中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力31例

中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肌無力31例

【關(guān)鍵詞】重癥肌無力西醫(yī)結(jié)合療法治療結(jié)果

Keywords:myastheniagravis;integratedtraditionalChineseandWesternmedicinetherapy;treatmentoutcome

重癥肌無力是一種神經(jīng)肌肉接頭處自身免疫性疾病。近20年來，對MG發(fā)病機制和治療方法的研究日益增多，使該病的緩解率提高，病死率下降，但由于其易復(fù)發(fā)，預(yù)后仍不夠理想。我們希望探索一種治療方法，在治愈MG后，沒有給患者帶來明顯的副作用，同時可以將治療藥物完全撤除，至少3年無癥狀復(fù)發(fā)，達到臨床治愈，而非病情緩解的目標(biāo)。

1資料和方法

一般資料本組病人為2003～2007年就診于中山大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)科和中醫(yī)科的門診、住院患者，共31例，男18例，女13例；年齡11～78歲，平均歲。

入選標(biāo)準(zhǔn)符合MG診斷：典型的MG表現(xiàn)，肌疲勞試驗陽性，新斯的明試驗陽性，單纖維肌電圖和肌電圖重頻電刺激結(jié)果符合MG。伴發(fā)胸腺瘤者5例，胸腺增生8例，甲亢6例。根據(jù)Qsserman分類法，Ⅰ型3例，ⅡA型6例，ⅡB型10例，Ⅲ型7例，Ⅳ型5例。中醫(yī)證型：脾腎氣陰兩虛型21例，脾腎陽虛型10例。

排除標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ型、Ⅳ型患者反復(fù)出現(xiàn)肌無力危象者；使用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素3年以上者；合并心、腦、腎臟器病變者；合并惡性胸腺瘤者。

治療藥物甲潑尼龍；溴吡斯的明；補中益氣丸；六味地黃丸；滋腎育胎丸。中成藥均是部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑，固定成分，無加減。

治療方法

第一階段脾腎氣陰兩虛組：甲潑尼龍8～12mg起始，5～7d增加一片，直至20～32mg；溴吡斯的明60～120mg，每6小時口服一次。補中益氣丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黃丸15～25粒，口服，3次/d。脾腎陽虛組：甲潑尼龍8～12mg起始，5～7d增加一片，直至20～32mg；溴吡斯的明60～120mg，每6小時口服一次。補中益氣丸15～25粒，口服，3次/d；滋腎育胎丸6g，口服，3次/d。按中醫(yī)分型聯(lián)合用藥，肌無力癥狀消失后，繼續(xù)用藥1～2個月后，進入第二階段。

第二階段溴吡斯的明減量至30～60mg，每6小時口服一次；2～3周再減至30～60mg，口服，3次/d；2～3周再減至30～60mg，口服，2次/d；2～3周后停藥。其余治療用藥不變，然后進行第三階段治療。

第三階段減量甲潑尼龍，每2周減4mg，至16～20mg時，每4周減4mg，減至半片，服2周后停藥。其余治療不變，進行第四階段治療。

第四階段兩組僅服用中成藥。繼續(xù)用補中益氣丸15～25粒，口服，3次/d；六味地黃丸15～25粒，滋腎育胎丸6g，口服，3次/d，3～6個月后減量；補中益氣丸、六味地黃丸，每月每次減5粒；滋腎育胎丸每月每次減1g，3～6個月減完。

輔助治療所有18歲以上且合并胸腺瘤或明顯增生者，予手術(shù)治療。合并甲狀腺功能亢進癥者，使用他巴唑10mg，2～3次/d。

體液免疫指標(biāo)跟蹤觀察在治療前及各個治療階段結(jié)束時，進行免疫功能檢測。檢測項目包括血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、補體C3和補體C4。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)全部病例均在治療前和各個治療階段結(jié)束時，進行肌無力評分。方法參考王秀云等［1］有關(guān)重癥肌無力患者的臨床評分法。完成全部療程，達到癥狀消失，甲潑尼龍、溴吡斯的明停藥2年未復(fù)發(fā)者為痊愈，其余為非痊愈。

2結(jié)果

第一階段治療方案結(jié)束后，31例患者均達到癥狀治愈。

第二階段治療方案治療過程中，Ⅳ型患者有1例在溴吡斯的明減藥時，癥狀加重，恢復(fù)原治療方案，歸入未治愈病例。其余進入第三階段治療方案。

第三階段治療方案其余30例按計劃方案治療。2例高齡、肥胖患者出現(xiàn)糖尿病，加用胰島素等降糖處理；適當(dāng)加快減甲潑尼龍速度。1例合并甲狀腺功能亢進者，突眼癥狀加重，減慢減甲潑尼龍速度，加用優(yōu)甲樂。其余繼續(xù)原方案治療。

