藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基本知識(shí)

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基本知識(shí)第一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三一、概念

藥品不良反應(yīng)(AdverseDrugReaction,簡(jiǎn)稱ADR):是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。合格藥品:1.合法生產(chǎn)2.符合標(biāo)準(zhǔn)3.合法經(jīng)營(yíng)4.合適貯存正常的用法用量:說(shuō)明書(shū)、藥典、教科書(shū)。

定義中限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除報(bào)告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展。

第二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

“輸液反應(yīng)”不用上報(bào)到自治ADR中心。(藥物、溶媒；注射器具；操作等因素使藥液熱原、異種微粒含量不合格—不合格藥品)。

熱原反應(yīng)只是輸液反應(yīng)的一種。

區(qū)別輸液反應(yīng)與藥物熱

1、檢驗(yàn)。

2、熱原反應(yīng)一般發(fā)生快，溫度超過(guò)39℃

藥物熱一般發(fā)生較慢，溫度低于39℃◆“輸液反應(yīng)”雖不屬于不良反應(yīng)，但作為基層單位可以報(bào)到單位ADR小組，作為本單位了解大輸液質(zhì)量的一個(gè)重要信息。

第三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥物不良事件

(AdverseDrugEvent,ADE)：

藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。這其中包括使用某藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等。為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)”原則，對(duì)有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。第四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥源性疾?。―rugInducedDiseases，DID）：是指在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過(guò)程中，與用藥有關(guān)的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床癥狀。它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯(cuò)用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品不良反應(yīng)，難以劃分。抽象地說(shuō)，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物”。一般說(shuō)來(lái)，ADR出現(xiàn)較快，消退也快。第五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三群體不良反應(yīng)/事件：是指在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行免疫防治，普查普治，群防群治過(guò)程中出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)/事件(依據(jù)SFDA制定的)。群體不良反應(yīng)/事件影響較大，一旦發(fā)現(xiàn)群體不良反應(yīng)，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心報(bào)告。第六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三新的藥品不良反應(yīng)：是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。即說(shuō)明書(shū)是判斷某不良反應(yīng)是否為新的藥品不良反應(yīng)的唯一依據(jù)。藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件：是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；4、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；5、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。第七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率：十分常見(jiàn)：≥1/10常見(jiàn)：≥1/100～＜1/10偶見(jiàn)：≥1/1000～＜1/100罕見(jiàn)：≥1/10000～＜1/1000十分罕見(jiàn)：＜1/10000第八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

據(jù)WHO在發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國(guó)：13.0%，英國(guó)：16.0%。

我國(guó)是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬(wàn)住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)25~50萬(wàn)件，約有20萬(wàn)人死于ADR。第九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

美國(guó)每年住院病人嚴(yán)重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國(guó)人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。第十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、藥品不良反應(yīng)按發(fā)病機(jī)制分類

A型不良反應(yīng)：是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后癥狀減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反應(yīng)等均屬A型不良反應(yīng)。

B型不良反應(yīng)：是指與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，它與使用劑量無(wú)相關(guān)性，一般難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但較為嚴(yán)重，而且時(shí)間關(guān)系明確。過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)屬于此類。如青霉素引起的過(guò)敏性休克等。

第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三C型不良反應(yīng)：一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長(zhǎng)，藥品和不良反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，其特點(diǎn)是背景發(fā)生率高，用藥與反應(yīng)之間沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，潛伏期長(zhǎng)，難以用試驗(yàn)重復(fù)，其發(fā)生機(jī)理不清，有待于進(jìn)一步研究和探討。第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三四、藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因

(一)藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項(xiàng)目有限。3.制劑質(zhì)量。同一藥品即使在質(zhì)量檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差別，帶來(lái)質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反應(yīng)的因素。第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

(二)機(jī)體方面：種族：動(dòng)物種屬間差異，人類白色人種與有色人種間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)

保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏：男女(13)年齡：小兒及老年人對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡藥物敏感性、藥物分布、代謝和排泄第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)

藥動(dòng)學(xué)差異(藥物代謝)

過(guò)敏性病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程 胃腸道疾?。河绊懣诜幬镂?心血管疾病：影響藥物吸收、分布、代謝及排泄。肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

(三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三五、上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀察對(duì)象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例）2、觀察時(shí)間短3、病種單一4、受試對(duì)象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。

第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三由于上述原因，即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。這樣的不良反應(yīng)不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問(wèn)題或者醫(yī)療事故。所以需要開(kāi)展藥物上市后對(duì)其安全性和有效性再評(píng)價(jià)。第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三六、藥品不良反應(yīng)的危害年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890

