2023阻塞性睡眠呼吸暫停與難治性高血壓（全文）

2023阻塞性睡眠呼吸暫停與難治性高血壓(全文)阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnea,OSA)是一種常見的睡眠呼吸疾病。全球患病人數(shù)約9.36億，肥胖人群中患病率高達(dá)47%OOSA相關(guān)慢性間歇性彳氐氧及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致代謝紊亂及心腦血管疾病等全身性損害。高血壓為OSA最常見并發(fā)癥之一，中重度OSA患者的高血壓患病率分別為46.0%和63.6%。近年來，OSA相關(guān)難治性高血壓(resistanthypertension,RH)越來越受到重視，二者并存表現(xiàn)為藥物反應(yīng)性不佳，且預(yù)后不良。OSA與RH發(fā)生發(fā)展之間存在多重關(guān)聯(lián),本文就相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。一、RH的定義及不良后果2008年,美國心臟病協(xié)會(Americanheartassociation,AHA)首次定義了RH表型，即應(yīng)用3種及以上不同種類的抗高血壓藥物(通常包括利尿劑)后，血壓仍無法降至目標(biāo)水平的高血壓。隨著對RH疾病特征、發(fā)病機(jī)制及預(yù)后的了解逐漸深入，2018年AHA再次對其內(nèi)涵進(jìn)行補(bǔ)充和更新：(1)需監(jiān)測血壓，診斷及治療目標(biāo)血壓閾值符合最新的臨床指南；(2)使用3種及以上不同種類的抗高血壓藥物(通常包括長效鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素H受體拮抗劑和利尿劑)，且藥物用量達(dá)最大可耐受的合理劑量；(3)除外〃白大衣高血壓〃可能；(4)除外因降壓藥物依從性差導(dǎo)致的‘假性RH〃。高血壓患者中RH的發(fā)病率為12%?15%,且相較于血壓得到有效控制者，RH患者的心血管事件及腎臟并發(fā)癥等不良預(yù)后事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。一項(xiàng)納入470386例高血壓患者的回顧性研究表明，RH患者發(fā)生缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭的比例顯著增高。近期一項(xiàng)基于動態(tài)血壓監(jiān)測、隨訪約5年的前瞻性隊(duì)列研究亦證實(shí)RH患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)為非RH患者的2?3倍。此外,RH還與慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過率降低存在關(guān)聯(lián)，且與老年患者的腎功能加速下降顯著相關(guān)。二、RH患者中OSA的疾病風(fēng)險(xiǎn)OSA與高血壓之間存在顯著關(guān)聯(lián)約30%?50%的高血壓患者均合并OSA,而RH患者中OSA的發(fā)病率則高達(dá)71%?83%。且相較于非RH患者，RH組還表現(xiàn)為中重度OSA的比例升高。MetSO研究指出，在排除了年齡、性別和合并癥的影響后,RH患者罹患OSA的風(fēng)險(xiǎn)為非RH高血壓患者的2.46倍（95%CI:1.03?5.88X基于高血壓隊(duì)列的大樣本（470386例回顧性研究亦證實(shí)RH與OSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)0R=1.16,95%CI:1.12?1.19I此夕卜，Logan等發(fā)現(xiàn)，66.7%的RH合并OSA患者血壓晝夜節(jié)律模式呈現(xiàn)為非杓型。RH患者還表現(xiàn)出總睡眠時(shí)長縮短、快眼動睡眠期減少及睡眠效率下降等特征。而RESIST-POL研究還提示RH合并OSA的獨(dú)立預(yù)測因子包括男性、增齡及腹型肥胖等。三、OSA為RH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素OSA促進(jìn)RH的發(fā)生發(fā)展，目前OSA被證實(shí)為繼發(fā)性RH主要病因之一。