第四階段治療方案30例按治療計劃治療，其中1例Ⅲ型和1例Ⅳ型患者在減中成藥過程中肌無力癥狀加重，恢復(fù)原治療方案，歸入未治愈病例。1例Ⅰ型在本治療階段脫失，在結(jié)果中去除。

肌無力加重情況本組患者在治療過程中，無1例出現(xiàn)一過性肌無力加重現(xiàn)象，提示此治療方案安全。

體液免疫指標(biāo)改變MG患者體液免疫指標(biāo)變化復(fù)雜，最基本的指標(biāo)包括IgG、IgA、IgM、C3和C4；其中包括整體數(shù)值升高、下降和紊亂，治療結(jié)束時，有整體趨向正常的趨勢。見表1。未做統(tǒng)計處理的原因是樣本量少，難以分組統(tǒng)計，偏差大。

隨訪對完成全療程方案治療的25例患者進行隨訪，其中隨訪6個月10例，9個月7例，1年3例，2年3例，3年2例，均未見癥狀復(fù)發(fā)。表1治療過程中患者體液免疫指標(biāo)的變化

3討論

MG主要是由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細胞免疫依賴以及補體參與的自身免疫性疾?。?］。MG是一個既難又易治療的疾病，容易指癥狀較易“治愈”，難治指“治愈”停藥后，極易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率較高。本研究是希望尋找一種相對簡單、固定的治療方案，全部療程結(jié)束后，至少3年不復(fù)發(fā)，希望達到終身不復(fù)發(fā)、完全治愈的目標(biāo)。

溴吡斯的明和腎上腺皮質(zhì)激素是西醫(yī)治療MG的經(jīng)典藥物。溴吡斯的明可抑制膽堿酯酶功能，使其分解乙酰膽堿的時間延長，增加乙酰膽堿作用時間。腎上腺皮質(zhì)激素有免疫抑制作用，可抑制乙酰膽堿受體抗體合成，使乙酰膽堿受體免受或少受自身免疫攻擊，使突觸前膜乙酰膽堿易釋放，使終板再生，突觸后膜乙酰膽堿受體數(shù)目增加，從而緩解肌無力癥狀［3］。此兩藥聯(lián)合治療，可使MG患者肌無力癥狀很快緩解，但是腎上腺皮質(zhì)激素又可引起類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征、消化系統(tǒng)綜合征、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥以及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，且存在減藥反跳和病情復(fù)發(fā)等問題，不宜大量長期應(yīng)用。治療MG的根本是調(diào)整患者紊亂的免疫功能。我們探索的治療方案，目的在于用西藥控制癥狀，輔以中藥恢復(fù)機體的整體免疫功能。治療起始階段使用溴吡斯的明和腎上腺皮質(zhì)激素，希望快速控制癥狀。所以，我們稱此階段為癥狀治愈階段。癥狀控制后，逐步減去膽堿酯酶抑制劑，用糖皮質(zhì)激素等調(diào)控免疫功能，此階段稱恢復(fù)乙酰膽堿受體功能階段。

中醫(yī)認為本病屬“痿癥”范疇，認為多由脾腎虧損、氣虛血瘀所致。脾主肌肉四肢，脾為后天之本，氣血生化之源，腎為先天之本，主骨生髓，需脾生化之血以充養(yǎng)，二者關(guān)系密切，相輔相成，故治療上宜溫腎健脾、益氣活血［4］。中醫(yī)對MG分型復(fù)雜，可細分為脾氣虛弱、脾腎氣陰兩虛、脾腎陽虛、氣血兩虛、痰濁阻滯、肝腎虧損、濕熱浸淫、氣虛血瘀阻絡(luò)、腎氣浮越、肺虛痰壅等9型［5］，但其根本病機是脾腎虧虛。所以，我們結(jié)合中醫(yī)理論及臨床實踐，從脾腎入手，將MG分為脾腎氣陰兩虛和脾腎陽虛，脾腎氣陰兩虛選用補中益氣丸和六味地黃丸；脾腎陽虛選用補中益氣丸和滋腎育胎丸。選用中成藥并放大劑量，旨在提高患者的依從性，確保療效。

文獻報道補中益氣丸可提高機體細胞活性并促進新陳代謝［6］；使以神疲乏力為主要表現(xiàn)的氣虛者外周血T細胞明顯上升，自然殺傷細胞活性升高［7］，脾虛患者血清IgG升高［8］，這些是補中益氣丸治療MG的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。

