班對IVFET中既往種植失敗患者臨床療效的研究1

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方法，依賴于特制的設(shè)備；二是速凍發(fā)，又稱玻璃化冷凍。胚胎置于液氮保存并登記，確保胚胎浸泡于液氮內(nèi)。胚胎解凍后轉(zhuǎn)移到胚胎培養(yǎng)液內(nèi)，胚胎移植可以在解凍2小時后進行。子宮內(nèi)膜的準備：凍融胚胎移植的子宮內(nèi)膜準備主要采用自然周期方案和激素替代周期方案。⑴既往月經(jīng)周期規(guī)律，可行自然周期冷凍胚胎移植。自然周期患者根據(jù)月經(jīng)周期長短于月經(jīng)第8-10天始陰道B超監(jiān)測排卵，排卵后加用黃體酮陰道緩釋凝膠進行黃體支持，排卵后3天或5天進行胚胎移植。⑵激素替代周期（HRT）患者使用戊酸雌二醇遞增方案4～6mg／d開始，B超監(jiān)測內(nèi)膜厚度≥8mm，黃體支持后子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，排卵后3天或5天進行胚胎移植。5．移植前治療：阿托西班組患者于移植前1h開始，給予37．5mg阿托西班，加入0．9％鹽水250ml中靜脈滴注，18．75mg／h，1h勻速輸完。對照組在胚胎移植前不予特殊治療。4．胚胎移植：在排卵后第3天移植卵裂期胚胎，排卵后第5天移植囊胚期胚胎，對于<35歲的患者最多移植2個胚胎，大于等于35歲的患者最多移植3個胚胎。由醫(yī)師用胚胎移植導管進行胚胎移植操作，Bcm處。目前，大多數(shù)采用經(jīng)腹B超引導下胚胎移植術(shù)。術(shù)前向夫婦雙方說明胚胎移植的過程，避患者的緊張情緒。準備好胚胎移植的設(shè)備：經(jīng)腹B超儀、ET管、無菌敷料等。移植前盡量使膀胱處于半充盈狀態(tài)以利于超聲的觀察，患者取膀胱截石位，鋪無菌單，嚴格按照無菌操作原則，動作輕柔以避免刺激宮頸、子宮等，陰道窺器充分暴露宮頸，干棉球拭凈陰道、宮頸分泌物，再以小棉簽擦拭凈宮頸口、宮頸管內(nèi)分泌物。手術(shù)操作過程中，將移植導管的內(nèi)芯接到一個高質(zhì)量的1ml的注射器上，交培養(yǎng)室裝載胚胎。根據(jù)B超監(jiān)測下的宮腔、宮頸內(nèi)口位置及其彎曲程度調(diào)整外套管的彎曲度，輕輕向?qū)m腔置入胚胎移植導管的外套管，越過宮頸內(nèi)口時常有明確的輕微突、突破感。當外管置入困難時，可考慮使用金屬內(nèi)芯協(xié)助置入，必要時采用宮頸鉗。再次核對夫婦雙方姓名后，將內(nèi)芯導管通過外套管置入宮腔內(nèi)，至內(nèi)芯尖端略突出于外套管內(nèi)，保持內(nèi)管位置，小心退出外套管，再將胚胎與移植液注入宮腔內(nèi)，應(yīng)注意固定注射器的活塞，以免虹吸導致移植失敗。取出外套管及內(nèi)芯，將導管送回培養(yǎng)室，用培養(yǎng)液沖洗后，顯微鏡下仔細觀察是否有胚胎殘留。胚胎移植后患者臥床休息2~6小時，囑避免重體力活動。6．胚胎移植后黃體支持：自然周期患者胚胎移植后給予黃體酮陰道緩釋凝膠、口服地屈孕酮片進行黃體支持。人工周期患者移植后給黃體酮陰道緩釋凝膠、口服地屈孕酮片、肌肉注射黃體酮進行黃體支持。確定妊娠后繼續(xù)黃體支持至胚胎移植6周后減量停藥。妊娠結(jié)局指標的計算：此項研究的主要研究指標為臨床妊娠率,次要指標為胚胎種植率、生化妊娠率?；颊吲咛ヒ浦埠?4d檢測血hCG陽性為生化妊娠。移植后28~35天B超檢查可見宮內(nèi)孕囊并可見胚芽及原始心管搏動即確認為臨床妊娠。胚胎種植率=宮內(nèi)孕囊個數(shù)/移植胚胎個數(shù)×100%。8.統(tǒng)計學分析：用統(tǒng)計學軟件SPSS18.0進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差(x±s)表示，兩組間的比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗。二分類變量采用Logistic回歸模型進行多因素分析。確定檢驗水準α=0．05，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果將符合納入及排除標準的受試對象分為2組，其中阿托西班治療者納入阿托西班組，未予以阿托西班治療者納入對照組。將符合納入及排除標準的受試對象分為2組，其中阿托西班治療者納入阿托西班組（共29例），未予以阿托西班治療者納入對照組（共29例）。⑴一般情況：年齡、不孕年限、BMI（kg/cm2）、基礎(chǔ)FSH（D3）、不孕類型（原發(fā)不孕、繼發(fā)不孕）、首要不孕原因構(gòu)成比（輸卵管性不孕、不明原因性不孕、男性不孕（弱精癥）），兩組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1⑵FET周期胚胎情況：優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)（移植卵裂期胚胎數(shù)、移植囊胚胚胎數(shù)），兩組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。⑶子宮內(nèi)膜情況：移植日子宮內(nèi)膜厚度（mm），兩組間比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。⑷妊娠結(jié)局：阿托西班組的胚胎著床率、生化妊娠率、臨床妊娠率均顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學差異（P<0.05），見表1。