第三章發(fā)酵工程制藥

第三章發(fā)酵工程制藥生物制藥工藝學(xué)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分課程性質(zhì)與地位本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分課程性質(zhì)與地位本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分課程研究對(duì)象與內(nèi)容本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第三章

發(fā)酵工程制藥本章教學(xué)目標(biāo)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分教學(xué)重難點(diǎn)：第三章發(fā)酵工程制藥1.

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的生產(chǎn)過(guò)程；2.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的生產(chǎn)過(guò)程;3.四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)過(guò)程;4.氨基糖苷類(lèi)抗生素的生產(chǎn)過(guò)程.本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第三章發(fā)酵工程制藥第一節(jié)發(fā)酵工程制藥概述第二節(jié)抗生素類(lèi)藥物概述第三節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的生產(chǎn)第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的生產(chǎn)第五節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)第六節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素的生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第一節(jié)發(fā)酵工程制藥概述一、發(fā)酵工程制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史二、發(fā)酵工程制藥的研究范圍三、發(fā)酵工程制藥的工藝特點(diǎn)及要求本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

1929年Fleming偶然發(fā)現(xiàn)了青霉素，10年后，青霉素開(kāi)始用于醫(yī)學(xué)方面。

一發(fā)酵制藥的發(fā)展簡(jiǎn)史本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1953年5月1日上海第三制藥廠(chǎng)青霉素1958年華北制藥廠(chǎng)（生產(chǎn)抗生素），投產(chǎn)了青霉素、鏈霉素、土霉素和紅霉素等品種1957年氨基酸發(fā)酵的研究1964年谷氨酸的發(fā)酵成功，并投入生產(chǎn)。我國(guó)起步較晚在60年代后期開(kāi)始了酶制劑研究與生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分二、發(fā)酵工程制藥的研究范圍本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分三、發(fā)酵工程制藥的工藝特點(diǎn)及要求

1.菌種工藝的特點(diǎn)與要求2.發(fā)酵工藝的特點(diǎn)與要求3.提煉工藝的特點(diǎn)與要求本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第二節(jié)抗生素類(lèi)藥物概述本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分一抗生素的發(fā)展史

二抗生素的分類(lèi)三抗生素的抗菌譜四抗生素劑量的表示法抗生素類(lèi)藥物概述本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物對(duì)另外一些微生物的生長(zhǎng)繁殖有抑制作用，把這種現(xiàn)象稱(chēng)為抗生。一

抗生素的發(fā)展史

人們把由某些微生物在生活過(guò)程中產(chǎn)生的，對(duì)某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)稱(chēng)為抗生素。

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識(shí)到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實(shí)驗(yàn)觀(guān)察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。一

抗生素的發(fā)展史1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何明顯的副作用。1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。1944年在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。一

抗生素的發(fā)展史1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。1956年禮來(lái)公司發(fā)明了萬(wàn)古霉素被稱(chēng)為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。1980年代喹諾酮類(lèi)藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分注射用青霉素注射用紅霉素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分2.1根據(jù)生物來(lái)源分類(lèi)2.2根據(jù)作用對(duì)象分類(lèi)2.3根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)2.4根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)二抗生素的分類(lèi)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分三抗生素的抗菌譜把某種抗生素所能抑制或殺滅病原體的范圍稱(chēng)之為該種抗生素的抗菌譜?？咕V的定義青霉素頭孢菌素慶大霉素氯霉素利福平本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分四抗生素劑量的表示法

抗生素是一種生理活性物質(zhì)，它對(duì)生命現(xiàn)象很敏感，可以用抗生素的生物效能表示它的效價(jià)，其最小效價(jià)單元就叫做“單位”(U)。

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

將抗生素配成溶液，逐步進(jìn)行稀釋?zhuān)砸种颇骋粯?biāo)準(zhǔn)菌株生長(zhǎng)發(fā)育的最高稀釋度（即最小劑量）作為效價(jià)單位。稀釋單位質(zhì)量單位以抗生素的有效成分的質(zhì)量作為抗生素的單位，稱(chēng)為質(zhì)量單位。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分一β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

二β-內(nèi)酰胺抗生素的分類(lèi)和命名三β-內(nèi)酰胺抗生素的性質(zhì)四典型β-內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)工藝

第三節(jié)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分一β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

1.定義

分子中含有b-內(nèi)酰胺環(huán)并具有抗菌作用的一類(lèi)化學(xué)物質(zhì)。ab本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成中的轉(zhuǎn)肽（交聯(lián)）反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的穩(wěn)定性，造成細(xì)胞破裂，原生質(zhì)體泄漏而死亡，因而具有殺菌作用。

