中醫(yī)藥干預腫瘤微環(huán)境的思路與方法

中醫(yī)藥干預腫瘤微環(huán)境的思路與方法劉毅，由鳳鳴，沈濤*（成都中醫(yī)藥大學，四川成都610075）摘要：腫瘤微環(huán)境的不穩(wěn)定性是引發(fā)腫瘤惡化、轉移的根本原因，其所造成的酸性環(huán)境、缺氧等因素嚴重影響腫瘤的常規(guī)治療及放化療療效。中醫(yī)藥抗腫瘤的最顯著特點在與通過對腫瘤細胞的多靶點效應對腫瘤組織微環(huán)境進行調節(jié)。本文從腫瘤微環(huán)境的視角，分析中醫(yī)藥的多靶點治療效應對腫瘤微環(huán)境的影響及思路、方法，以期為腫瘤的中醫(yī)治療提供參考。關鍵詞：中醫(yī)腫瘤；腫瘤微環(huán)境；病機、治則；思路、方法腫瘤微環(huán)境理論是現(xiàn)代醫(yī)學對腫瘤與其宿主之間相互關系的一種探索。1889年，Paget[i]首次提出“種子與土壤”學說，將腫瘤細胞和微環(huán)境分別比喻為種子與土壤，表明在腫瘤形成、生長的復雜過程中，腫瘤微環(huán)境扮演著十分重要的作用。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細胞、內皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞、細胞外基質（ECM）的結構組分（如膠原蛋白、彈性蛋白等）及其分泌的細胞因子、肽類生長因子等可溶性物質共同形成的微環(huán)境，是免疫細胞與腫瘤細胞間形成了相對獨立穩(wěn)定的微環(huán)境。腫瘤細胞處在低氧、高壓、酸性、炎性的復雜微環(huán)境系統(tǒng)中，是腫瘤生長、發(fā)展與轉移的必要的物質基礎。腫瘤血管的異質性是腫瘤侵襲、轉移與惡化至關重要的環(huán)節(jié)。因此，異質性的腫瘤血管與微環(huán)境之間形成了一個相互促進、相互發(fā)展的惡性循環(huán)。改善腫瘤微環(huán)境的手段都可以使得腫瘤血管正?；?，異質性的腫瘤血管正?；梢赃M而突破腫瘤微環(huán)境屏障，抑制腫瘤的發(fā)展2"近年來關于中醫(yī)藥防治腫瘤已成為研究者關注的焦點，中藥治療的多靶點效應對腫瘤微環(huán)境的改善已有臨床報道。李俠等⑶報道中藥姜黃的主要成分姜黃素能顯著抑制SGC-7901胃腺腫瘤細胞增殖，并具有一定的殺傷作用。高勇等⑷研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3對腫瘤新生血管的生成有明顯作用，從而抑制Lewis肺癌的生長。本文從腫瘤微環(huán)境的視角，分析中醫(yī)藥的多靶點治療效應對腫瘤微環(huán)境的影響及思路、方法，以期為腫瘤的中醫(yī)治療提供參考。1中醫(yī)腫瘤病機之本乃腫瘤微環(huán)境早在兩千多年前，古人對腫瘤就有所發(fā)現(xiàn)，殷墟甲骨文上已有瘤的病名，這是現(xiàn)今中醫(yī)記載腫瘤最早的文獻?！傲觥弊钟闪艚M成，說明了當時對該病已有留聚不去的認識。腫瘤是一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，是一種病類而非一個病證。其致病因素非常復雜，但大體上可歸納為外源性與內傷性兩分類：外源性指外邪侵襲和飲食所傷；內傷性則指正氣虧虛和精神情志失調。其病機以“瘀、毒、痰、虛”為主，均與腫瘤微環(huán)境有密切聯(lián)系?！梆觥敝履[瘤組織液引流不暢，而使微環(huán)境缺氧、高壓?！岸拘啊比肭?，致使腫瘤生炎，破壞血管內皮細胞生長因子與抑制因子平衡?！疤怠庇善⑸烧T導細胞代謝失衡而使細胞內外呈現(xiàn)酸性?！疤摗敝戮珰獠蛔悖瑱C體免疫下降。“瘀”指氣血運行不暢。氣滯不暢可引起血行不暢而生血瘀，血瘀又可加重氣滯，兩者形成惡性循環(huán)，使氣血不通，從而導致腫瘤患者病變組織處產生高凝血癥。腫瘤血管微環(huán)境則表現(xiàn)為血液黏滯性增高、凝血機制被激活、血小板活化、抗凝功能減弱等癥狀?！岸尽奔劝鞣N致瘤因素，也包含了瘤本身，主要表現(xiàn)為熱毒蘊結。熱毒內蘊乃是外邪侵襲機體而發(fā)，或由痰、濕、淤血等病理產物久積體內，經絡、臟腑氣機阻礙，郁而生毒，熱由毒生?？傊?，邪是毒依存的條件，毒是致病之因，熱是毒的致病之果，熱又與毒互結，內蘊機體導致癌腫發(fā)生。“痰”即痰濁停聚，痰濁是體內津液代謝異常的病理產物，腫瘤是特殊形式的痰，屬惡痰，或因情志，或因外邪，或外傷，導致局部“氣滯津停”，形成痰濁。