第一章 鹵化反應(yīng)

第一章鹵化反應(yīng)第一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第一章鹵化反應(yīng)

HalogenationReaction藥物合成反應(yīng)2013/09第二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四1、人造血2、殺蟲(chóng)劑-米勒1939年發(fā)現(xiàn)并合成了高效有機(jī)殺蟲(chóng)劑DDT,于1948年獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)3、冷凍劑：氟里昂CF2Cl24、發(fā)泡劑5.、藥物鹵化反應(yīng)的應(yīng)用DDT第三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四5-氟尿嘧啶【適應(yīng)癥】：本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。

如：氟尿嘧啶注射液

第四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四諾氟沙星膠囊諾氟沙星【適應(yīng)癥】：用于泌尿道、呼吸系統(tǒng)、腸道、耳鼻喉科、婦科、外科和皮膚科等感染性疾病。第五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四溴苯那敏【適應(yīng)癥】：減輕過(guò)敏癥狀，例如過(guò)敏性鼻炎（包括花粉癥）、蕁麻疹等。溴苯那敏可減輕流鼻涕及噴嚏。溴苯那敏片劑第六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四鹽酸胺碘酮片

胺碘酮鹽酸鹽【適應(yīng)癥】口服適用于危及生命的陣發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速及室顫的預(yù)防，也可用于其他藥物無(wú)效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、陣發(fā)心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)，包括合并預(yù)激綜合征者及持續(xù)心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)電轉(zhuǎn)復(fù)后的維持治療?？捎糜诔掷m(xù)房顫、房撲時(shí)室率的控制。除有明確指征外，一般不宜用于治療房性、室性早搏?！Cl第七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四定義：

有機(jī)化合物分子中引入鹵素原子(X)，建立碳—鹵鍵的反應(yīng)稱(chēng)鹵化反應(yīng)。

制備具有特定活性的含鹵有機(jī)藥物制備官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體提高反應(yīng)選擇性，引入鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基等，提高合成反應(yīng)中的化學(xué)或區(qū)域選擇性用途：第八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第一節(jié)鹵化反應(yīng)機(jī)理第九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四親電加成親電取代親核取代自由基反應(yīng)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)芳烴和羰基α位的鹵取代反應(yīng)鹵置換反應(yīng)飽和烴、芐位和烯丙位的鹵取代反應(yīng)、某些不飽和烴的鹵加成反應(yīng)等鹵化反應(yīng)的機(jī)理類(lèi)型:第十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.親電反應(yīng)(1)親電加成大多數(shù)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)，包括鹵素對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)，次鹵酸及次鹵酸酯對(duì)烯烴的加成反應(yīng)等；其中鹵化劑均可簡(jiǎn)單理解為提供鹵素正離子的試劑第十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四親電加成機(jī)理：橋型鹵正離子(1)形式,得對(duì)向產(chǎn)物；開(kāi)放式碳正離子和鹵素負(fù)離子的離子對(duì)(2)形式，得相同量的同向產(chǎn)物第十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四三分子協(xié)同親電加成三分子協(xié)同親電鹵加成，主要存在于鹵化氫對(duì)烯烴的加成反應(yīng)過(guò)程。兩個(gè)鹵化氫以不同的親電和親核部分與雙鍵的兩個(gè)碳原子形成過(guò)渡態(tài)，然后形成最后的加成產(chǎn)物。第十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四(2)親電取代芳烴的鹵取代反應(yīng)：芳烴氫原子被鹵素原子取代的反應(yīng)，屬于最常見(jiàn)的芳烴親電取代。第十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四σ-絡(luò)合物然后很快失去一個(gè)質(zhì)子或L-，恢復(fù)到穩(wěn)定的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，完成親電鹵取代反應(yīng)。第十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.親核反應(yīng)：親核取代醇羥基的鹵置換反應(yīng)、羧羥基的鹵置換反應(yīng)、鹵化物的鹵素交換反應(yīng)磺酸酯的鹵置換反應(yīng)反應(yīng)歷程：?jiǎn)畏肿佑H核取代反應(yīng)(SN1)雙分子親核取代反應(yīng)(SN2)第十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四親核取代機(jī)理SN1：