歐美亞甘汞通便、驅(qū)蟲(chóng)、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥～1949>100人1930各國(guó)醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬(wàn)人)1922各國(guó)氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡>2082人～19701940各國(guó)硫代硫酸風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬(wàn)人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1954法二磺二疥、粉刺神經(jīng)毒性、中毒270人 乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內(nèi)障、陽(yáng)痿、>1000人，脫發(fā)占1％1956歐南美反應(yīng)停妊娠反應(yīng)海豹樣畸胎>1萬(wàn)人～1961日本死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動(dòng)脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2257人～1979共計(jì)16種死亡2.2萬(wàn)人1890～1980

傷殘1.1萬(wàn)人

第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

在“反應(yīng)停事件”發(fā)生之后，各國(guó)政府開(kāi)始對(duì)藥品安全性高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度在各國(guó)相繼建立?！胺磻?yīng)停事件”可以被視為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)史上的分水嶺，由此藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)跨出了其歷史性的一步。第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三案例藥源性耳聾我國(guó)有5000-8000萬(wàn)殘疾人，聽(tīng)力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)抗生素是致耳聾的主要藥物第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三案例苯甲醇—臀肌攣縮2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)495人（2-29歲）表現(xiàn)：跛行、八字腿、蛙行腿、難翹“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷手術(shù)費(fèi)每人3000元/人，一個(gè)鄉(xiāng)148.5萬(wàn)元第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三案例

馬兜鈴酸事件

1993年比利時(shí)學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)2例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥----苗條丸后出現(xiàn)慢性腎功能衰竭。其主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腎損害，病理組織學(xué)證實(shí)為腎間質(zhì)纖維化。

1997年英國(guó)報(bào)道2例因治療濕疹服用含關(guān)木通的中草藥制劑引起腎功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制劑的中草藥產(chǎn)品而導(dǎo)致慢性腎損害，其中部分患者已接受腎移植。

第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三七、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的目的和意義1、防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2、彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足，為上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù)。3、促進(jìn)臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。5、促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā)。第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

自發(fā)呈報(bào)是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的可疑ADR報(bào)告給生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、藥品監(jiān)督管理部門。

自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單也是最常用的形式，監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多，最經(jīng)濟(jì)，可以發(fā)現(xiàn)潛在的藥品不良反應(yīng)問(wèn)題的信號(hào)。

自發(fā)呈報(bào)的缺點(diǎn)：自發(fā)呈報(bào)最大的缺陷是漏報(bào)，不能計(jì)算ADR的發(fā)生率。

第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法2.處方事件監(jiān)測(cè)PEM

PEM的操作過(guò)程：選定一個(gè)研究藥物→在一定范圍內(nèi)搜集出開(kāi)過(guò)此藥的處方→貯存處方資料并向開(kāi)過(guò)該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（征詢暴露于該藥后病人的結(jié)果）→回收調(diào)查表進(jìn)行資料分析

PEM的優(yōu)點(diǎn)：對(duì)醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無(wú)任何影響，對(duì)所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)高度敏感。

PEM的缺點(diǎn)：治療分配未進(jìn)行系統(tǒng)性隨機(jī)，PEM研究的可信性取決于醫(yī)生調(diào)查表的回收率。

第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三八、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的方法3.醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)（Hospitalintensivemonitoring)

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定的時(shí)間（數(shù)月或數(shù)年）、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。4.藥物流行病學(xué)研究

常用方法包括病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等。運(yùn)用藥物流行病學(xué)可以判斷出藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，計(jì)算出ADR的發(fā)生率。缺點(diǎn)是費(fèi)用高，需要大型的數(shù)據(jù)庫(kù)支持。5.強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三我國(guó)主要采用的方法：強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)適合我國(guó)國(guó)情，起步晚、進(jìn)步快、起點(diǎn)高第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)法律法規(guī)第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三《中華人民共和國(guó)藥品管理法》

第七十一條國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告。具體辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。

第三十二頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三其它法規(guī)關(guān)于藥品ADR的相關(guān)規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——80、81條藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范——80條醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范——65條第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)

管理辦法

中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

2004年3月4日發(fā)布第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三

第一條：為加強(qiáng)上市藥品的安全監(jiān)管，規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的管理，保障公眾用藥安全，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》制定本辦法。第二條：國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)，編輯于2023年，星期三第十三條：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)記錄、調(diào)查、分析、評(píng)價(jià)、處理，并填寫(xiě)《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表