表1患者基本情況特征及周期特征及妊娠結(jié)局（x±S）Table1patients’characteristics,cycle’scharacteristicsandpregnancyoutcomes項目用藥組對照組P年齡±±不孕年限±±不孕原因（％）輸卵管性不孕75.9（22/29)75.9（22/29）1不明原因性不孕17.2（5/29)13.8（4/29）男性不孕（弱精癥）6.9（2/29)10.3（3/29）不孕類型（％）原發(fā)55.2(16/29)62.1(18/29)繼發(fā)44.8(13/29）37.9(11/29)BMI±±移植胚胎數(shù)±±移植卵裂期胚胎數(shù)71.4（40/56）81.5（44/54）移植囊胚胚胎數(shù)28.6（16/56）18.5（10/54）優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)±±子宮內(nèi)膜厚度±±胚胎著床率(％)36.9(20/56)24.1(13/54)生化妊娠率(％)65.5(19/29)44.8(13/29)臨床妊娠率(％)65.5(19/29)44.8(13/29)為探討除阿托西班對妊娠結(jié)局的影響外，是否還與患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)BMI、不孕年限、移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的因素有關(guān)，表2采用Logistic回歸模型進行多因素分析。阿托西班組患者中，以臨床妊娠結(jié)局為因變量(妊娠取值為1,未妊娠取值為0),把可能有影響臨床妊娠結(jié)局的因素,例如年齡、BMI（BMI<24取值為0,BMI>=24取值為1）、不孕年限、移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)作為自變量,其結(jié)果表明胚胎移植前使用阿托西班的女性中,年齡是影響阿托西班組臨床妊娠結(jié)局的唯一因素（P<0.05），且OR值為0.774，說明年齡越大越不利于妊娠，故不能排除年齡對妊娠結(jié)局的改善作用。表2阿托西班組妊娠結(jié)局影響因素分析Table2Analysisofinfertilityfactorinatosibangroup項目BORP年齡不孕年限移植胚胎數(shù)0優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)BMI4.02E+093討論在過去的40年里，時間見證了生殖醫(yī)學由科幻小說的情節(jié)轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)展最為迅速的醫(yī)學學科之一，生殖醫(yī)學的發(fā)展也證實了這一使我們的臨床醫(yī)學發(fā)生巨變的科研成就。如今全世界有超過百萬的試管嬰兒的誕生，這扇神秘之門引領(lǐng)著我們走向更多的奇跡：卵胞漿內(nèi)單精子注射；未成熟卵細胞的體外培養(yǎng)；卵細胞玻璃化凍存；胚胎植入前遺傳學診斷技術(shù)；以及卵巢移植等等都已夢想成真，但是我們還是有很多夫婦無法生育自己的孩子，這激勵著我們繼續(xù)向前迎接挑戰(zhàn)和困難。在輔助生殖中，什么叫成功？我們都有一個共同的目標：一方面提高治療的效果和安全性，另一方面降低風險。這就是輔助生殖技術(shù)的未來目標，這包括優(yōu)化每一個治療階段，從促排卵開始，通過實驗室程序，選擇最佳的轉(zhuǎn)移胚胎，胚胎移植、黃體期支持促成妊娠，產(chǎn)下健康的嬰兒。隨著越來越多的不孕夫婦在輔助生殖界看到了希望，輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用越來越普遍，我們追求更好的妊娠結(jié)局并獲得較自然妊娠同樣健康的寶寶。隨著技術(shù)的進步和提高，臨床應(yīng)用中解凍胚胎移植的適應(yīng)癥越來越多，通過移植解凍胚胎較移植新鮮胚胎方式更有利于改善圍產(chǎn)期結(jié)局，雖然冷凍胚胎移植（FET）似乎對結(jié)果有潛在的積極影響（例如OHSS和先兆子癇的發(fā)病率下降），但這些影響背后的機制以及其他潛在的負面影響需要更好地闡明，所以在所有患者中推薦使用解凍胚胎移植方案還為時過早。我們對未來的研究應(yīng)著重于確定已觀察到的臨床結(jié)果背后的生理機制，以及評估其本身的遺傳和表觀遺傳效應(yīng)，了解這些技術(shù)的臨床效應(yīng)以及這些效應(yīng)背后的機制已然變得非常重要。在所有的生殖醫(yī)學中心，都存在這樣一類患者，反復(fù)IVF-ET失敗患者，這包含反復(fù)種植失敗(Recurrent/repeatedimplantationfailue)、生化妊娠或妊娠后自然流產(chǎn)，這成為生殖醫(yī)學界困擾眾多生殖學家及胚胎學家的難題。反復(fù)種植失敗(RepeatedImplantationFailure，RIF)概念尚無統(tǒng)一，一指持續(xù)≥3個周期(包含冷凍周期)，均有移植優(yōu)質(zhì)胚胎，仍未獲得妊娠[3]；二指接受2～6個體外周期，累積移植≥10個優(yōu)質(zhì)胚胎，仍未獲得妊娠。關(guān)于RIF的發(fā)生原因極為復(fù)雜，目前尚不完全清楚，胚胎著床受諸多因素的精細調(diào)控，任一階段的異常均有可能導致胚胎著床障礙，RIF的病因主要歸納為二大類：一是胚胎因素，包括：胚胎染色體異常；透明帶的硬化、孵化困難；胚胎培養(yǎng)液質(zhì)量欠佳；不恰當?shù)某怕逊桨?；胚胎發(fā)育異常。二是胚胎種植環(huán)境異常，其指：(1).宮腔內(nèi)環(huán)境異常，例如：子宮內(nèi)膜的炎癥、子宮內(nèi)膜的增厚、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腔黏膜下肌瘤，宮腔粘連、縱隔子宮等。(2).子宮內(nèi)膜容受性下降涵蓋以下方面：①子宮內(nèi)膜病理包括：子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連、子宮縱隔等；②子宮內(nèi)膜厚度、類型及血流變化；③子宮內(nèi)膜容受性關(guān)聯(lián)的調(diào)控因子表達改變；④血雌、孕激素水平；⑤凝血功能的異常。(3).