中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報

附件3中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報

資料要求（征求意見稿）一、申報資料項目（一）綜述資料藥品名稱證明性文件處方來源及歷史沿革方義衍變臨床應(yīng)用對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿（二）藥學(xué)研究資料藥學(xué)研究資料綜述主要研究結(jié)果總結(jié)分析與評價“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)藥材——#——生產(chǎn)商根據(jù)實際情況填寫。批處方以表格的方式列出中試放大規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各藥味及輔料執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。處方飲片的投料方式可采用混批投料（即對飲片進行質(zhì)量均一化處理后投料）。要求：所用飲片質(zhì)量可追溯，混批調(diào)配的指標(biāo)合理（如指紋圖譜、浸出物及指標(biāo)成分含量等）。表4.批處方組成藥味及輔料用量執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)制劑工藝中使用到并最終去除的溶劑工藝描述按單元操作過程描述中試批次樣品的工藝（包括包裝步驟）明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。輔料、生產(chǎn)過程中所用材料

以列表的形式匯總所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)示例如下：表5.輔料、生產(chǎn)過程中所用材料輔料規(guī)格（或型號）生產(chǎn)商/供應(yīng)商批準(zhǔn)文號/注冊證號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中所用材料規(guī)格（或型號）生產(chǎn)商/供應(yīng)商批準(zhǔn)文號/注冊證號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)提供輔料、生產(chǎn)過程中所用材料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的檢驗報告。如對輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。主要生產(chǎn)設(shè)備提供生產(chǎn)過程中所用主要生產(chǎn)設(shè)備的信息，如提取罐、濃縮罐等型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。關(guān)鍵步驟工藝和提取物（中間體）的控制列出所有關(guān)鍵步驟工藝及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟工藝確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，必要時提供方法學(xué)驗證資料。明確中間體（如浸膏等）的得率范圍生產(chǎn)數(shù)據(jù)應(yīng)提供連續(xù)3批穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。成品檢驗結(jié)果提供成品自檢結(jié)果。與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材與樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。參考文獻提供引用文獻和文件的出處。非臨床安全性試驗用樣品非臨床安全性試驗用樣品，應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。應(yīng)提供制備非臨床安全性試驗用樣品的原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告以及樣品的批生產(chǎn)記錄。藥品標(biāo)準(zhǔn)研究藥品標(biāo)準(zhǔn)概述為了有效控制經(jīng)典名方制備各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)開展藥材、飲片及經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量概貌研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確保經(jīng)典名方制劑批間質(zhì)量基本一致及可追溯。標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)典名方制劑需同時建立藥材飲片、中間體和成品標(biāo)準(zhǔn)，并與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進行對比，質(zhì)量水平不得低于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的要求。需提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。藥品標(biāo)準(zhǔn)項目藥品標(biāo)準(zhǔn)包括但不局限以下項目：外觀性狀、鑒別、含量、指紋圖譜或特征圖譜、檢查以及制劑通則的有關(guān)要求。關(guān)注事項：藥品標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：藥品標(biāo)準(zhǔn)項目應(yīng)與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的制備工藝及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。需要說明各質(zhì)控項目設(shè)定的緣由，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項目的考量及確定依據(jù)。保障不同批次藥品穩(wěn)定均一的措施：建議建立指紋圖譜或特征圖譜等方法，鼓勵進行生物活性檢測的探索研究，以盡可能通過檢驗反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量狀況。藥品標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定限度等質(zhì)量要求應(yīng)有合理的范圍，一般可采用試驗用多批樣品的實際含量為依據(jù)確定合理的含量限度范圍。對照品：在經(jīng)典名方研制過程中如果使用了《中國藥典》對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供對照品在中國食品藥品檢定研究院進行標(biāo)定的證明資料?；瘜W(xué)成分及關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究化學(xué)成分研究文獻資料綜述提供經(jīng)典名方原料及湯劑的化學(xué)成分研究的文獻資料，分析說明與提取工藝、制劑生產(chǎn)、制劑性能相關(guān)的主要化學(xué)成分及其理化性質(zhì)。確證化學(xué)組分的研究資料提供經(jīng)典名方化學(xué)成分研究的試驗資料，包括化學(xué)成分的系統(tǒng)研究（提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒別等）和分析研究資料及相關(guān)圖譜等。關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究資料提供試驗資料，明確影響安全、有效、質(zhì)量批間一致的理化、生物活性指標(biāo)的測定方法及限度，分析說明經(jīng)典名方制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其影響因素。表6.經(jīng)典名方制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性匯總表項目（如XX成分）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如含量上下限）與有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與安全性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性14.5質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。一般包括以下