含有一個(gè)β-內(nèi)酰胺四元環(huán)，并通過(guò)氮原子和相鄰的碳原子與另一個(gè)雜環(huán)相稠合，這個(gè)雜環(huán)可以是五元環(huán)也可以是六元環(huán)。2、結(jié)構(gòu)特性及作用機(jī)制

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1、常用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素：青霉素、頭孢菌素、頭霉素、硫霉素、克拉維酸等。青霉素鈉本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分頭孢菌素Ｃ頭霉素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分部分b-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)

青霉烷(penams)青霉烯(penems)碳青霉烯(carbapenems)頭孢烯(cephems)

碳頭孢烯

氧頭孢烯

單環(huán)-內(nèi)酰胺

氧青霉烷

(棒烷)青霉烷砜(carbacephems)(oxocephems)(monobactams)(oxopenams)(penicillanicacidsulfone)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分2、-內(nèi)酰胺抗生素的命名青霉烷類(lèi)（~cillin，~西林）頭孢烯類(lèi)（cef~，頭孢~）青霉烯類(lèi)（~penem，~配能） 氧頭孢烯類(lèi)（~oxef，~氧頭孢）碳頭孢烯類(lèi)（~carbef，~碳頭孢）單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)（~onam，~喃）-內(nèi)酰胺酶抑制劑類(lèi)（-lactamaseinhibitors）復(fù)合-內(nèi)酰胺抗生素（-內(nèi)酰胺抗生素+-內(nèi)酰胺酶抑制劑）本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類(lèi)（一）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代天然芐青霉素(Benzylpenicillin)，青霉素G(penicillinG)－H1928天然耐酸苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin)青霉素V(penicillinV)－H1953耐酸苯氧乙基青霉素(Pheneticillin)－H1960耐酶甲氧西林(Methicillin)－H1960(現(xiàn)已停止臨床應(yīng)用）本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類(lèi)（二）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代耐酶氯唑西林(Cloxacillin)－H1962雙氯西林(Dicloxacillin)－H1964廣譜氨芐西林(Ampicillin)－H1961本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類(lèi)（三）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜環(huán)己西林(Ciclacillin)

－H1967巴氨西林(Bacampicillin)1972酞氨西林(Talamipicillin)1972侖氨西林(Lenampicillin)1981本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類(lèi)（四）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜阿莫西林(Amoxicillin)

－H1968匹氨西林(Pivampicillin)1972阿泊西林(Aspoxicillin)

－H1977本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烷類(lèi)（五）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代廣譜,抗銅綠色假單胞菌(綠膿桿菌)磺芐西林(Sulbenicillin)

－H1968替卡西林(Ticarcillin)

－H1964哌拉西林(Piperacillin)

－H1976本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（一）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（注射）頭孢噻吩(Cefalotin)1962頭孢噻啶(Cefaloridine)1974頭孢匹林(Cefapirin)1968頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢替唑(Ceftezole)19691969本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（二）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（口服）頭孢氨芐(Cefalexin)－CH31966頭孢拉定(Cefradine)－CH31969頭孢沙定(Cefroxadine)－OCH31974頭孢克羅(Cefaclor)－Cl1974頭孢三嗪(Cefatrizine)1974本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（三）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第一代頭孢烯（口服）頭孢羥氨芐(Cefadroxil)－CH31969第二代頭孢烯（注射）頭孢替安(Cefotiam)1974頭孢呋辛(Cefuroxime)1971頭孢孟多(Cefamandole)1970本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（四）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第二代頭孢烯（口服）頭孢呋辛酯(Cefuroximeaxetil)與羧基成酯部分：1980頭孢替安環(huán)己酯(Cefotiamhexetil)與羧基成酯部分：1983第三代頭孢烯（注射）頭孢噻肟(Cefotaxime)1976頭孢唑肟(Ceftizoxime)－H1978頭孢甲肟(Cefmenoxime)1976本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（五）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射）頭孢地嗪(Cefodizime)1978頭孢曲松(Ceftriaxone)1979頭孢匹胺(Cefpiramide)1975頭孢他啶(Ceftazidime)1979本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（六）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射，抗綠膿桿菌）頭孢磺啶(Cefsulodin)1971頭孢哌酮(Cefoperazone)1976頭孢匹羅(Cefpirome)1981頭孢吡肟(Cefepime)1984本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（七）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（注射，抗綠膿桿菌）頭孢唑蘭(Cefozopran)1991頭孢瑟利(Cefoselis)1993第三代頭孢烯(口服)頭孢克肟(Cefixime)1981頭孢布烯(Ceftibuten)－H1985本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（八）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（口服）頭孢地尼(Cefdinir)1982頭孢特然酯(Cefterampivoxil)1984另外，2位羧基與特戊酰氧甲基成酯：頭孢他美酯(Cefetametpivoxil)