免疫功能異常。(4).胚胎移植技術(shù)。(5).其他：能量代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝途徑改變；子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水；男方畸精癥、高齡、精神心理因素等亦可造成反復(fù)胚胎種植失敗。為避免眾多的女性面臨反復(fù)胚胎種植失敗的影響，我們在面對有以往種植失敗病史的夫婦，應(yīng)給予更多的關(guān)注和重視，提升他們的妊娠率，減少他們進入下次IVF-ET周期的困境。我們可以通過眾多方法與技術(shù)來提高子宮內(nèi)膜容受性，從而改善有胚胎種植失敗史女性的妊娠結(jié)局。.1激素調(diào)節(jié)②適時補充雌孕激素監(jiān)測生殖激素水平、子宮內(nèi)膜狀況及卵泡發(fā)育情況，適時補充雌、孕激素促進子宮內(nèi)膜發(fā)育同步化，利于胚胎著床。③GH的應(yīng)用劉風華等[4]研究認為RIF患者加用生長激素(GH)可以提高卵子成熟度、促進子宮內(nèi)膜發(fā)育、提高胚胎著床率。尚有研究[5]認為生長激素尤其適用于卵巢低反應(yīng)者。這可能由于生長激素(GH)可以增加胚胎著床期子宮內(nèi)膜LIF，MMP-9等細胞因子的表達，增強子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率和臨床妊娠率。④凍胚移植對于反復(fù)移植失敗的病人，還可以采用全胚冷凍，待子宮內(nèi)膜恢復(fù)自然周期狀態(tài)后，再進行移植。⑤抑制子宮收縮（1）雌激素(E2)、孕酮(P)水平與子宮收縮頻率、振幅相關(guān)，患者COS治療周期促排狀態(tài)的E2水平明顯高于自然周期生理排卵狀態(tài)的E2水平，且胚胎移植時機械刺激易導致引起子宮收縮，影響胚胎種植率和臨床妊娠率。研究[6]顯示從取卵日開始給予黃體支持或移植前應(yīng)用縮宮素受體拮抗劑可利于胚胎種植。LanVT等[7]研究發(fā)現(xiàn)RIF患者在移植前應(yīng)用縮宮素受體拮抗劑阿托西班可以減少子宮收縮、增加子宮內(nèi)膜血流、改善妊娠結(jié)局。（2）月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)多種波狀運動，胚胎移植時子宮高頻率異常收縮可導致胚胎著床率降低。Kido等[8]對子宮異常收縮的反復(fù)IVF失敗患者使用東莨菪堿治療后均成功妊娠，認為抗膽堿能藥物可以降低子宮內(nèi)膜運動頻率，提高子宮內(nèi)膜容受性和改善妊娠結(jié)局。.2改善高凝狀態(tài)①阿司匹林及激素許多反復(fù)種植失敗患者存在子宮血流微循環(huán)障礙，阿司匹林可以抑制血小板聚集，增加子宮血流灌注，改善妊娠結(jié)局。DentaliF等[9]Meta分析認為阿司匹林并不能提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率，亦不能降低流產(chǎn)率，但有研究[10]指出應(yīng)用阿司匹林可減少卵巢過度刺激等副作用。②低分子肝素有研究認為出現(xiàn)血栓形成傾向時應(yīng)用預(yù)防劑量的低分子肝素似可以改善IVF患者的妊娠結(jié)局[11]。另有研究報告，高凝傾向RIF患者應(yīng)用低分子肝素可以提高臨床妊娠率，提示低分子肝素對高凝傾向患者的妊娠結(jié)局具有潛在性改善作用[12]。.3手術(shù)治療①機械刺激機械刺激是指選用小號刮匙搔刮刺激子宮內(nèi)膜各壁，清除不規(guī)整子宮內(nèi)膜，去除子宮內(nèi)膜病理，促進子宮內(nèi)膜血管生成，增加子宮內(nèi)膜血流，促進上皮細胞和基質(zhì)細胞增生和分化，改善子宮內(nèi)膜容受性，利于胚胎著床。有研究指出既往IVF周期失敗的患者在非移植月經(jīng)周期行子宮內(nèi)膜搔刮，種植率和臨床妊娠率較未行刮宮者顯著升高，機理可能為激發(fā)子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，增加子宮內(nèi)膜局部相關(guān)因子的表達[13]。②輸卵管積水的治療研究[14]證實輸卵管積水對胚胎具有一定的毒性作用，可損害子宮內(nèi)膜容受性、降低胚胎著床率。因此，對于有輸卵管積水的RIF患者應(yīng)行預(yù)處理，如輸卵管遠端造口+近端結(jié)扎，積水嚴重者可行輸卵管切除術(shù)，改善再次助孕的妊娠結(jié)局。③宮腔鏡診治子宮內(nèi)膜病理宮腔鏡檢查可直觀宮腔，準確而有效地評價子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，其診治安全、微創(chuàng)。研究指出RIF患者宮腔異常比例高達20％～50％[15]。研究表明對宮腔異常的RIF患者行宮腔鏡診治可改善子宮內(nèi)膜容受性，提高RIF患者的臨床妊娠率[16，17]。另有研究指出，宮腔鏡下活檢對于RIF患者子宮內(nèi)膜炎的診斷具有重要意義[18]。目前常規(guī)推薦RIF患者行宮腔鏡檢查。胚胎移植是指將胚胎置于子宮腔中的過程，這是體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療的最后階段。胚胎成功植入宮腔的因素之一取決于子宮的狀況。在胚胎移植時增加的子宮收縮可能能夠?qū)⑴咛淖訉m腔中排出。盡管在接受胚胎移植的患者中約有30％發(fā)現(xiàn)會有宮縮，但這方面并未受到任何特定的診斷或治療。1998年Fanchin等人進行的一項前瞻性［19］研究指出，子宮收縮會發(fā)生在胚胎移植的過程中，移植日當天過高頻率的子宮收縮可能影響了IVF-ET的妊娠結(jié)果，這可能是通過子宮收縮將胚胎排出子宮腔而影響的，該報道指出子宮收縮頻率與胚胎植入和臨床妊娠率呈負相關(guān)，子宮收縮頻率過高可能會對胚胎著床產(chǎn)生不利影響。另外，Spandofer［20］等人在2003年進行的一項研究[

