CD44基因表達與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進展

CD44基因表達與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進展

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，雖然50％的乳腺癌經(jīng)手術(shù)治療后可治愈，但仍有50％的病人在治療后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗。在淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的病人中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達70％～80％，即使淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的病人中亦有20％～30％的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，而乳腺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞粘附分子cD44的表達與乳腺癌細(xì)胞的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。本文就近年來對cD44基因的研究現(xiàn)狀及其與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系作一簡要綜述。

cD44基因的結(jié)構(gòu)、功能及其表達

1989年stamenkovic等使用不同的單抗分離和克隆到了編碼為cD44cDNA基因片段。人類的cD44基因位于11號染色體短臂上，由20個高度保守的外顯子組成，完整基因組在染色體dNA上大約跨越50kb，每個外顯子長度從70bp到210bp不等。cD44基因的外顯子按表達方式分為兩種類型：一種是組成型外顯子，其轉(zhuǎn)錄片段存在于所有cD44轉(zhuǎn)錄子中，主要在間質(zhì)和造血源性細(xì)胞中表達。僅含組成型外顯子的cD44轉(zhuǎn)錄子，稱為標(biāo)準(zhǔn)型cD44轉(zhuǎn)錄子；另一種是主要在上皮源性細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達的v區(qū)變異性拼接外顯子，在基因組上位于第5和第6個組成型外顯子之間，其表達片段位于cD44肽鏈的細(xì)胞外區(qū)域靠近跨膜區(qū)部位，v區(qū)外顯子在轉(zhuǎn)錄時可隨機拼接，含有變異型拼接外顯子的cD44轉(zhuǎn)錄子稱為變異型cD44轉(zhuǎn)錄子。cD44是分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞表面均能檢測到它的表達。研究表明cD44蛋白屬表面粘附分子，主要參與細(xì)胞－細(xì)胞、細(xì)胞－基質(zhì)間的特異性粘連過程。cD44具有以下幾種功能：①介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與后毛細(xì)血管或小靜脈中的高內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使淋巴細(xì)胞穿過血管壁回到淋巴組織；②參與淋巴細(xì)胞的激活過程；③與細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸、膠原蛋白、纖維蛋白、層粘蛋白等基質(zhì)結(jié)合；④與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞的偽足形成，并與細(xì)胞的遷移運動有關(guān)。正常cD44分子在淋巴細(xì)胞歸巢、移行及與高血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合過程中起重要作用；而轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞表達cD44v，從而出現(xiàn)遷移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌細(xì)胞中非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株只表達cD44s，而轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株表達cD44v，而且將變異型cD44cDNA轉(zhuǎn)染到非轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞株亦引起轉(zhuǎn)移，因而認(rèn)為cD44v與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。但變異型cD44在腫瘤的轉(zhuǎn)移和進展中的作用也有相反的報道。

2cD44基因表達與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

cD44基因在許多腫瘤中均有異常表達，而cD44基因的異常表達與乳腺癌的相關(guān)性研究也是近年來的一個研究熱點。fichtner等對荷人乳腺癌的裸鼠是否表達cD44v及某種表達形式是否與某些生物學(xué)指標(biāo)如腫瘤大小、激素受體、組織類型、腫瘤增殖率、腫瘤耐藥性以及微環(huán)境等進行了研究。他們將人乳腺癌細(xì)胞株mCF－7、mCF－7／aDR、4296、mDA－mB435、4143以及4151移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪墊，應(yīng)用免疫組化及rT－pCR技術(shù)對血循環(huán)中可溶性cD44及不同時間的組織標(biāo)本的cD44s表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)所有的腫瘤均表達cD44s，以mCF－7瘤株表達水平最低；cD44v6及cD44v9的順序和抗原決定簇明顯表達在mCF1ADM、mDA－mB435、4134、4151及4296，而mCF－7則缺乏這些變異型cD44；荷瘤4269的裸鼠血清cD44v6水平最高，并具有高度的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移趨勢；5／6的荷瘤鼠其血清sCD44水平與腫瘤大小相關(guān)。mCF－7與mCF－7／aDM的組織、血清cD44v，多藥耐藥性及轉(zhuǎn)移性均有顯著性差異。組織cD44的表達與腫瘤移植的部位及激素受體狀態(tài)無關(guān)。表達cD44v水平最高的瘤株4296與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，而不表達的mCF－7株則與轉(zhuǎn)移無關(guān)。iida和bourguignon將cD44vcDNA轉(zhuǎn)染入含內(nèi)源性cD44s的非致瘤性人乳腺上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合表達cD44v和cD44s的這些細(xì)胞改變了以下重要的生物學(xué)特性：①透明質(zhì)酸介導(dǎo)的細(xì)胞粘附明顯減少；②膠原基質(zhì)凝膠遷移能力增加；③這些細(xì)胞可產(chǎn)生某些血管生長因子并在無胸腺的裸鼠身上能有效地促進腫瘤發(fā)生。認(rèn)為cD44v和cD44s的聯(lián)合表達可觸發(fā)乳腺癌發(fā)生的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