形成R+離子，叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl氣體反應(yīng)第十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四醇的SN2置換反應(yīng)機(jī)理：伯醇過(guò)渡態(tài)雙分子親核反應(yīng)取代歷程為協(xié)同反應(yīng)，鹵負(fù)離子作為親核試劑從離去基團(tuán)（Z）相反的一面向反應(yīng)物進(jìn)攻，同時(shí)離去基團(tuán)逐漸離開(kāi)R基團(tuán)，使原有鍵斷裂，從而形成具有高能量的過(guò)渡態(tài)絡(luò)合物；然后，離去基團(tuán)帶著一對(duì)電子離開(kāi)中心碳原子，生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的鹵代產(chǎn)物。第十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)和鹵素的加成反應(yīng)和不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯反應(yīng)和次鹵酸(酯)的加成反應(yīng)和N-鹵代酰胺的加成反應(yīng)和鹵化氫的加成反應(yīng)和硼烷的加成反應(yīng)及鹵解第十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四一、不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)1.鹵素對(duì)烯烴的加成反應(yīng)（1）反應(yīng)通式：第二十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四氟為最活潑的鹵素；和烯烴反應(yīng)非常激烈，在加成反應(yīng)時(shí)易發(fā)生取代、聚合等副反應(yīng)；合成上，烯烴的氟加成反應(yīng)的使用價(jià)值??；反應(yīng)機(jī)理，一般為自由基歷程。氟素與烯烴的加成53%20%第二十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四碘素對(duì)烯烴的加成，生成的C-I鍵的不穩(wěn)定性，為可逆反應(yīng)；在多余的碘自由基存在下可催化碘分子的消除，得原烯烴；除去未反應(yīng)的碘，可得二碘化物，但對(duì)光極為敏感，易在常溫發(fā)生消除；反應(yīng)機(jī)理，大多數(shù)也為自由基歷程。碘素與烯烴的加成～100%>90%第二十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四氯或溴素對(duì)烯烴的加成，是最重要的鹵素加成反應(yīng)；有機(jī)氯（或溴）化物為最重要合成中間體使用；在CCl4、CHCl3和CS2等溶劑中，可與無(wú)位阻的烯烴迅速反應(yīng)，得1,2-二鹵化物；屬于親電加成機(jī)理，鹵素為親電試劑進(jìn)攻烯烴的雙鍵氯或溴素與烯烴的加成(重點(diǎn)）92%第二十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四烯烴結(jié)構(gòu)的影響：當(dāng)雙鍵上有苯基取代時(shí)，因開(kāi)放式碳正離子得到了苯環(huán)的共軛穩(wěn)定，增加同向加成的機(jī)會(huì)；若苯基上有釋電子基（給電子基），同向加成的比例更加增加。（3）影響因素：第二十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四

XClZ

62－63%21－23%

E

55－56%28－29%Br88%12%氯加成反應(yīng)中，氯的極化性小于溴，不易形成橋氯正離子，則同向加成的比例明顯不同鹵素的影響：第二十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四位阻的影響：（注意）取決于：烯烴的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)中空間障礙（空間位阻）無(wú)位阻的脂肪直鏈烯烴中，雙鍵平面上下均可形成三元環(huán)過(guò)渡態(tài)，鹵素離子則優(yōu)先選擇進(jìn)攻能使碳正離子更趨向穩(wěn)定的雙鍵碳原子（如連有烷基、烷氧基、苯基的碳原子），最后得到對(duì)向（反式）加成的外消旋混合物。第二十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四鹵素加成產(chǎn)物的立體化學(xué)選擇：取決于：烯烴的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)中空間障礙（空間位阻）

