的變化與藥物的療效、不良反應(yīng)緊密相關(guān)。尿液：反映藥物經(jīng)過腎臟排泄的量糞便：反映藥物經(jīng)過腸道排泄的量其它：組織分布的濃度和量當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介定量化的核醫(yī)學(xué)影像為我們提供了研究藥代動力學(xué)的無創(chuàng)方法可在圖像中測量每個器官中的藥物濃度隨時間變化曲線（timeactivitycurve,TAC）15s25s45s1.5min6min15min30min60min[18F]FDG在體內(nèi)分布的動態(tài)PET序列影像YunfengC.et.al,IJIG,2011.當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介基于核醫(yī)學(xué)影像的藥代動力學(xué)分析流程注射示蹤藥物動態(tài)PET成像影像數(shù)據(jù)分析感興趣區(qū)域劃分血液時間活動曲線(BTAC)&組織時間活度曲線(TTAC)房室模型藥代動力學(xué)參數(shù)曲線擬合參數(shù)計算當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期二\20點1.核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)應(yīng)用神經(jīng)影像分析心臟影像分析新藥試制小動物影像分析腫瘤的評估與治療分子影像、生物信息學(xué)當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期二\20點報告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動力學(xué)模型經(jīng)典案例分析當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹什么是房室模型注：dC(t)/dt表示濃度隨時間的變化速度K1：藥物由血漿流入組織的速率系數(shù)k2：藥物由組織流入血漿的速率系數(shù)血漿中藥物濃度組織中藥物濃度這些比率代表了藥物與組織結(jié)合和分離的能力，是我們要求解的動力學(xué)參數(shù)。通過測得C0(t)和C1(t)來求解K1和k2，這是典型的求解微分方程組當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹基礎(chǔ)的四房室模型（1個血漿房室+3個組織房室）

3-tissuecompartmentmodel(3TCM)Tissue=Freetracer+Specificallyboundedtracer+non-specificallyboundedtracerFree:游離在組織中的沒有跟受體結(jié)合的示蹤劑No-specific:雖然與組織結(jié)合了，但是沒有跟目標(biāo)受體結(jié)合的示蹤劑Bound:與目標(biāo)受體結(jié)合的示蹤劑當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹簡化的三房室模型（1個血漿房室+2個組織房室）2-tissuecompartmentmodel(2TCM)

Free與non-specificbinding被合并成一個房室合并的前提是free與non-specificbinding之間的交換速率足夠快，二者如同一體房室C1也被叫做non-displaceablecompartment（沒有被置換藥物的房室）

當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹簡化的二房室模型（1個血漿房室+1個組織房室）1-tissuecompartmentmodel(1TCM)

Displaceablebinding與non-displaceablebinding被合并成一個房室合并的前提是二者之間的交換速率足夠快，如同一體

當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹房室模型中各參數(shù)的生理含義

K1k2k3,k4,k5,k6VT(Distributionvolume,DV)

VND(Non-DisplaceableUptakeVolume)BPND(BindingPotential)

藥物從血漿流入組織的能力藥物從組織流回血漿的能力藥物在不同房室之間流入流出的能力藥物流動達(dá)到平衡后，組織與血漿中藥物濃度的比值對于1TCM，VT=K1/k2；對于2TCM，VT=K1/k2(1+k3/k4)。

針對2TCM而言VND=K1/k2，表示藥物達(dá)到平衡后組織中未與受體結(jié)合的藥物與血漿中藥物濃度比值

BPND=k3/k4，表示藥物達(dá)到平衡后,組織中與受體結(jié)合的藥物與未與受體結(jié)合的藥物的濃度比值

當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹如何利用動態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

要求解K1,k2,k3,k4,需要先測得CP(t),C1(t),C2(t)，即每個房室的時間活度曲線CP(t)可以通過采動脈血的方式（臨床上比較難實現(xiàn)，常用于科研）C1(t),C2(t)咋測？C1(t),C2(t)用動態(tài)PET影像測。以2TCM為例當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹如何利用動態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

血液的分離與測量先在分離機(jī)中分離出血漿通過過濾或HPLC方法進(jìn)一步得出血漿中未被代謝的藥物比例從血漿中未被代謝的藥物比例中，進(jìn)一步測量沒有和血漿蛋白結(jié)合的藥物比例，通常比較難測，默認(rèn)假設(shè)這個比例是1血漿中沒有被代謝掉且沒有與血漿蛋白結(jié)合的藥物濃度才是CP(t)當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹如何利用動態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

胰腺用戶在動態(tài)PET圖像中勾勒各個器官的感興趣區(qū)域（ROI，對于三維區(qū)域也叫VOI）軟件會計算每個ROI中像素值隨時間變化的曲線，轉(zhuǎn)化為器官中藥物濃度隨時間變化的曲線CT(t)CT(t)=C1(t)+C2(t),因此在圖像中沒法分別測出C1(t)和C2(t)，只能測出二者之和有了二者之和，再通過數(shù)學(xué)的方法，求解K1,k2,k3,k4基于動態(tài)圖像組織時間活度曲線的提取肝臟脾臟當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期二\20點2.房室模型原理介紹如何利用動態(tài)核醫(yī)學(xué)影像來求解房室模型