－CH31976另外，2位羧基與特戊酰氧甲基成酯：本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——頭孢烯類(lèi)（九）分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代第三代頭孢烯（口服）頭孢泊肟仲丙酯(Cefpodoximeproxetil)19812位羧基與仲丙氧甲酰氧乙基成酯：頭孢托侖特戊酯(Cefditorenpivoxil)19882位羧基與特戊酰氧甲基成酯(下同)：頭孢卡噴特戊酯(Cefcapenepivoxil)1986本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素——

7-甲氧頭孢烯(頭霉素)類(lèi)分類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代頭霉素類(lèi)頭孢西丁(Cefoxitin)1971頭孢美唑(Cefmetazole)1974頭孢替坦(Cefotetan)1979頭孢拉宗(Cefbuperazone)1980頭孢米諾(Cefminox)1980本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——氧頭孢烯類(lèi)通用名R1R2發(fā)明年代拉氧頭孢(Latamoxef,Moxalactam)1979氟氧頭孢(Flomoxef)1985本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——碳青霉烯類(lèi)通用名R1R2脫氫肽酶-Ⅰ(DHP-Ⅰ)抑制劑發(fā)明年代亞胺配能+西斯他定(Imipenem+Silastatin)－2H1979帕尼配能+倍他米隆(Panipenem+Betamipron)－2H1981米洛配能(Meropenem)1989比阿配能(Biapenem)1988本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——青霉烯和單環(huán)b-內(nèi)酰胺類(lèi)類(lèi)名通用名結(jié)構(gòu)式發(fā)明年代青霉烯(Penem)法羅配能(Faropenem)1997單環(huán)b-內(nèi)酰胺(Mono-bactam)氨曲喃(Aztreonam)1981卡盧莫喃(Carumonam)1983本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用的主要b-內(nèi)酰胺抗生素

——b-內(nèi)酰胺酶抑制劑棒酸(Clavulanicacid)(1976)舒巴坦(Sulbactam)(1978)三唑巴坦(Tazobactam)(1984)舒他西林(Sultamicillin)(1979)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1、物理性質(zhì)白色或黃色無(wú)定形或結(jié)晶性固體。熔點(diǎn)不明顯，溫度升高時(shí)分解。具有旋光性，含有三個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。羧基有相當(dāng)強(qiáng)的酸性，成鹽易溶于水，游離酸易溶于有機(jī)溶劑——可用溶劑法提取此類(lèi)抗生素。

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分三β-內(nèi)酰胺抗生素的性質(zhì)2、化學(xué)性質(zhì)活潑，與β-內(nèi)酰胺環(huán)有關(guān)。頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分四典型β-內(nèi)酰胺抗生素的生產(chǎn)工藝

-——青霉素（1）穩(wěn)定性（2）溶解度（3）降解反應(yīng)（4）紫外吸收光譜青霉素的性質(zhì)青霉素過(guò)敏的搶救——腎上腺素一旦發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)立即肌肉或皮下注射0.1%腎上腺素0.5~1mL（小兒酌減），必要時(shí)可重復(fù)注射或靜脈注射，并根據(jù)需要進(jìn)行輸液、給氧、滴注腎上腺皮質(zhì)激素等。注射給藥后應(yīng)嚴(yán)密觀(guān)察，病人20分鐘無(wú)反應(yīng)方可離去，如遇任何類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)或病人主訴不適，應(yīng)停藥進(jìn)行適當(dāng)處理。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分2、青霉素的分類(lèi)類(lèi)別抗菌譜舉例天然青霉素不產(chǎn)生青霉素酶的G(+)細(xì)菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）和螺旋菌青霉素G(Benzylpenicillin)青霉素V(Phenoxymethylpenicillin)氨基青霉素不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的G(+)和G(-)細(xì)菌（包括除擬桿菌以外的厭氧菌）氨芐西林(Ampicillin)阿莫西林(Amoxicillin)海他西林(Hetacillin)耐青霉素酶青霉素用于上述青霉素耐藥菌感染甲氧西林(Methicillin)氯唑西林(Cloxacillin)雙氯西林(Dicloxacillin)萘夫西林(Nafcillin)苯唑西林(Oxacillin)擴(kuò)大抗菌譜的青霉素（抗綠膿桿菌）對(duì)G(+)細(xì)菌的活性不如天然青霉素和氨基青霉素，故主要用于綠膿桿菌感染阿洛西林(Azlocillin)羧芐西林(Carbenicillin)美洛西林(Mezlocillin)哌拉西林(Piperacillin)替卡西林(Ticarcillin)脒基青霉素主要用于G(-)細(xì)菌引起的泌尿道感染脒基西林(amidinocillin)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

