從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略詳解

（優(yōu)選）從藥物機(jī)理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略本文檔共23頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄本文檔共23頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理通過磷酸化調(diào)節(jié)E2-已調(diào)節(jié)

(構(gòu)象改變)在雌激素反應(yīng)部位與DNA相互作用AF1LBDAF2ER結(jié)構(gòu)1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.本文檔共23頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分ERAF2AF1E雌二醇Co-activator2EREAF1EEAF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI轉(zhuǎn)錄Co-Repressor2Co-Repressor1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.本文檔共23頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄本文檔共23頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分內(nèi)分泌治療原則EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前:GnRH激動(dòng)劑(+/-AI)絕經(jīng)后:芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.本文檔共23頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-PolyI協(xié)同抑制因子1TT轉(zhuǎn)錄改變ERAF2AF1氟維司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERERNA-PolyIAF1AF2F選擇性ER調(diào)節(jié)劑vs下調(diào)劑(SERD)ER基因轉(zhuǎn)錄拮抗作用激動(dòng)作用部分激動(dòng)/拮抗作用AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825本文檔共23頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素

并不直接作用于雌激素或雌激素受體EEREREEREREEE雌激素ET絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑SERM他莫昔芬SERD氟維司群促性腺激素(FSH+LH)卵巢GnRH激動(dòng)劑下調(diào)LHRH受體雄激素腎上腺絕經(jīng)后F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2–S6本文檔共23頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分氟維司群作用機(jī)制創(chuàng)新機(jī)制：精準(zhǔn)靶向雌激素受體

結(jié)合力是三苯氧胺的100倍降解ER受體，對AI耐藥的患者依然有效全面阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長JohnF.Robertsonetal.CANCERRESEARCH61,6739–6746ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.本文檔共23頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分雌激素受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理內(nèi)分泌藥物作用機(jī)制晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略目錄本文檔共23頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療策略內(nèi)分泌治療化療ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌無/局限的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展緩慢DFI長危及生命的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展迅速DFI短難治性快速進(jìn)展一線二線三線應(yīng)答應(yīng)答一線二線三線本文檔共23頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分依西美坦氟維司群氟維司群依西美坦2002年之前的MBC內(nèi)分泌治療他莫昔芬輔助治療非甾體類AI轉(zhuǎn)移性疾病許多RCTNSAIvsTAM(輔助ET后>1年)或AG/MA(輔助ET后<1年)Fulv250vsExe的RCT證明療效相當(dāng)(EFECT,SOFEA)氟維司群Fulv250vsNSAI或TAM的RCT顯示療效相當(dāng)

(研究0020/0021)存在的問題：氟維司群250mg是否已經(jīng)是最優(yōu)的一線選擇？本文檔共23頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分氟維司群500mg:14ng/ml清楚的劑量效應(yīng)顯示：氟維司群劑量>250mg時(shí)，下調(diào)ER更加有效

JRobertsonetal,CancerRes2001；DeFriendDJ,.CancerRes.1994氟維司群劑量效應(yīng)

本文檔共23頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分DiLeoetal.JClinOncol2010氟維司群500mg療效優(yōu)于AI二線治療，氟維司群500mg優(yōu)于250mg(CONFIRM研究)一線治療，

氟維司群500是否優(yōu)于阿那曲唑1mg?–III期研究正在進(jìn)行中(FALCON)Robertson,etal.SABCS2013本文檔共23頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分AI他莫昔芬氟維司群500mgAIMA氟維司群500mg他莫昔芬AI(+/-他莫昔芬)現(xiàn)在的MBC內(nèi)分泌治療輔助治療存在的問題：AI互換是否是好的選擇？本文檔共23頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分通過磷酸化的配體非依賴性活化AF1LBDAF2ERAI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而激活，對AI產(chǎn)生耐藥共調(diào)節(jié)蛋白變化LBD的突變原發(fā)早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌ESR1-突變率ESR1-突變導(dǎo)致持續(xù)激活ER->SERD比AI或SERM更加敏感Robinson,DRetal.Nature2013;Jeselsohnetal,CCR2014本文檔共23頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分AI互換：NSAI失敗后，換用SAI的臨床獲益率僅30%無疾病進(jìn)展時(shí)間約個(gè)月EFECT研究SOFEA研究對阿那曲唑或來曲唑耐藥依西美坦(AI)能有效否？TTP3.7個(gè)月TTP3.4個(gè)月依西美坦單藥組ORR僅0.4%ChiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:989–98.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個(gè)月PBO+EXE:2.8個(gè)月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOLEMO2主要研究終點(diǎn)本文檔共23頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生長因子雌激素/他莫昔芬配體非依賴性轉(zhuǎn)錄ERMMPmTOR：ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)本文檔共23頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分Ligand-dependentTranscriptionEREREERER靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配體非依賴性轉(zhuǎn)錄ERMMP協(xié)同上調(diào)其他受體?如果構(gòu)成下游激活效應(yīng)集合點(diǎn)阻斷PI3K/mTOR通路活化ER-信號(hào)通路及細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

生長因子

雌激素/他莫昔芬0依維莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰劑+依西美坦(E/N=157/239)

依維莫司458398294212144108755134188330

安慰劑2391771097036261614943100時(shí)間(周)處危險(xiǎn)患者數(shù)：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.35–0.54)EVE+EXE:6.9個(gè)月PBO+EXE:2.8個(gè)月LogrankP

值=1.4x10-1580604020100事件發(fā)生率(%)BOLEMO2主要研究終點(diǎn)本文檔共23頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹瀉,皮疹,肺炎,疲乏JoséBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9本文檔共23頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分非甾體類AIExemestaneExemestaneBOLERO2前/后的治療順序依西美坦（+/-）依維莫司依西美坦（+/-）依維莫司氟維司群500mg?氟維司群500mg本文檔共23頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期五\22點(diǎn)29分PFS亞組分析：依維莫司聯(lián)合治療組在

既往接受過治療的次數(shù)越多，獲益越大EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亞組No.HR(95%CI)依維莫司更好安慰劑更好既往治療次數(shù)123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉(zhuǎn)移性疾病的治療(有或無新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽性是否118