思瑞康的安全性

思瑞康的安全性1理想的抗精神病藥物

無副作用劑量調(diào)整方便防止復(fù)發(fā)迅速而全面的改善精神癥狀2抗精神病藥物的副作用抗膽堿能副作用體位性低血壓催乳素相關(guān)不良反應(yīng)

EPS轉(zhuǎn)氨酶升高癲癇血液學(xué):粒缺等血栓栓塞2體重增加鎮(zhèn)靜作用糖尿病1AfterCaseyD.JClinPsychiatry1996;57(11):40–5;2H?ggSetal.Lancet2000;355:1155–6;3WirshingDAetal.BiolPsychiatry1998;44(8):778–83Q--T間期延長抗精神病藥物的副作用TD3EPS劑量依賴性EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+~+++++++++++甲硫達嗪+++++++++++氟哌啶醇+++++++++±+++氯氮平000+++0利培酮++++低0~±±奧氮平+++低±0~±思瑞康0低0±0典型抗精神病藥與非典型

抗精神病藥不良反應(yīng)的比較0=缺乏;±=最小;+=輕度;++=中度;+++=重度

低血壓鎮(zhèn)靜體重增加+++++++++++++++++++++++++++~++++±+~++++++~+++~++±4EPS的病理生理在某些首次發(fā)作，從未用藥的病人中，有14%存在肯定的EPS癥狀。還有報告為17%。故認為EPS可能是精神分裂癥本質(zhì)的一部分，有些病人可能存在與神經(jīng)組織及治療無關(guān)的左側(cè)紋狀體多巴胺功能低下。利用PET對一些藥物研究其受體結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體被阻斷最少70%，與臨床療效有關(guān)，而D2阻斷率超過80%，則EPS增加。經(jīng)典神經(jīng)阻滯劑出現(xiàn)EPS的閾值與產(chǎn)生臨床療效所必需的D2受體的充分阻斷密切相關(guān)。5EPS的發(fā)生機制黑質(zhì)紋狀體D2受體阻滯有關(guān)。但非絕對，因為象舒必利等為選擇性D2受體拮抗劑，EPS發(fā)生率卻很低D2受體亞型相互作用其它遞質(zhì)如DA,Ach,5HT，組胺，NE及其他受體間相互關(guān)系，其中較被接受的是底節(jié)DA和Ach受體阻斷平衡理論最新認為5HT和D2受體阻斷比值是關(guān)鍵一般認為6抗精神病藥物的EPS副作用增加痛苦,影響運動及其它生理功能影響治療依從性損害生活質(zhì)量影響患者形象妨礙患者重返社會AdaptedfromJibson&Tandon19987EPS對治療的影響患者對抗精神病藥的依從性常因為EPS出現(xiàn)而減低，使用抗精神病藥的最初體驗會對病人對藥物的態(tài)度產(chǎn)生重要影響。所以使用較少致EPS或不會加重原有EPS的藥物，十分關(guān)鍵。那些有自發(fā)EPS的患者在用經(jīng)典抗精神病藥物治療時更易出現(xiàn)藥物所致的EPS。藥物所致EPS的出現(xiàn)，據(jù)認為預(yù)示了TD的發(fā)生。8思瑞康—不良反應(yīng)

EPS發(fā)生率低于氟哌啶醇需服用抗膽堿能藥物治療患者的百分比(%)安慰劑75150300600750氟哌啶醇12mg/日思瑞康(mg/日)Arvanitis&Miller1997

Dataonfile-AstraZeneca**p<0.001相對于所有劑量的思瑞康919.64.5需服用抗膽堿能藥物治療患者的累積百分比(%)Mullenetal1999思瑞康—不良反應(yīng)

EPS發(fā)生率低于利培酮10減少TD的危險性減少運動癥狀減輕煩躁不安改善認知功能減輕陰性癥狀EPS發(fā)生率低的好處增加服藥依從性

EPS發(fā)生率低

是非典型抗精神病藥的共同特征11精神分裂癥患者體重增加

可能產(chǎn)生的后果導(dǎo)致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌癥的危險性造成嚴重的心理社會負擔(dān)影響治療依從性增加患糖尿病的危險性12不同藥物引起的體重增加>7%者的比例Pfizer研究54.FDA抗精神病藥物評審委員會2000齊哌西酮