青霉素是含有青霉素母核的多種化合物的總稱(chēng)，青霉素發(fā)酵液中至少含有5種以上的不同的青霉素：青霉素F、青霉素X、青霉素K及二氫青霉素F等。青霉素分子結(jié)構(gòu)球棍模型本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分4.青霉素的工業(yè)生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分抗生素制備的一般流程圖菌種孢子制備種子制備發(fā)酵發(fā)酵液預(yù)處理及種子加濾提取及精制成品檢驗(yàn)成品包裝前體發(fā)酵階段提取階段本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

目前國(guó)內(nèi)青霉素生產(chǎn)菌按其在深層培養(yǎng)中菌絲的形態(tài)分為絲狀菌和球狀菌兩種，根據(jù)絲狀菌產(chǎn)生孢子的顏色又分為黃孢子絲狀菌和綠孢子絲狀菌，常用菌種為綠孢子絲狀菌，如產(chǎn)黃青霉素。菌種本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分青霉素產(chǎn)生菌的生長(zhǎng)過(guò)程分生孢子發(fā)芽期菌絲繁殖期脂肪粒形成期脂肪粒減少，小空孢大空孢自溶菌絲生長(zhǎng)期青霉素分泌期菌絲自溶期本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分產(chǎn)黃青霉斜面孢子真空冷凍干燥或液氮保藏孢子瓊脂斜面培養(yǎng)基上25℃培養(yǎng)7~9天米孢子種子罐發(fā)酵罐發(fā)酵液發(fā)酵濾液一次BA萃取液

用斜面孢子懸浮液接種于大米或小米基質(zhì)上25℃培養(yǎng)6~7天用孢子米?；蜴咦討腋∫航臃N，26℃通氣、攪拌培養(yǎng)60~68h用種子罐按10%~15%體積接種，在25℃及通氣、攪拌下補(bǔ)料分批培養(yǎng)200~240h

冷卻至5℃左右，絮凝、過(guò)濾用15%硫酸調(diào)節(jié)pH2.0~2.2，按1：3.5~1：4.0體積比加入乙酸丁酯（BA）及適量破乳劑，在5℃左右進(jìn)行逆流萃取補(bǔ)料：葡萄糖硫酸銨氨水苯乙酸消沫劑絲狀菌發(fā)酵工藝流程本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分一次BA萃取液一次水提液一次BA萃取液脫色液青霉素工業(yè)鹽結(jié)晶混懸液濕晶體按1：4~1：5體積比加入1.5%NaHCO3緩沖液，在5℃左右進(jìn)行逆流反萃取用15%硫酸調(diào)節(jié)pH2.0~2.2，按1：3.5~1：4.0體積比加入乙酸丁酯（BA），在5℃左右進(jìn)行逆流萃取加入粉末活性炭，攪拌15~20min脫色，然后過(guò)濾按脫色液中青霉素含量計(jì)算所需鉀量的110%加入25%乙酸鉀丁醇溶液，在真空度>0.095MPa及45~48℃下共沸結(jié)晶過(guò)濾，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗滌晶體兩次在>0.095MPa的真空及50℃下干燥本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分扁桃體炎溶血性鏈球菌感染本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分肺炎鏈球菌感染本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分炭疽本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分梭狀芽孢桿菌感染破傷風(fēng)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分梅毒本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分鉤端螺旋體病本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分回歸熱螺旋體本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分白喉?xiàng)U菌本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分草綠色鏈球菌草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分青霉素過(guò)敏反應(yīng)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分思考題簡(jiǎn)述有哪些β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，它們的特性和作用機(jī)制。青霉素過(guò)敏常用的緩解劑及其機(jī)理。

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的生產(chǎn)