HYPERLINK23]表明，在胚胎移植手術(shù)過程中，遇到的阻力可能會對該夫婦是否獲得成功的妊娠產(chǎn)生了負面影響，而移植順利的手術(shù)則獲得了更好的妊娠率。此外，胚胎移植手術(shù)過程中，生殖醫(yī)師會進行一系列人工操作，這也有可能會引起子宮的收縮活動，比如：收拾過程中放置移植導管，這可能會對子宮頸產(chǎn)生刺激，從而會引發(fā)子宮的收縮活動，如面臨一些女性，她們子宮呈現(xiàn)出過度屈曲時，這時需要生殖醫(yī)師在手術(shù)過程中使用子宮頸鉗來牽拉子宮頸，這也會引發(fā)出子宮的收縮，故而影響了不孕女性的妊娠結(jié)局，降低了胚胎著床率和患者的妊娠率［21］。根據(jù)Matorras等人于2004年的報道[22]，胚胎移植入子宮腔所需的時間是IVF患者妊娠率和種植率的預(yù)后因素。時間越長，著床率和懷孕率越低。同時推測，胚胎移植入子宮腔所需時間的增長而導致較低的妊娠率和著床率可能與胚胎暴露于次優(yōu)環(huán)境下有關(guān)例如：外界光線、室溫、甚至轉(zhuǎn)移導管組成的影響等。同時也不能排除相對較長的宮頸管內(nèi)操作也可能起作用。建議，盡可能縮短胚胎移植入子宮所需時間，只要有可能，建議加快胚胎移植的過程。理想情況下不超過30s，時間>120s的預(yù)后較差，應(yīng)盡可能避免。