Gonqalves等研究揭示了OSA與RH的發(fā)生存在相關(guān)性O(shè)R=4.8,95%CI:2.0?11.7);Wu等也證實(shí)OSA為RH的獨(dú)立危險(xiǎn)因冢OR=1.037,95%CI:1.002-1.074X納入6項(xiàng)研究的薈萃分析進(jìn)一步表明OSA患者發(fā)生RH的風(fēng)險(xiǎn)較非。SA增力口1.842倍(OR=2.842,95%CI:1.703?3.980\OSA的嚴(yán)重度與RH的發(fā)生相關(guān)。一項(xiàng)納入284例OSA患者的研究發(fā)現(xiàn),重度OSA比中度患者更易發(fā)生RH(58.3%vs28.6%\另一項(xiàng)納入126例高血壓患者的病例對照研究亦提示RH的發(fā)生率隨OSA嚴(yán)重度的增加而增力口，與呼吸暫停-低通氣指數(shù)(叩nea-hypopneaindex,AHI)呈顯著正相關(guān)。此外，Johnson等研究證實(shí)，中重度OSA顯著增加RH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.92,95%。：1.15~3.20),且在重度患者中RH的風(fēng)險(xiǎn)則更高(OR=3.50,95%CI:1.54-7.91%在矯正了年齡、性別、種族、BMI及腎臟疾病狀態(tài)等多重混雜因素后，AHI與RH仍存在相關(guān)性(0R=1.4,95%CI:1.1-1.9X此外，OSA還影響血壓水平及晝夜節(jié)律。Muxfeldt等對347例RH患者的研究表明，相較于非OSA或輕度OSA患者，合并中重度OSA的RH患者夜間收縮壓顯著增加(123mmHgvs119mmHg),且非杓型血壓的發(fā)生比例增多(60.9%vs50.0%),其中以反杓型血壓的比例升高更為顯著(17.2%vs12.4%\四、OSA與RH之間的雙向關(guān)聯(lián)機(jī)制在病理生理機(jī)制上OSA與RH也存在雙向關(guān)聯(lián)。交感神經(jīng)過度興奮及體液潴留增加均在RH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。OSA患者睡眠期反復(fù)發(fā)生的間歇性低氧及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂均可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)興奮，導(dǎo)致血壓升高。交感神經(jīng)功能興奮可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS),引起水鈉潴留而加重高血壓，進(jìn)而更可能導(dǎo)致RH的發(fā)生。近期,Takeda等還指出慢性問歇性低氧可通過直接調(diào)控腎臟細(xì)胞內(nèi)腎素的表達(dá)水平，而影響RAAS系統(tǒng)活性。此外，一項(xiàng)大型RH隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，OSA相關(guān)危險(xiǎn)因素如男性、肥胖、高齡等也可導(dǎo)致血漿腎素和醛固酮水平升高。反之，交感興奮及RAAS系統(tǒng)激活可能通過提高醛固酮水平而刺激或加重OSA的疾病進(jìn)展。一項(xiàng)納入109例RH患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在醛固酮升高組OSA患病率高于非醛固酮升高組(84%vs74%),且血漿醛固酮濃度和24h尿醛固酮濃度均與AHI呈顯著正相關(guān)。此外,Gaddam等和Yang等先后給予RH合并OSA患者常規(guī)降壓藥物聯(lián)合螺內(nèi)酯(醛固酮受體拮抗劑)的治療方案，結(jié)果證實(shí)接受8?12周的螺內(nèi)酯治療，可有效降低AHI及氧減指數(shù)。Krasihska等進(jìn)行的為期3?6個(gè)月的依普利酮(選擇性醛固酮受體拮抗劑)療效研究提示依普利酮治療組的AHI、低通氣指數(shù)及血氧飽和度均得到有效改善，且24h動態(tài)血壓也有不同程度下降。由此可見應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑可有效降低RH患者的OSA嚴(yán)重程度，進(jìn)一步支持了醛固酮可能參與促進(jìn)OSA的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)機(jī)制研究顯示,過量的醛固酮可促進(jìn)RH患者鈉-水重吸收，加重細(xì)胞外液容量超負(fù)荷?