預防用疫苗免疫原性橋接臨床試驗技術指導原則2022年

預防用疫苗免疫原性橋接臨床試驗技術指導原則國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2022年11H目錄TOC\o"1-5"\h\z\o"CurrentDocument"一、概述 1\o"CurrentDocument"二、適用范圍 2（一）擴展年齡范圍的橋接 2\o"CurrentDocument"（二）免疫程序變更的橋接 2\o"CurrentDocument"（三）境內外人群之間的橋接 3（四）藥學變更的橋接 3（五）其它適用情形 3三、設計要點 4（一）受試人群 4（二）試驗用疫苗 4\o"CurrentDocument"（三）免疫原性 5\o"CurrentDocument".評價指標 5\o"CurrentDocument".評價標準 6（四）安全性 6（五）樣本量的估算 7\o"CurrentDocument"參考文獻 8#12345678910111213141516171819202122一、概述預防用疫苗通常采取保護效力試驗和免疫原性試驗開展獲益風險評估。疫苗保護效力試驗可通過觀察目標適應癥的發(fā)生情況獲得疫苗有效性的直接證據。免疫原性試驗通過采用可靠方法客觀測量疫苗誘導的適應性免疫水平來預測有效性。免疫原性試驗通常使用經過驗證的免疫原性指標來衡量適應性免疫水平，部分免疫原性指標具有明確的科學原理和臨床數據支持，已被證實可直接預測臨床獲益，可用于支持常規(guī)注冊；部分免疫原性指標存在一定的機制和支持證據，未明確建立與保護效力的關聯性，但可推測其與臨床獲益具有一定的相關性。若疫苗已獲得保護效力證據，計劃開展外推人群、劑量探索、免疫程序變更、藥學變更等研究，可考慮基于上述已明確具有保護關聯性或具有一定程度保護相關性的免疫原性指標，開展免疫原性橋接臨床試驗（簡稱免疫橋接試驗），比較疫苗在不同條件下引起的免疫應答，以推測疫苗安全有效性。本指導原則旨在為免疫橋接試驗的適用范圍、試驗設計、評價標準等關鍵問題提供一般性的技術指導和參考。需指出的是，具體疫苗品種的研發(fā)計劃，應根據品種特點、作用機制、適應癥、受試人群和已有疫苗等情況具體分析，是否可直接使用免疫橋接試驗應視不同疫苗品種和臨床條件討論

23242526272829303132333435363738394041424344后確定。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的認識和觀點，不具有強制性法律約束力。隨著科學研究的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善和適時更新。二、適用范本指導原則適用于已獲得保護效力證據的疫苗開展的免疫橋接試驗。（一）擴展年齡范圍的橋接當疫苗在特定年齡人群中已獲得保護效力數據，需擴展至其他年齡人群時（如增加老人、未成年人），可考慮開展免疫橋接試驗。以未成年人與成年人橋接為例，由于未成年人也可分為少年、兒童、嬰幼兒等免疫系統(tǒng)發(fā)育水平存在較大差異的亞人群，因此增加未成年人的橋接研究時，應考慮設置多個試驗亞組分別開展研究；作為成年人的對照組由于年齡范圍較寬，也需基于已有的免疫原性數據合理設計年齡構成以確保代表性。（二）免疫程序變更的橋接在疫苗的臨床研發(fā)和上市應用過程中，可能需要調整或優(yōu)化免疫程序（包括改變劑次和/或接種間隔等）。若涉及疫苗上市后免疫程序變更時，可考慮與變更前已證實有效性的免疫程序進行免疫橋接試驗。