因此，醫(yī)生應(yīng)該在胚胎移植當天和隨后幾天減少子宮收縮的頻率，并且當執(zhí)行標準操作將胚胎移植到子宮時，應(yīng)該盡可能溫和地進行。另外，縮宮素是引起子宮收縮最主要的因素，其通過分布極其廣泛的縮宮素受體介導子宮收縮;同時子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的前列腺素會減少子宮內(nèi)膜供血，引起子宮收縮。所以，使用催產(chǎn)素受體拮抗劑可減少子宮收縮的頻率和幅度。針對此問題，國外已有學者通過使用抗子宮收縮類藥物改善子宮內(nèi)膜蠕動波。迄今為止，使用諸如利托君，硝苯地平或吲哚美辛等藥物的嘗試未顯示任何妊娠率的顯著增加。催產(chǎn)素拮抗劑代表了用于阻止早產(chǎn)的子宮收縮的一類新藥物，發(fā)現(xiàn)比任何其他減少子宮收縮的制劑更具體和更安全。預(yù)防性藥物性宮縮抑制劑可以提高妊娠率。阿托西班是協(xié)同垂體后葉加壓素V1a受體和催產(chǎn)素受體的混合性受體拮抗劑，Pierzynski2011年的研究報道指出，阿托西班主要通過阻斷催產(chǎn)素和垂體后葉加壓素V1a與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用，并且這種阻斷可以構(gòu)成安全有效的治療，以改善進行胚胎移植的婦女的子宮容受性，使子宮收縮活性降低，從而來提高胚胎著床率和臨床妊娠率，另一方面，阿托西班抑制子宮內(nèi)膜前列腺素ＰＧＦ２α的產(chǎn)生，抑制子宮產(chǎn)生前列腺素的刺激作用，以增加子宮內(nèi)膜的血流灌注，使子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)得到改善，子宮內(nèi)膜狀態(tài)改善，更有利于種植胚胎的存活，兩者都可能有利于胚胎植入[

