醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)講義 第五章 單基因病

第五章單基因病

譚秀華單基因病常染色體遺傳常染色體顯性(AD)遺傳常染色體隱性(AR)遺傳單基因病一、常染色體顯性遺傳

常染色體顯性遺傳:一種遺傳性狀或遺傳病有關(guān)的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳。

單基因?。ㄒ唬?、常見(jiàn)的婚配型:

?

Aa

?aa√（二）、染色體顯性遺傳病的系譜特點(diǎn):1．患者的雙親中常常有一方是患者。雙親無(wú)病時(shí)，子女一般無(wú)病，只有在基因突變的情況下才能看到子代患病的個(gè)別病例。2．男女的患病機(jī)會(huì)均等。3．患者子代中1/2患病.患者同胞中，約有1/2患病；4．連續(xù)傳遞。Aa×aa單基因病常染色體顯性遺傳病的類型延遲顯性遺傳從性顯性遺傳完全顯性遺傳不完全顯性遺傳共顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳單基因病二、常染色體隱性遺傳病

致病基因位于1～22號(hào)常染色體上，控制隱性性狀的遺傳稱為常染色體隱性遺傳病。

單基因病

由于AR遺傳病的致病基因?yàn)殡[性基因，所以只有隱性純合子才會(huì)發(fā)病。在雜合子時(shí)，隱性致病基因的作用被其顯性基因所掩蓋，而不表現(xiàn)相應(yīng)的疾病，表型與正常人相同，但是卻可將致病基因遺傳給后代，這種表型正常而帶有致病基因的雜合子，稱為攜帶者。單基因病AR遺傳常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型

常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa）×攜帶者(Aa）1/4正常(AA）

2/4攜帶者(Aa）

1/4患者(aa)攜帶者(Aa）×患者(aa)1/2攜帶者(Aa）

1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

單基因病（一）、常見(jiàn)的婚配型

Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa單基因病（二）、常染色體隱性遺傳病的系譜特點(diǎn)1．患者雙親都無(wú)病，但是他們均為肯定攜帶者。2．患者同胞中約有1/4患病，而且男女患病機(jī)會(huì)均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能為攜帶者。3．患者的子女中一般無(wú)患兒，所以本病看不到連續(xù)傳遞，往往是散發(fā)的。4．近親婚配時(shí)，子女中患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高，而且發(fā)病率愈低，這種傾向愈明顯。單基因?。ㄈ?、常染色體隱性遺傳病舉例1、罕見(jiàn)AR舉例：（1）、白化病

(albinismtypeI)(MIM203100)1/20000

本病為一種遺傳性代謝病，患者皮膚呈白色或淺紅色、毛發(fā)銀白或淡黃，虹膜及瞳孔淡紅并羞明。皮膚不耐日曬，易生日光性皮炎。并可發(fā)生基底細(xì)胞癌。單基因?。?）、苯丙酮尿癥?型（phenylketonuria，PKUI）（MIM261600）本病為一種遺傳性代謝病，發(fā)病率1/16500，患者出生時(shí)正常，毛發(fā)淡黃，皮膚白，虹膜黃色，尿有鼠味或霉臭味。3-4個(gè)月后，出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，肌張力高，常有痙攣發(fā)作，行走時(shí)不穩(wěn)。本病基本缺陷是苯丙氨酸代謝異常。本病的缺陷是苯丙氨酸代謝異常。蛋白質(zhì)↑↓苯丙氨酸→苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶↓+OH↓

酪氨酸←→對(duì)羥苯丙氨酸酪氨酸酶↓↓多巴尿黑酸↓↓多巴酮乙酰乙酸↓↓黑色素二氧化碳、水↗苯乳酸苯乙酸大量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶活性減少黑色素形成；旁路和支路產(chǎn)物過(guò)多會(huì)影響大腦發(fā)育和視力。2、常見(jiàn)AR舉例：（1）、先天聾啞?型（MIM220700）

6個(gè)亞型：Ⅰ內(nèi)耳完全未發(fā)育

Ⅱ耳蝸只形成一個(gè)弓形管

Ⅲ膜迷路發(fā)育不良

Ⅳ耳蝸和球囊發(fā)育不良

Ⅴ中耳發(fā)育異常

Ⅵ小耳、外耳道閉鎖

68%為AR35個(gè)基因座位16%為攜帶者

（2）、嚴(yán)重幼年近視（MIM255500）發(fā)病率：1/100

攜帶者：18%垂體性侏儒進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良(肩帶型)肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄋ模?、近親婚配及AR遺傳計(jì)算近親（closerelative):