腫瘤細胞微環(huán)境病理變化基礎與中醫(yī)痰濁密不可分，而腫瘤細胞微環(huán)境的改變可進步影響人體內環(huán)境，導致局部病灶周圍血管、淋巴管的生長紊亂，引起痰瘀互結，加重腫瘤的病情。因此痰濁與腫瘤微環(huán)境理論是針對細胞微環(huán)境改變這同一發(fā)病物質基礎從中西醫(yī)不同認識?！疤摗奔礆庋庩柵K腑等正氣不足人體的正氣虧虛，機體微環(huán)境中免疫功能受抑制。病邪亢盛，機體抗邪無力，不能制止邪氣的致癌作用，機體不斷受到病理性的損害，腫瘤則發(fā)生、發(fā)展。同時，人體正氣虛弱，臟腑生理功就失調、紊亂，瘀血、痰、濕等病理產物就因此而自生，造成了腫瘤發(fā)病的病理基礎。2調節(jié)腫瘤微環(huán)境屬中醫(yī)治癌之基中醫(yī)將腫瘤患者的體質描述為“瘤部為實，整體為虛”，提倡應根據腫瘤患者不同時期的機體狀態(tài)，辨證地應用清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治則影響及干預體內的腫瘤微環(huán)境，實現(xiàn)機體腫瘤血管正?；?。具體而言，清熱解毒類中藥可控制、消除腫瘤組織的炎癥和感染；活血化瘀法可調節(jié)機體氣血暢通，實現(xiàn)化“瘀”去“痰”；扶正固本正重在調節(jié)細胞免疫功能，破除“虛”證；健脾可改善腫瘤微環(huán)境，而達到祛“痰”功效。2.1清熱解毒清熱解毒藥物具有消炎、殺菌、排毒、退熱及增強免疫等作用，能有效控制和消除腫瘤組織處的炎癥和感染，清除腫瘤血管中的毒素并實現(xiàn)血管正?；?，是治療惡性腫瘤重要的手段之一。王洪琦等［5研究表明，清熱解毒中藥處理后肝癌小鼠后，中藥誘導生成的HSP70與肝癌處的多肽分子結合，提高肝癌細胞的免疫原性從而進一步誘導小鼠外周血CD4+、CD8+較高表達，引起機體對同種移植瘤的主動免疫作用。2.2活血化瘀活血化瘀藥主要通過改善微循環(huán)，使癌細胞不易在血液中停留、聚集、增殖;減弱血小板凝聚和黏著，改善腫瘤患者血液高凝狀態(tài)，減少血行轉移而發(fā)揮抗癌的作用，并且有研究表明部分活血藥有明顯抑制作用，降低巨噬細胞的吞噬能力。如三棱、莪術、當歸、等⑹，具有降低腫瘤患者血液的高凝狀態(tài)和腫瘤細胞的表面活性，使腫瘤細胞不易在血液中滯留、聚集、種植，對防止和減少癌栓形成和轉移的發(fā)生具有重要意義。盡管活血化瘀藥物按照功效可分為多種，但其作用腫瘤的實質是改善了腫瘤微環(huán)境低氧、炎性、高壓等特點，將氧份、抗癌藥物引入腫瘤組織，逐步恢復腫瘤異常血管的功能。2.3扶正固本調節(jié)人體陰陽、氣血、臟腑、經絡功能的平衡穩(wěn)定，增強機體抗病能力的方法都屬于扶正法，扶正固本中藥可以調節(jié)機體免疫功能。如柴胡、參、靈芝、銀耳等扶正固本中藥都能顯著增強腹腔巨噬細胞的吞噬能力⑺。當歸、艾葉、紫根等檀物多糖有激活人體，促進脾細胞增生和激活B細胞，提高有機體體液免疫功能8］。此外，扶正中藥可以促進干擾素、白介素、腫瘤壞死因子等多種細胞因子的生成，強化機體免疫作用。因此，扶正固本治療腫瘤的實質是干預腫瘤微環(huán)境細胞免疫特性與腫瘤血管正?；?。2.4健脾去痰痰濁的形成與脾虛有直接關系，張元素《活法機要》曰：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”。有研究表明，脾虛在消化道惡性腫瘤患者中普遍存在，提出“有瘤體必虛，有虛首健脾”的觀點。健脾抗瘤的內在目的是通過調節(jié)脾胃氣血消除惡痰，即是改善、清除腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤血管新生，實現(xiàn)血管正常化。張慈安等⑼研究表明，消痰散結方可通過清化痰濁污染，減少腫瘤新生血管產生和細胞外基質降解，調節(jié)多種黏附因子的表達，降低胃癌細胞的增殖活性，促進胃癌細胞凋亡。綜上所述，中醫(yī)藥通過清熱解毒、活血化瘀、扶正固本、健脾去痰等不同的治療法則聯(lián)合應用，調節(jié)機體細胞免疫、抗轉移作用，本質在于干預腫瘤微環(huán)境而減少、消除腫瘤血管新生，實現(xiàn)腫瘤血管正?；?中醫(yī)藥干預腫瘤微環(huán)境研究思路腫瘤微環(huán)境可以作為預治腫瘤的靶點，通過對微環(huán)境中多種細胞及細胞因子的干預而影響腫瘤表型。