23

]。它的有效性和有利的安全性帶來的吸引力，使其成為有該適應(yīng)癥的強有力的替代品，諸如利托君，硝苯地平或吲哚美辛等藥物的嘗試未顯示任何妊娠率的顯著增加，而阿托西班的藥物的使用可改善ET期間的子宮容受性，并可提高先進的不育治療程序的成功率。Moraloglu[

24]等人2010年報道了一項隨機安慰劑對照試驗，本報告旨在研究阿托西班對IVF-胚胎移植后妊娠結(jié)局的影響。共有180名接受細胞質(zhì)內(nèi)精子注射并具有高質(zhì)量胚胎的女性被隨機分配到治療組和對照組。在本研究中，根據(jù)本病例報告，atobisan組（胚胎移植

前和

移植后2

h小時靜脈注射了總劑量為37.5

mg的阿托西班）植入率（46.7％比28.9％）和臨床妊娠率（20.4％比12.6％）在統(tǒng)計學上顯著高于對照組（P

=

0.01）。結(jié)果表明阿托西班可增加IVF-胚胎移植后的胚胎植入率和臨床妊娠率，均有顯著改善。在生理上，這可能是由于阿托西班作為催產(chǎn)素拮抗劑可減少非懷孕子宮的收縮并通過預(yù)防早期胚胎排出促進植入來解釋。在我們的這項研究中，因考慮到對于行新鮮周期胚胎移植的不孕女性在行控制性超促排卵方案后，對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生影響的因素可能較為復(fù)雜，所以本研究通過采用縮宮素受體拮抗劑針對行凍融胚胎移植周期女性的進行臨床療效的分析，在本項前瞻性性研究中顯示,在冷凍胚胎移植前使用縮宮素受體拮抗劑阿托西班可以明顯提高臨床妊娠率(%vs%)和胚胎著床率(%vs%),但阿托西班對妊娠結(jié)局的改善作用不除外患者年齡對妊娠結(jié)局的影響。年齡在提高臨床妊娠方面也有一定的作用。所以在我們的臨床實踐過程中,對于有以往胚胎種植失敗史的女性患者,尤其是那些反復(fù)種植失敗的患者,可以在冷凍胚胎移植前使用縮宮素受