內(nèi)容：1）分析方法：列明藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項目的檢查方法。表7.藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項目的檢查方法考察項目檢測方法限度要求檢測依據(jù)性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量特征圖譜檢查其他項目（2）分析方法的驗證①列入標(biāo)準(zhǔn)項目的分析方法學(xué)驗證按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項提供方法學(xué)驗證資料，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。②未列入標(biāo)準(zhǔn)項目的分析方法學(xué)驗證按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項提供方法學(xué)驗證資料，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。（3）外源性污染物分析對于可能含有的農(nóng)殘、重金屬、砷鹽、真菌毒素、溶劑殘留、樹脂殘留等雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，控制限度。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。樣品檢驗報告書申報生產(chǎn)時提供連續(xù)3批樣品的檢驗報告。參考文獻提供引用文獻和文件的出處。穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品表8.樣品情況批號規(guī)格組方藥味來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)日期試驗開始時間生產(chǎn)地點批量注包裝/密封系統(tǒng)的性狀（如包材類型、性狀和顏色等）

注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。（2）研究內(nèi)容表9.常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗咼溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗長期試驗結(jié)論填表說明：1）影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。2）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入藥品標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和藥品標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同或藥品標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項目，應(yīng)在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。（3）研究結(jié)論表10.穩(wěn)定性研究結(jié)論內(nèi)包材貯藏條件

有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示15.2穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。影響因素試驗表11.影響因素試驗批號：（一批樣品）批量：規(guī)格考察項目限度要求光照試驗4500Lux（天）高溫試驗60°C（天）高濕試驗92.5%RH（天）051005100510性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他項目說明：影響因素試驗的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

加速試驗表12.加速試驗批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件考察項目限度要求時間（月1）01236性狀鑒別水分溶化性/澄清度含量其他項目說明：加速試驗的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。長期試驗表13.長期試驗批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件考察項目限度要求時間（月）0369121824???性狀鑒別

術(shù)指導(dǎo)原則》。包裝材料的選擇（1）包材類型、來源及相關(guān)證明文件表14.包裝材料項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號或核準(zhǔn)編號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2VC/鋁、3.2VC/3.2E/3.2VDC/鋁、3.2VC/3.2VDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。直接接觸藥品的包裝材料的選擇應(yīng)符合《藥品包裝材料、容器管理辦法》（暫行）、《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細則》（暫行）及相關(guān)要求，提供相應(yīng)的注冊證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在選擇直接接觸藥品的包裝材料時，應(yīng)對同類藥品及其包裝材料進行相應(yīng)的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性，并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進行相應(yīng)的考察。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，應(yīng)加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。采用新的包裝材料，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進行穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項目。上市后的穩(wěn)定性研究申報生產(chǎn)時，應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少1批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。參考文獻提供引用文獻和文件的出處。（三）非臨床安全性研究非臨床安全性研究資料綜述經(jīng)典名方制劑的非臨床安全性研究應(yīng)按照現(xiàn)行中藥復(fù)方制劑非臨床安全性研究的技術(shù)要求，在通過GLP認證的機構(gòu)進行,應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GLP規(guī)范。非臨床安全性研究綜述應(yīng)為所申請藥物的非臨床安全性評估提供綜合性和關(guān)鍵性評價。非臨床安全性研究總結(jié)簡要歸納非臨床安全性研究的主要結(jié)果，按以下順序進行總結(jié)：非臨床安全性研究概述、安全藥理學(xué)試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌性試驗、制劑安全性試驗（刺激性、溶血性、過敏性試驗等）、其他毒性試驗、試驗結(jié)果討論和結(jié)論，并附列表總結(jié)。綜合概述和結(jié)論對非臨床安全性研究進行綜合評估。分析各項非臨床安全性試驗結(jié)果，綜合分析及評價各項試驗結(jié)果之間的相關(guān)性，種屬和性別的差異性。通過以上分析，綜合現(xiàn)有的非臨床安全性研究資料，分析說明是否支持申請品種的上市申請。安全藥理學(xué)試驗資料及文獻資料根據(jù)需要進行安全藥理學(xué)試驗?？梢杂梦墨I綜述代替試驗研究。單次給藥毒性試驗資料及文獻資料可進行至少一種動物的單次給藥毒性試驗。重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料可先進行一種動物（嚙齒類）重復(fù)給藥毒性試驗，當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時，為進一步研究毒性情況，再進行第二種動物（非嚙齒類）的重復(fù)給藥毒性試驗。若適用人群包括兒童，還應(yīng)提供支持相應(yīng)兒童年齡段的幼齡動物重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料若制劑為經(jīng)皮膚、粘膜、腔道等非口服途徑給藥，需要根據(jù)給藥途徑及制劑特點提供相應(yīng)的特殊安全性試驗資料，如：研究對用藥局部產(chǎn)生的毒性（如刺激性、局部過敏性等）、對全身產(chǎn)生的毒性（如全身過敏性、溶血性等）。遺傳毒性試驗資料及文獻資料若重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有異常增生、處方中含有高度懷疑的遺傳毒性的藥味或成分等，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的遺傳毒性研究資料。用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)及其功能產(chǎn)生影響的藥物（如治療性功能障礙藥、促精子生成藥、促孕藥、保胎藥、圍產(chǎn)期用藥、具有性激素樣作用或有細胞毒作用等的藥物），應(yīng)進行遺傳毒性試驗。在上市前，應(yīng)完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗；若出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果，應(yīng)進一步進行其他相關(guān)試驗。生殖毒性試驗資料及文獻資料用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)及其功能