是指3-4代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體。

親緣系數(shù)(coefficientofrelationship）:指兩個(gè)有共同祖先的個(gè)體在某一基因座上具有相同等位基因的概率。一級(jí)親屬（firstdegreerelatives）1/2；二級(jí)親屬（Seconddegreerelatives）1/4；三級(jí)親屬(thirddegreerelatives)1/81212兄妹之間基因a(來(lái)自父親)相同的幾率為1/2×1/2＝1/4aaa1/21/2同樣，基因a(來(lái)自母親)相同的幾率同樣為1/2×1/2＝1/4兄妹之間某一基因相同的幾率為

1/4＋1/4＝1/2近親結(jié)婚明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

1/21/2姑表兄妹之間某一基因相同的幾率為

1/16＋1/16＝1/8I12

II1234III12IV1群體中雜合子攜帶者頻率為1/150

III1或III2隨機(jī)婚配子女患病風(fēng)險(xiǎn)1/1501/1501/4=1/90000

III1與III2近親婚配子女患病風(fēng)險(xiǎn)1/1501/81/4=1/4800近親結(jié)婚比隨機(jī)婚配患病風(fēng)險(xiǎn)高19倍。常染色體隱性遺傳計(jì)算III12II12345I12IV1上一代先證者II2、II4為攜帶者的機(jī)率分別是2/3III1、III2為攜帶者的機(jī)率分別是2/3×1/2=1/3III1×III2婚配所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：

1/3×1/3×1/4=1/36單基因病確認(rèn)偏倚與校正（“溫伯格”

Weinberg先證者法）

∑a(r-1)

校正公式為c=------------∑a(s-1)

這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)(發(fā)病人數(shù))；s為同胞人數(shù)。單基因病

在臨床上所看到染色體隱性遺傳病家系中，往往發(fā)現(xiàn)患者人數(shù)占其同胞人數(shù)的比例高于理論上的1/4?苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表

sraa(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312單基因病性連鎖X連鎖遺傳Y連鎖遺傳X連鎖顯性(XD)遺傳X連鎖隱性(XR)遺傳單基因病

性連鎖遺傳病

控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。單基因病三、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominant，XD)

如果決定某種性狀或疾病的基因位于X染色體上，并且此基因?qū)ζ湎鄳?yīng)的等位基因來(lái)說(shuō)是顯性的。例：抗維生素D性佝僂病設(shè)：致病基因---XR

正?；?--XrXRXRXRXrXrXrXRYXrY

患者患者正?；颊哒？咕S生素D性佝僂病患者的兩種不同婚配方式及其傳遞規(guī)律XD常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型

常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型XA/XaXa/Y兒子：1/2正常（Xa/Y）

1/2患者（XA/Y）女兒：1/2正常（Xa/Xa）

1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y

兒子：全部正常（Xa/Y）女兒：全部患者（XA/Xa）單基因病半合子（hemizygote）

男性只有一條X染色體，其X染色體上的基因在Y染色體上缺少與之對(duì)應(yīng)的等位基因，因此男性只有成對(duì)基因中的一個(gè)成員，故稱半合子。因此，XD遺傳病的發(fā)病率女性要比男性約高一倍，但病情男性重于女性。單基因病交叉遺傳(criss-crossinheritance)現(xiàn)象

在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來(lái)，將來(lái)也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。男性XY母親XX父親XY女兒XX兒子X(jué)Y＼∕∕＼XD遺傳病系譜特點(diǎn)1.人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕。2.患者的雙親中必有一名是該病患者。（顯性遺傳病的特點(diǎn)）3.男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常。4.女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者。5.系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)像，這點(diǎn)與AD遺傳一致（顯性遺傳病的特點(diǎn)）。單基因病XD不完全顯性現(xiàn)象1.通常純合體女性患者和男性患者的表現(xiàn)為重癥型雜合體女性患者表現(xiàn)為輕癥型。雜合體女性患者具有一個(gè)正常的隱性等位基因，并且其作用有一定程度的表現(xiàn)。2.通常純合體女性患者的概率較小，女性患者一般都是雜合體，所以女性患者的病情輕于男性。單基因病四、X連鎖隱性遺傳病

(X-linkedrecessive,XR)

某種性狀或疾病受X染色體上的隱性基因所控制，其遺傳方式為XR。例：紅綠色盲患者不能正確區(qū)分紅色和綠色設(shè)：色盲基因—Xb

正?；颉猉BXBXBXBXbXbXbXBY

XbY

正常攜帶者患者正常患者紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律單基因病X