一、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素二、紅霉素三、紅霉素的生產(chǎn)工藝本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分一、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過(guò)羥基，以糖苷鍵和1-3個(gè)分子的糖相連接的一類(lèi)抗生物質(zhì)。分為三類(lèi)1.多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素2.多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素3.蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分12-16環(huán)堿性抗生素，如紅霉素。作用機(jī)理：作用于敏感細(xì)胞的50S核糖體亞單位，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。抗菌譜較窄，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌（特別是葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌）和桿菌以及革蘭陰性球菌有效1.多氧大環(huán)內(nèi)酯抗生素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分26-28元大環(huán)內(nèi)酯，在多元內(nèi)酯中，含4-7個(gè)共軛雙鏈（4-6烯）。作用機(jī)制：作用于細(xì)胞膜內(nèi)的固醇類(lèi)成分，改變細(xì)胞膜的通透性。無(wú)抗細(xì)菌活力，有抗酵母、霉菌和絲狀真菌的活力。2.多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分環(huán)橋類(lèi)抗生素，其脂肪鏈的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)相似。這類(lèi)抗生素有10種以上，如利福霉素?？咕饔脧?qiáng)大。對(duì)G+菌和某些G-菌、支原體等有較強(qiáng)的作用。3.蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分堿性抗生素紅霉內(nèi)酯環(huán)脫氧氨基糖紅霉糖（克拉定糖）紅霉素結(jié)構(gòu)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性的菌株，對(duì)本品敏感。作用機(jī)制主要是與核糖核蛋白體的50S亞單位相結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響核糖核蛋白體的移位過(guò)程，妨礙肽鏈增長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，系抑菌劑。紅霉素特點(diǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第80頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分紅霉素為白色或類(lèi)白色的結(jié)晶或粉末；無(wú)臭，味苦；微有引濕性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中極微溶解。紅霉素性狀本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第81頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分無(wú)色弱堿性化合物微溶于水，水中溶解度隨溫度的升高下降酸性條件下苷鍵易水解，堿性?xún)?nèi)酯環(huán)易破壞三、紅霉素的生產(chǎn)工藝本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第82頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1）.斜面孢子培養(yǎng)取紅霉素菌種接種于母瓶斜面孢子培養(yǎng)基，37℃培養(yǎng)7-10d.

轉(zhuǎn)種于子斜面37℃，繼續(xù)培養(yǎng)7-9d2）.種子罐培養(yǎng)

將子瓶斜面孢子制成孢子菌懸液，

接種于種子罐，35℃,65h左右

繁殖罐培養(yǎng):

35℃,40h左右3）.發(fā)酵罐培養(yǎng)將上培養(yǎng)好的二級(jí)種子接種于發(fā)酵罐,控制發(fā)酵溫度,Ph,接種量，攪拌速度和溶解氧等條件，培養(yǎng)160h.1.發(fā)酵工藝本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第83頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

溫度對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響

在3升發(fā)酵罐中研究了溫度272931對(duì)紅

霉素發(fā)酵的影響結(jié)果見(jiàn)圖1本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第84頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分結(jié)果表明三種不同的初始pH對(duì)菌體生長(zhǎng)影響不大，而對(duì)紅霉素合成的影響較大，pH7.2時(shí)效價(jià)最低。pH6.9時(shí)最好。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第85頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分3接種量對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響接種量12%15%18%對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖3本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第86頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分4種齡對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響種齡28h32h36h對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響試驗(yàn)結(jié)果本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第87頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分5溶解氧對(duì)紅霉素發(fā)酵的影響在3L發(fā)酵罐中在通氣量11vvm攪拌220/min培養(yǎng)溫度29℃條件下紅霉素發(fā)酵過(guò)程中溶氧DO變化見(jiàn)圖5a本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第88頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

三、制備工藝本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第89頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第五節(jié)

四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第90頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第五節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)

一、四環(huán)素類(lèi)抗生素概況二、四環(huán)素類(lèi)抗生素介紹三、四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)工藝本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第91頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分（I）R=CL，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四環(huán)素)1、結(jié)構(gòu)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第92頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第93頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分2.分類(lèi)天然：四環(huán)素——耐藥，少用（1948）土霉素——基本不用（1950）金霉素——外用（1953）半合成：米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素，常用）