160mg/day

(n=34)

15利培酮16mg/day

(n=27)

25奧氮平20mg/day

(n=26)

20思瑞康

750mg/day

(n=29)

17硫利達嗪

300mg/day

(n=31)

16氟哌啶醇15mg/day

(n=29)

18治療時間(天):體重增加

>7%的病人比例(%)13Kasper&Müller-Spahn2000思瑞康

(n=455)時間(周)體重的平均變化(kg)02652思瑞康不引起體重的顯著增加奧氮平15mg/日

(n=69)024681012265224681012時間(周)AdaptedfromNemeroff1997-2-214催乳素生理由垂體前葉的催乳素細胞所分泌的一種蛋白質(zhì)激素肝、腎是其主要的降解部位，腎為主要排泄器官正常值：生育年齡婦女5-25ng/ml15催乳素的生理功能促進乳腺發(fā)育、泌乳對下丘腦-垂體-卵巢軸功能的影響過高的催乳素下丘腦卵巢抑制GnRH、LH、FSH分泌抑制卵泡成熟及黃體功能月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕、性欲下降、低雌激素血征16藥物對催乳素分泌的影響多巴胺受體阻斷劑：吩噻嗪類鎮(zhèn)靜劑（氯丙嗪、氟哌啶醇、利培酮等）、止吐劑（滅吐靈等）阻斷多巴胺受體阻斷多巴胺作用促使催乳素分泌及釋放兒茶酚胺耗竭劑：利血平、甲基多巴等抗高血壓癥的藥物雌激素及避孕藥鴉片類藥物抗胃酸藥：組胺受體拮抗劑—甲氰米呱

17藥源性催乳素水平升高

典型抗精神病藥物都會產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高利培酮,阿米舒必利會產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高奧氮平和齊哌西酮可產(chǎn)生一過性升高思瑞康和氯氮平不會產(chǎn)生持續(xù)性催乳素升高18血清催乳素水平SerumProlactinLevel所有的抗精神病藥物都會產(chǎn)生催乳素升高:女性>>男性;無耐受性可引起閉經(jīng)和性功能障礙氯氮平不引起催乳素水平的升高奧氮平、思瑞康和齊哌西酮可產(chǎn)生一過性升高可能對骨密度有一定的作用19高催乳素血癥的臨床表現(xiàn)TSH分泌過度—甲亢月經(jīng)紊亂、不育低雌激素狀態(tài)：近期：潮熱、夜間多汗、煩躁、性欲下降中期：泌尿生殖器官萎縮、性生活困難、尿道刺激癥狀、乳房萎縮、皮膚干燥瘙癢遠期：骨質(zhì)疏松、心血管疾病、認知功能下降

異常泌乳

多毛

GH分泌過?！奕税Y或肢端肥大癥；

ACTH分泌過度—皮質(zhì)醇增多癥；20

男性：男子乳房女性化、

性功能障礙、陽痿、

骨質(zhì)疏松癥。

高催乳素血癥的臨床表現(xiàn)21EIRE研究–藥物對性功能的影響a異常病人比例(%)

性欲亢進/減退;勃起障礙,射精障礙,陰道干燥*p<0.05vs思瑞康**思瑞康

360.5mg/day(n=33)1年氟哌啶醇10.6mg/day(n=97)4.5年奧氮平13.5mg/day(n=167)1.5年利培酮

5.3mg/day(n=176)1.8年治療時間歐洲多中心研究,2001N=63622思瑞康與利培酮對血漿催乳素的影響*治療前后比較:*P<0.05國內(nèi)研究：顧牛范等200123Arvanitis&Miller1997*p<0.0075與安慰劑比較劑量(mg/日)75150300600750血漿催乳素的變化(μg/LLSM)*思瑞康不引起血漿催乳素的持續(xù)升高安慰劑思瑞康氟哌啶醇24閉經(jīng)泌乳骨質(zhì)疏松癥陽痿男子乳房女性化催乳素的持續(xù)升高性功能障礙血漿催乳素