腫瘤微環(huán)境靶點眾多，從中挑選最重要的分子靶點是第一步，而弄清改善微環(huán)境的機制將會是確定靶點的關鍵。3.1思路一：基于微環(huán)境高凝狀態(tài)的靶向性探討腫瘤在其生長、轉移過程中常存在高黏血癥及外周微循環(huán)障礙，而這種高凝狀態(tài)的出現(xiàn)既容易導致瘤栓形成，可使藏匿在瘤栓內的腫瘤細胞免受攻擊，逃逸宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控;也有利于癌細胞著床，促進癌細胞種植及轉移。清熱解毒、活血化瘀類中藥可直接作用高凝性腫瘤微環(huán)境的靶位，抑制血小板活性，促進纖維溶解，抗血栓，增強血流量消除微循環(huán)障礙等，使癌細胞不易在血液中粘附、聚集。如桃紅四物湯加味能有效改善乳腺癌手術后血液流變異常，降低血液黏度，改善微循環(huán)10］。雞血藤甲醇提取物可以阻斷腫瘤細胞誘導血小板凝聚反應而降低血黏度，減少癌細胞黏附［11］。3.2基于微環(huán)境免疫逃逸的靶向性探討根據免疫編輯假說，腫瘤與免疫細胞相互作用過程可分三個階段：清除、相持和逃逸。在免疫逃逸階段，腫瘤細胞最終擊敗、逃逸或耐受免疫系統(tǒng)。在腫瘤編輯自免疫相持到逃逸的進展過程中，腫瘤細胞與腫瘤基質相互作用形成的腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)展的共謀。扶正固本治則方藥可作用于腫瘤轉移的各環(huán)節(jié)，既可以誘導殺傷細胞，又可以提高自身免疫?；瞪⒔Y類中藥旨在清除腫瘤微環(huán)境，并逐步恢復機體抵抗力。研究證實，扶正解毒液可抑制腫瘤復發(fā)、轉移，也可提高免疫能力的雙向調節(jié)作用［12］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，消痰散結方通過對腫瘤微環(huán)境調控，可顯著提高中晚期胃癌患者的生存質量，延長者生存期，降低患者血清腫瘤標志物水平［13,14］。4展望中醫(yī)藥通過改善微環(huán)境治療腫瘤越來越受到國內外專家的關注，其不僅表現(xiàn)在中醫(yī)藥本身能直接對抗腫瘤細,抑制癌瘤增生，具有現(xiàn)代醫(yī)學意義上的促進免疫、誘導細胞凋亡抑制血管生成提高機體自身抵抗力，更重要的是中醫(yī)學有獨到的個體化、病變的不同階段和演變過程辨證論治、“治未病”、多靶點治療效應的特點。我們相信隨著以人為本、重視生活質量等治療新理念的確立，并建立既體現(xiàn)中醫(yī)特色又客觀、量化的療效評價體系，結合臨床治療特點具有針對性的實驗研究，中醫(yī)藥在腫瘤的防治中會發(fā)揮出更大的作用。參考文獻［1］ PagetS.Thedistributionofsecondarygrowthsincancerofthebreast［J］.TheLancet,1889,133(3421):571?573.［2］ 熊露，田少霞.扶正培本治則方藥調節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫與血管正?；乃悸费芯浚跩］.中國中西醫(yī)結合雜志,2010(2):201?204.［3］ 李俠，宋其林，陳炳卿，等.姜黃素對人胃腺癌細胞SGC-79O的細胞毒性［J］.中國藥理學與毒理學雜志，1999：13(1)：28?30.［4］ 高勇，王杰軍，許青，等.人參皂甙Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］.第二軍醫(yī)大學學報，2001，22(1)：40?42.［5］ 王洪琦，崔娜娟，胡玲，等.清熱解毒中藥對荷瘤鼠惡性腫瘤HSP70免疫作用影響的實驗研究［J］.新中醫(yī)，2006,38(2):91?93.［6］ 李偉，王德忠，朱宗濤，等.活血化瘀類中藥對血管內皮細胞作用的研究進展 ［J］.中國老年學雜志，2010,30(17):2554?2557.竇德強，靳玲，陳英杰.人參的化學成分及藥理活性的研究進展[J].沈陽醫(yī)科大學學報，1999,16(2)：151.田庚元，馮宇澄.多糖類免疫調節(jié)劑的研究和應用[J].化學進展，1994,2.張慈安，魏品康，秦志豐.胃癌的中醫(yī)研究進展[J].長春中醫(yī)藥大學學報,2007,23(2):80?82.萬曉燕，任東蜂.桃紅四物湯加昧配合功能鍛煉治療乳腺癌術后上肢腫脹21例[J].吉林中醫(yī)藥，2007,27(11)：