45464748495051525354555657585960616263646566（三）境內外人群之間的橋接口當疫苗已獲得境外人群的臨床保護效力數據，擬進行境口內注冊許可上市的，應參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，經評估需開展境內臨床試驗的，可分為兩種情況：全球數據顯示種族因素對安全有效性評價存在影響的，可能需重新開展臨床終點的保護效力試驗，以再次驗證有效性；全球數據缺乏種族因素影響相關研究和數據的，可通過免疫橋接試驗推測是否存在種族敏感性。境內外人群的免疫橋接主要目的是證實該疫苗在境內外人群中具備相當的免疫原性并推測具有保護性，因此受試者選擇應基于境外已取得保護效力人群的構成情況，境內人群應盡可能與境外人群構成一致。（四）藥學變更的橋接口若疫苗發(fā)生藥學變更，應參照《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》開展相應的可比性研究，必要時開展免疫橋接試驗。（五）其它適用情形口同一疫苗產品涉及擴展適用人群的其他情況，改變疫苗口用法如增加與其他疫苗的聯合接種，或開發(fā)一種新的疫苗產品，也可視情況開展免疫橋接試驗。兩種不同疫苗的免疫橋接試驗設計可參考本指導原則和《預防用疫苗臨床可比性研究技術指導原則》。

67686970717273747576777879808182838485868788三*設計要點（一）受試人群免疫橋接試驗應關注研究變量以外的其他因素均衡，以客觀的比較待考察因素的影響。如涉及藥學變更前后的比較時，受試者需盡量做到同質化（如較窄的年齡范圍）。一般建議選擇免前陰性人群開展主要分析，因此，入組篩查時應關注受試者感染史和疫苗接種史，可考慮開展病原學、血清學等檢測。免疫橋接試驗受試人群的選擇，除常規(guī)考慮因素外，還應參考試驗用疫苗已獲得的臨床試驗安全性結果，必要時需調整入排標準。部分有特殊接種要求的品種，如某類登革熱疫苗僅推薦用于有既往感染史的人群，應根據其特性選擇有明確診斷史的人群。受試者對于擬修改程序的目標人群應具有充分的代表性，可在同質人群中開展，鼓勵盡可能在多個同質人群中進行驗證。（二）試驗用疫苗涉及擴展年齡范圍或免疫程序的變更時，應使用相同的疫苗。境內外人群比較時，應盡可能選擇相同疫苗或已證實具有可比性的疫苗。涉及藥學變更的免疫橋接試驗，應選擇變更前的疫苗作為對照疫苗，同時應綜合考慮試驗用疫苗效期、效價等因素對免疫原性和安全性的影響。

8990919293949596979899100101102103104105106107108109110（三）免疫原性免疫橋接試驗應采用平行對照設計并保證臨床試驗樣本（如血清）的同步平行檢測。如有特殊情形，應與藥審中心溝通。.評價指標在免疫橋接試驗中，應選擇與疫苗保護效力最具關聯性的免疫原性指標。免疫原性指標通常取決于疫苗的特性，如抗原成分、抗原結構以及抗原在機體發(fā)揮作用的機理等?，F階段臨床試驗中主要采用抗體作為免疫原性評價指標，包括中和抗體、igG、IgA等?？贵w檢測方法需經過可靠的方法學驗證。細胞免疫機制較為復雜，研究尚不充分，在檢測時間、檢測指標、評價標準等方面缺乏共識，相關指標目前在免疫橋接試驗中應用有限。當免疫應答尚未建立與保護效力的明確相關性，可接受使用臨床相關的免疫學應答指標開展免疫橋接試驗。根據免疫指標與臨床保護相關性的證據強度，增設可能相關的評價指標以減少結論的不確定性；同時，相同免疫指標可選擇多個研究終點用于比較各研究組間的應答情況（如GMT和陽轉率）。當免疫原性指標與保護效力已建立相關性，且有明確的保護性閾值時，則還應重點關注達到保護性閾值的比例。除了末次免后的主要評價時間點，鼓勵開展每劑次免后的免疫應答及免疫持久性比較。