kaufmann等應(yīng)用抗cD44多抗血清及單克隆抗體對100例侵襲性乳腺癌，其中12例局部復(fù)發(fā)、18例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及8例正常對照組進行了檢則，結(jié)果顯示，正常乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和增生性病變組織不表達cD44v，而大多數(shù)腫瘤組織均表達cD44v3、v5及v6；cD44v6存在于84％的原發(fā)腫瘤、100％的腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)病灶；cD44v6表達陽性者的總生存率明顯差于cD44v6表達陰性者；多變量分析表明，cD44v6是一獨立于孕激素受體、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小及分級的較好的預(yù)后指標(biāo)。guriec等應(yīng)用rT－pCR技術(shù)對25例正常乳腺標(biāo)本、10例乳腺纖維瘤、8例囊性病變及52例乳腺癌的cD4v6表達進行了研究，發(fā)現(xiàn)cD44v6的表達陽性與否與無轉(zhuǎn)移患者的總生存率顯著相關(guān)，cD44v6表達陰性者，其生存期顯著高于cD44v6表達陽性者。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在t1期乳腺侵潤性導(dǎo)管癌中，cD44v6表達與淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移均無顯著性差異，因而認(rèn)為cD44v6的表達與t1期iDC的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。tokue等應(yīng)用免疫組化和rT－pCR兩種方法檢測了95例乳腺癌標(biāo)本中cD44的表達。rT－pCR檢測發(fā)現(xiàn)，cD44V2mRNA高表達者總生存率明顯高于cD44v2低表達者，但cD44vmRNA表達與總生存率無顯著相關(guān)性；應(yīng)用免疫組化法結(jié)果也證實，cD44V2表達與總生存率顯著相關(guān)，而cD44V6表達與生存率無顯著相關(guān)，因而他們認(rèn)為檢測cD44V2的表達可能比cD44V6更具有臨床價值。

然而，也有一些研究不支持上述的觀點，friedrichs等利用免疫組化技術(shù)檢測了119例淋巴結(jié)陽性和108例淋巴結(jié)陰性的乳腺癌cD44表達情況，并對其中43例高危病人應(yīng)用rT－pCR進行了檢測。經(jīng)對cD44的表達與患者生存期及臨床危險因素的相關(guān)性進行了統(tǒng)計分析，認(rèn)為乳腺癌cD44s、cD44v6及cD44v9與腫瘤細(xì)胞分化程度相關(guān)，與患者的預(yù)后無關(guān)。delaTorre等應(yīng)用單克隆抗體a3D8對52例未經(jīng)治療的乳腺癌及10例正常乳腺組織cD44的表達進行了檢測，結(jié)果亦不支持cD44的表達與預(yù)后或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。regidor等對81例侵襲性乳腺癌是否表達粘附分子cD44v6及cD44v4／5，應(yīng)用免疫組化方法進行了檢測。結(jié)果顯示68例乳腺癌的cD44v6及cD44v4／5陽性；t3及t4癌的 cD44陽性率顯著高于t1和t2癌明顯相關(guān)，但與淋巴結(jié)狀態(tài)、有否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分級、孕激素受體及月經(jīng)情況無關(guān)。heffer等利用eLISA方法檢測了90例乳腺癌，9例纖維腺瘤以及22例正常對照組，發(fā)現(xiàn)cD44含量與臨床危險因素?zé)o明顯相關(guān)，單因素和多因素分析結(jié)果表明，cD44V5和cD44V6含量與預(yù)后生存不相關(guān)。jansen等應(yīng)用免疫組化方法對338例乳腺癌cD44V6的表達進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，219例乳癌cD44V6陽性。但cD44V6表達與臨床危險因素，總生存率無關(guān)。因此認(rèn)為cD44V6不是乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)。

3結(jié)語

雖然目前對cD44基因的研究仍很粗淺，確切的功能及影響轉(zhuǎn)移的機理尚未被認(rèn)識，對其進一步研究無疑將有助于闡明惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲的機制，從而為臨床對惡性腫瘤的診斷和鑒別診斷、治療選擇以及預(yù)后預(yù)測提供更充分的理論依據(jù)。

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