具體計算過程線性時不變系統(tǒng)初始條件：CE(0)=0，CM(0)=0拉普拉斯變換法求解方程：卷積運(yùn)算當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期二\20點報告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動力學(xué)模型經(jīng)典案例分析當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期二\20點3.其它藥代動力學(xué)模型圖模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）像素級藥代動力學(xué)參數(shù)圖(Pixel-wisekineticmodeling)當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期二\20點3.其它藥代動力學(xué)模型圖模型（GraphicalModel，GraphicalPlot）

通過直線擬合的方式來求解動力學(xué)參數(shù)，計算過程中會畫出一幅直線圖(graph)，因此得名Graphicalmodel,也叫Graphicalplot。Graphicalplot可分為Loganplot和Patlakplot兩種模型。如果藥物與受體是不可逆的結(jié)合(irreversiblebinding)，則用Patlakplot。如果藥物與受體是可逆的結(jié)合(reversiblebinding)，則用Loganplot。當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期二\20點3.其它藥代動力學(xué)模型圖模型之

PatlakPlot

Patlakplot用于irreversiblebinding因為是不可逆的結(jié)合，因此組織中的藥物濃度與血漿中藥物濃度的累積量（即對時間的積分）成正比測得CP(t)和CT(t)后，K和V可通過直線擬合算法求出K反映藥物被組織代謝的速率(metabolicflux)，V反映了分布容積(distributionvolume)當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期二\20點3.其它藥代動力學(xué)模型圖模型之

LoganPlot

Loganplot用于reversiblebinding因為是可逆的結(jié)合，因此組織中的藥物濃度的時間積分與血漿中藥物濃度的時間積分成正比測得CP(t)和CT(t)后，K和b可通過直線擬合算法求出K近似等于分布容積VT當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期二\20點3.其它藥代動力學(xué)模型像素級藥代動力學(xué)模型之前的動力學(xué)參數(shù)都是以組織為單位的能否針對每一個像素計算動力學(xué)參數(shù)，從而形成一幅“參數(shù)圖”？答案yes有助于在更高的空間分辨率上了解動力學(xué)參數(shù)分布每個像素就是一個ROI便于和標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)模板進(jìn)行對比PMOD軟件得到的全腦像素級Vt參數(shù)圖當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期二\20點4.PMOD軟件的藥代動力學(xué)分析功能與特點像素級藥代動力學(xué)模型計算每個像素的多種藥代動力學(xué)參數(shù)比較兩幅動力學(xué)參數(shù)圖像當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期二\20點報告內(nèi)容核醫(yī)學(xué)影像藥代動力學(xué)簡介房室模型原理介紹其他藥代動力學(xué)模型經(jīng)典案例分析當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析腦部影像分析對患有多系統(tǒng)萎縮的老人和健康的老人分別進(jìn)行123I-SPECT顯像比較仿射幾何法和彈性模型法這兩種方法在核磁共振的腦部配準(zhǔn)的應(yīng)用同時研究了兩種方法對膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)分布定量分析的影響。圖像分析過程中進(jìn)行了圖像配準(zhǔn)、圖譜配準(zhǔn)，各腦區(qū)活度曲線的測量，計算RefenceTissueModel,使用PXMOD模塊，求得每個像素的BPND參數(shù)當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析腦部影像分析腦部MRI圖像的自動三維分割腦部標(biāo)準(zhǔn)圖譜的配準(zhǔn)MR中ROI到PET圖像中的映射每個腦區(qū)的活度測量當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析阿爾茲海默病影像分析比較了三種動態(tài)PET數(shù)據(jù)分析技術(shù)，即PMOD的PALZ模塊、AD相關(guān)低代謝收斂指數(shù)（HCI）和meta分析感興趣區(qū)平均代謝法（metaROI）在鑒別中度或輕度阿爾茨海默病患者和輕度認(rèn)知障礙患者應(yīng)用中的能力。三種分析技術(shù)的敏感度和準(zhǔn)確性的鑒別能力相當(dāng)PMOD阿爾茨海默病分析工具沒有附加需求，自動化程度高，支持更多的圖像數(shù)據(jù)格式。PMOD不僅可以實現(xiàn)全自動的PALZ指數(shù)計算，而且還有批處理模式，一次性自動處理大量的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析阿爾茲海默病影像分析病人圖像與正常人的自動配準(zhǔn)與對比給出每個腦區(qū)的異常分?jǐn)?shù)當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析藥物機(jī)理研究Nature子刊文章關(guān)于氯胺酮的抗抑郁癥作用機(jī)制研究計算了的多種藥代動力學(xué)參數(shù)，包括BindingPotential,LoganPlot,k2’等生成了像素級的Bindingpotential參數(shù)圖當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期二\20點4.經(jīng)典案例分析生物分布和放射劑量研究關(guān)于新型轉(zhuǎn)位蛋白顯像劑F18-PBR06輻射劑量吸收的研究，以及評估F18-PBR06在體內(nèi)