美他環(huán)素（甲烯土霉素）本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第94頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分理化性質(zhì)相近,均為黃色的結(jié)晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。3.性質(zhì)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第95頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分4.抗菌譜G+菌：肺炎球菌，草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、部分葡萄球菌、霍亂弧菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌G-菌：腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、流感桿菌、布氏桿菌厭氧菌：擬桿菌、梭形桿菌，幽門(mén)螺桿菌其他：立克次體、螺旋體、衣原體、支原體、放線(xiàn)菌、阿米巴原蟲(chóng)對(duì)銅綠假單胞菌，真菌及病毒無(wú)作用本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第96頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第97頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第98頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分二、四環(huán)素類(lèi)抗生素介紹

四環(huán)素產(chǎn)品

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第99頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分四環(huán)素產(chǎn)品本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第100頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分口服吸收不規(guī)則，不完全影響吸收的因素：①多價(jià)陽(yáng)離子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+—間隔>3h②食物顯著減少藥物的吸收－空腹服用③酸性藥物維生素C可促進(jìn)藥物吸收④與H2-R(-)、堿性藥、抗酸藥合用－降低藥物溶解度，減少四環(huán)素吸收—間隔>3h四環(huán)素體內(nèi)過(guò)程本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第101頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分臨床應(yīng)用首選：立克次體感染（恙蟲(chóng)病，斑疹傷寒，Q熱）支原體感染（肺炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染）－四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼）、螺旋體感染（回歸熱）－四環(huán)素或青霉素類(lèi)

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第102頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1.胃腸道刺激：服藥時(shí)多飲水2.二重感染（superinfections）：定義：正常人的口腔、鼻咽、腸道等處有微生物寄生，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘機(jī)在體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，造成新的感染，又稱(chēng)菌群交替癥。表現(xiàn)：1）真菌感染鵝口瘡、腸炎——抗真菌藥2）難辨梭狀菌偽膜性腸炎——萬(wàn)古霉素或甲硝唑不良反應(yīng)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第103頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分3.對(duì)骨骼及牙生長(zhǎng)的影響“四環(huán)素牙”以及抑制骨骼發(fā)育注意：孕婦、哺乳婦女、嬰兒和8歲以下兒童禁用4.其他：肝臟及腎臟損傷變態(tài)反應(yīng)光敏反應(yīng)和前庭反應(yīng)過(guò)期變質(zhì)的藥物毒性更強(qiáng)

本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第104頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第105頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第106頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第107頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第108頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分三、四環(huán)素類(lèi)抗生素的生產(chǎn)工藝

四環(huán)素生產(chǎn)采用合成金霉素的金色鏈霉菌菌種，通過(guò)在特定的培養(yǎng)條件下，控制產(chǎn)生菌的生物合成方向，使其產(chǎn)生95%以上的四環(huán)素。本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第109頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分第六節(jié)

氨基糖苷類(lèi)抗生素的生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第110頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分氨基糖苷類(lèi)抗生素的生產(chǎn)氨基糖苷類(lèi)抗生素常用氨基糖苷類(lèi)藥物三鏈霉素的發(fā)酵生產(chǎn)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第111頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基醇環(huán)氨基糖化學(xué)結(jié)構(gòu)：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第112頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分分類(lèi)天然來(lái)源：

鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀(guān)霉素(spectinomycin)

半合成品：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第113頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

抗菌作用和機(jī)制抗菌譜：主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌藥抗菌機(jī)制：①多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 ②破壞細(xì)菌胞漿膜的完整性本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第114頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分1耳毒性

前庭功能損害：表現(xiàn)為：眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)等

——多見(jiàn)于慶大霉素和鏈霉素。耳蝸功能損害：表現(xiàn)為：耳鳴、聽(tīng)力減退，嚴(yán)重者可致耳聾

——多見(jiàn)于阿米卡星和卡那霉素不良反應(yīng)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第115頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分2腎毒性

——與用量療程密切相關(guān)是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對(duì)近曲小管高親合性所致，一般可逆。易發(fā)生人群：老年、休克、脫水、原有腎病的患者；合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥物的患者不良反應(yīng)本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第116頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分常用氨基糖苷類(lèi)藥物本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第117頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第118頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

對(duì)G-桿菌（活性低）；對(duì)鼠疫、土拉菌?。ㄓ刑匦В?；

結(jié)核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿腔）溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素）首選【抗菌活性】本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第119頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)52分

最易引起過(guò)敏反應(yīng)；耳毒性常見(jiàn)；其次為神經(jīng)肌肉麻痹；腎毒性發(fā)生率較低?！静涣挤磻?yīng)】本文檔共134頁(yè)；當(dāng)前第120頁(yè)；編輯于星期二\18點(diǎn)