111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132.評價標準免疫橋接試驗一般采用非劣效設計，建議參考《藥物臨床試驗非劣效設計指導原則》，并根據疫苗自身特性確定研究終點和非劣效界值。一般情況下，對于單價疫苗的免疫橋接試驗，非劣效界值建議為試驗疫苗/對照疫苗陽轉率率差的單側97.5%CI下限N-5%，試驗疫苗/對照苗GMT或GMC比值的單側97.5%CI下限澳.67。若試驗中涉及多個主要研究終點（如多價疫苗的橋接試驗等），試驗設計時應根據研究假設考慮是否對統(tǒng)計學I類錯誤進行調整。對于多價疫苗，非劣效界值可在遵循保守原則的基礎上適度放寬。根據對照疫苗的保護性水平可能需采用優(yōu)效設計，優(yōu)效界值可根據不同情形考慮為試驗疫苗/對照疫苗GMT或GMC比值的單側97.5%CI下限〉1.0或1.5,試驗疫苗/對照疫苗陽轉率率差的單側97.5%CI下限〉0%或10%。（四）安全性在各類免疫橋接試驗中均應全面收集疫苗的安全性信息。應根據疫苗自身特性、受試人群特點、同類或相近產品臨床試驗及上市后監(jiān)測的安全性風險信息，合理確定免疫橋接試驗的安全性樣本量、觀察指標。需要注意的是，在境內外人群開展免疫橋接試驗時，由于基因多態(tài)性、醫(yī)療實踐、生活習慣等種族因素影響，可能

導致境內外人群存在安全性差異。因此免疫橋接試驗中也應重點關注境內人群的安全性，包括對常見不良事件發(fā)生率的精確估計以及對嚴重不良事件的監(jiān)測。對嬰幼兒用疫苗或擬擴展至嬰幼兒使用的疫苗，必要時可考慮在開展免疫橋接試驗前，通過境內早期小規(guī)模臨床試驗，初步評估安全性。免疫橋接試驗中的安全性評價可通過境內外人群常見不良反應發(fā)生率來比較。若免疫橋接試驗樣本量過小或時間過短，不足以收集境外臨床試驗提示的嚴重不良反應，或發(fā)現不同地區(qū)人群不良反應發(fā)生率等存在差異，無法提供充分的安全性信息，應進行獨立的安全性研究。133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154安全性研究的具體考慮可參考《疫苗臨床研究技術指導原則》、《預防用疫苗臨床試驗的不良事件分級標準指導原則》等相關要求。（五）樣本量的估算口免疫橋接試驗樣本量的確定與主要評價指標的選擇、對口照組的預期水平、非劣效或優(yōu)效界值以及常規(guī)的安全性評價等有關。應關注的是，免疫原性主要分析一般在免前陰性人群中開展，因此需提前考慮基線抗體水平對樣本量的影響。除免疫原性評價需求外，還應基于不同適用范圍的免疫橋接試驗安全性考慮估算樣本量。若對特定安全性風險信號有特別考慮時，應根據其可能的發(fā)生概率，科學計算樣本量。

155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176參考文獻WHO.Guidelinesonclinicalevaluationofvaccines:regulatoryexpectations.WHOTechnicalReportSeries,No.1004.2017.EMA.Guidelineonclinicalevaluationofvaccines(Draft).2018.U.S.FDA.GeneralPrinciplesfortheDevelopmentofVaccinestoProtectAgainstGlobalInfectiousDiseases.2011.ICH.E5(R1):Ethnicfactorsintheacceptabilityofforeignclinicaldata.1998.WHO.ConsiderationsforevaluationofmodifiedCOVID-19vaccines.2022.HuangZ,HeJ,SuJ,etal.ImmunogenicityandsafetyofthequadrivalenthumanpapillomavirusvaccineinChinesefemalesaged9to26years:Aphase3,open-label,immunobridgingstudy.Vaccine2021;39:760-6.LazarusR,QuertonB,CorbicRamljakI,etal.Immunogenicityandsafetyofaninactivatedwhole-virusCOVID-19vaccine(VLA2001)comparedwiththeadenoviralvectorvaccineChAdOx1-SinadultsintheUK(COV-COMPARE):interimanalysisofarandomized,controlled,phase3,immunobridgingtrial.LancetInfectDis202