；颊咚咂陂g采取臥位時(shí)出現(xiàn)體液的重新分布，導(dǎo)致體液從下肢向頸部及咽周組織轉(zhuǎn)移，進(jìn)而引發(fā)上氣道水腫及上氣道阻力增加，增加OSA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Adolf等還發(fā)現(xiàn)，血漿醛固酮水平與人類對氯化鈉的味覺閾值有關(guān)，高醛固酮水平可導(dǎo)致人們對氯化鈉的味覺感知能力降低，進(jìn)而可能引起生活中食鹽的攝入量增加，加重水鈉潴留。此外，另有研究表明，高醛固酮水平可能影響骨骼肌的質(zhì)量及再生能力，不過，其與上氣道呼吸肌之間的關(guān)聯(lián)仍有待于進(jìn)一步探索。因此，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮以及體液潴留增加，不僅導(dǎo)致機(jī)體血壓升高，還可導(dǎo)致上氣道阻力增加、促進(jìn)呼吸暫停的發(fā)生,形成OSA與RH之間的惡性循環(huán)。五、CPAP治療對RH患者的作用中部賣氣道正壓通氣(continuouspositiveairwaypressure,CPAP)為中重度OSA患者的首選治療。Logan等最早指出，CPAP治療可使OSA合并RH患者的24h收縮壓和24h舒張壓顯著下降，尤以夜間收縮壓和舒張壓的降低更為明顯。Lozano等進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明CPAP治療可降低RH合并中重度OSA患者的24h舒張壓(-4.9mmHgvs0.1mmHg,CPAP+常規(guī)藥物治療組vs單純藥物治療組)，其中CPAP依從性良好(平均每晚CPAP使用時(shí)長＞5.8h)者降壓效果更為顯著。納入194例RH合并中重度OSA患者的HIPARCO研究也證實(shí)，CPAP治療可有效降低患者的24h收縮壓(3.1mmHg,95%CI:0.6?5.6)及24h舒張壓(3.2mmHg,95%Q:1.0~5.4),且血壓水平與CPAP治療時(shí)長相關(guān)；此外，該研究還指出CPAP治療后杓型血壓的比例顯著升高(OR=2.4,95%CI:1.2?5.1)，提示CPAP可改善患者的夜間血壓節(jié)律。新近一項(xiàng)薈萃分析匯總8項(xiàng)RCT的數(shù)據(jù)，再次強(qiáng)調(diào)CPAP治療對OSA合并RH患者的降壓作用，包括24h收縮壓/舒張壓、日間收縮壓/舒張壓以及夜間收縮壓/舒張壓均有不同程度下降。此外需要注意的是，研究表明并非所有RH患者均會獲益于CPAP治療,Sanchez-de-la-Torre等指出RH合并OSA患者的三種血漿miRNA(miR?378a?3p、miR-486?5p、miR-100-5p)可用于預(yù)測CPAP治療后的血壓反應(yīng)。CPAP治療可降低RH患者血漿醛固酮濃度及OSA合并RH患者的24h尿醛固酮水平(-3.3困/24hZ95%CI:-6.1—0.4pg/24hXRHOOSAS隊(duì)列研究也證實(shí),CPAP治療不僅可降低RH合并OSA患者的血漿醛固酮水平,還可顯著增加瘦素濃度。此外,一項(xiàng)納入125例RH合并OSA患者的RCT研究還探索了CPAP治療對動脈彈性的作用，結(jié)果表明CPAP治療盡管無法有效降低主動脈僵硬度，但是可減緩動脈硬化的進(jìn)展。關(guān)于CPAP治療對OSA合并RH患者的長期療效，Navarro-Soriano等對HIPARCO隊(duì)列中161例患者的長期隨訪(4年以上)結(jié)果提示，依從性良好的長期CPAP治療可顯著降低血壓水平，減少抗高血壓藥物的平均數(shù)量，并有助于血壓晝夜節(jié)律的恢復(fù)。Pleava等對接受CPAP治療的RH合并OSA患者進(jìn)行的隨訪(平均約51個(gè)月)結(jié)果亦證實(shí)，長期CPAP治療與腹圍、體重下降及心率改善相關(guān)。然而,長期CPAP治療對OSA合并RH患者的靶器官損傷的預(yù)防作用目前尚缺乏相關(guān)研究，仍有待于進(jìn)一步探索。六、小結(jié)與展望綜上所述，RH與OSA之間存在雙向關(guān)聯(lián)，可能與交感興奮、水鈉潴留等共同的病理生理機(jī)制相關(guān)。未來需進(jìn)一步探索及解決的問題包括：d）RH發(fā)病率及OSA易感性具有顯著的種族差異，但尚缺乏亞洲人群的流行病學(xué)研究。（2）鑒于RH患者中OSA的普遍性，應(yīng)加強(qiáng)RH患者中O