六味地黃丸是由金匱腎氣丸原方減去附子、桂枝，并以熟地黃易生地黃而成［9］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，六味地黃丸可明顯增加醋酸地塞米松所致虛證大鼠體質(zhì)量、腎上腺和胸腺指數(shù)，抑制虛證大鼠胸腺和腎上腺的萎縮和退行性改變。徐瑤等［10］研究發(fā)現(xiàn)，用氫化可的松致免疫功能低下模型小鼠，經(jīng)六味地黃丸治療后，小鼠腹腔的巨噬細胞吞噬活性、脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化增殖、白細胞介素2分泌和NK細胞活性均有所改善。徐勤等［11］研究證明六味地黃湯有拮抗糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)脾T淋巴細胞凋亡作用，能提高腎陰虛小鼠的免疫功能。所以，六味地黃制劑能多途徑增強氫化可的松所致的免疫功能低下，可作為臨床使用糖皮質(zhì)激素患者的輔助用藥，以降低糖皮質(zhì)激素引起的副作用。

對脾腎氣陰兩虛型MG，我們聯(lián)合使用補中益氣丸和六味地黃丸治療，既是中醫(yī)治療MG的途徑，又有增加激素功效和降低激素副作用的功效，效果良好。

脾腎陽虛證患者多有面色蒼白、形寒肢冷、神疲乏力、氣短懶言、心悸怔忡、腰膝酸軟、小便清長、大便溏薄、舌質(zhì)暗淡、苔薄或白、脈沉細或澀。MG患者該中醫(yī)證型所占的比例較少。

滋腎育胎丸主要成分為黨參、續(xù)斷、白術(shù)、巴戟天、何首烏、杜仲、菟絲子、熟地黃等。具有補腎健脾、益氣培元和強壯身體之效。多用于脾腎兩虛和沖任不固所致的滑胎防治［12］。

對脾腎陽虛型MG，我們聯(lián)合使用補中益氣丸和滋腎育胎丸治療，收到理想的治療效果。所以此階段治療稱調(diào)節(jié)免疫功能和強化個體機能。

對于MG合并胸腺瘤或胸腺增生者，應(yīng)按照手術(shù)適應(yīng)癥予以外科治療；手術(shù)治療本身對MG有一定治療效果。對合并甲狀腺功能亢進者，予以抗甲亢治療，使甲狀腺功能恢復(fù)正常，改善患者機體狀態(tài)，提高治療依從性。

MG患者存在體液免疫和細胞免疫失調(diào)。然而，免疫失調(diào)的形式復(fù)雜。在初診的患者中發(fā)現(xiàn)血清球蛋白水平低下者占%，升高者占%，紊亂者占%，正常者占21%［13］。IgG、IgA、IgM、CD3、CD4和CD8均存在復(fù)雜的免疫紊亂，其免疫狀態(tài)以低下或抑制為主，還有相當(dāng)比例在正常范圍。研究顯示，全身型MG患者的IgG、IgA值高于眼肌型患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但CD3、CD4、CD8及IgM在MG分型中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［2］。這可能和乙酰膽堿受體抗體在全身型中的陽性率高于眼肌型有一定的聯(lián)系。文獻報道［14］，90%全身型MG患者的AchRAb陽性，而45%～65%眼肌型MG患者的AChRAb陽性。雖然IgG并不是AChRAb，但這也在一定程度上反映了抗體的水平。有報道［13］對免疫指標(biāo)進行治療前后的對比發(fā)現(xiàn)，治療前約半數(shù)的患者抗體低于正常，治療后IgG、IgA有所上升，IgM有所下降，但差異都無統(tǒng)計學(xué)意義；IgG、IgA、IgM、CD3、CD4、CD8不能作為MG病情、療效的惟一評價指標(biāo)，但對治療預(yù)后有一定的參考價值。所以我們對患者的免疫學(xué)指標(biāo)做了初步連續(xù)觀察，并未做統(tǒng)計學(xué)檢驗。原因有二，首先，由免疫功能分組至少可以將其分為免疫功能升高、降低、紊亂三組，加上有無胸腺瘤、胸腺增生，則可以分為12組，因我們的樣本數(shù)目較少，進一步分組研究意義不大。其次，免疫功能紊亂機制十分復(fù)雜，而觀察其與臨床遠近期療效的關(guān)系，相對容易。我們動態(tài)觀察了患者免疫功能，希望初步研究免疫學(xué)指標(biāo)與MG患者療效的關(guān)系。盡管我們治療MG的方案相對固定，但對于個體，藥量多少、使用時間長短，我們希望總結(jié)出一定規(guī)律。

本法治療MG，療效出現(xiàn)的時間和療效持久穩(wěn)定性等方面有優(yōu)越性，復(fù)發(fā)率低，還減少了西藥的部分毒副作用。但目前本研究尚處初級階段，還有待更大樣本、更加深入的研究。

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