有位阻的脂肪環(huán)烯烴中，由于存在鄰位取代基等空間位阻（空間障礙），鹵素必然進(jìn)攻在雙鍵平面位阻較小的一方而形成橋鹵正離子，然后，鹵負(fù)離子從環(huán)背面進(jìn)攻有利于碳正離子的部位，生成反-1,2-雙直立鍵的二鹵化物。第二十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四(84~85%)烯烴的結(jié)構(gòu)及反應(yīng)中空間障礙（空間位阻）剛性綢環(huán)烯化合物，鹵素的對(duì)向（反式）加成的立體和區(qū)域選擇性更為明顯。第二十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四鹵加成的重排反應(yīng)如果烯烴雙鍵上有季碳取代基，在鹵素加成反應(yīng)中除了正常的對(duì)向加成產(chǎn)物外，常會(huì)發(fā)生重排和消除反應(yīng)；機(jī)理為叔碳正離子穩(wěn)定為動(dòng)力，使相鄰的烷基發(fā)生重排到橋鹵正離子過(guò)渡態(tài)的碳原子上，生成碳正離子，然后再失去質(zhì)子得到鹵代烯烴。第二十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四40％第三十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四

制備反式二鹵代物烯烴的鹵加成反應(yīng)主要用于制備二鹵代物。通常以對(duì)向加成機(jī)理為主，得到反式的二鹵代產(chǎn)物，反應(yīng)具有非對(duì)映選擇性特征，可生成優(yōu)勢(shì)構(gòu)型的外消旋產(chǎn)物。（4）應(yīng)用特點(diǎn)第三十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四親核性溶劑參與的反應(yīng)當(dāng)鹵素加成反應(yīng)在親核性的溶劑（如H2O、RCO2H、ROH等）中進(jìn)行，親核性基團(tuán)也可進(jìn)攻橋鹵正離子過(guò)渡態(tài)，因此可得到1,2-二鹵化物和其他加成產(chǎn)物。（4）應(yīng)用特點(diǎn)第三十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四33%*13%*52%*若在反應(yīng)中添加鹵化物，以增加鹵負(fù)離子濃度，可提高1,2-二鹵化物的比例。69%*21%*8%*第三十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四80%第三十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四溴、氯自由基加成氯或溴自由基的引發(fā)劑為有機(jī)過(guò)氧化物、偶氮二異丁腈、紫外光等，其中光鹵加成反應(yīng)為常用的方法。光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上有吸電子基的烯烴。第三十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.鹵素對(duì)炔烴的加成炔烴的溴加成一般為親電加成機(jī)理，主要得到反式二鹵烯烴；影響因素：溶劑參與副反應(yīng)在反應(yīng)中添加溴化鋰，增加溴負(fù)離子濃度，可以減少溶劑引起的副反應(yīng)。98％2％第三十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四碘或氯的炔烴加成，多半為光催化的自由基歷程，主要也為反式二鹵烯烴；碘也可在催化劑的作用下進(jìn)行親電加成75%96%第三十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、不飽和羧酸的鹵內(nèi)酯化反應(yīng)某些適當(dāng)結(jié)構(gòu)的不飽和羧酸與鹵素加成是會(huì)生成鹵代五元或六元內(nèi)酯（一般優(yōu)先傾向于生成五元環(huán)），稱(chēng)為鹵內(nèi)酯化反應(yīng)(haloactonization)。（1）反應(yīng)通式：第三十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.應(yīng)用特點(diǎn)：第三十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四利用此方法，可將不飽和羧酸轉(zhuǎn)化成用其他方法難以合成的內(nèi)酯或半縮醛。3.應(yīng)用特點(diǎn)：69%少量第四十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四三、不飽和烴和次鹵酸（酯）、

N-鹵代酰胺的反應(yīng)（1）反應(yīng)通式次鹵酸對(duì)烯烴的加成，生成β-鹵醇，其反應(yīng)機(jī)理和選擇性相同于鹵素加成反應(yīng)。1.次鹵酸及酯為鹵化劑和烯烴的反應(yīng)第四十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四如：次鹵酸為鹵化劑第四十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四70%用次鹵酸酯于非水溶液中，以制備β

-鹵醇以及β

-鹵醇衍生物可在非水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，根據(jù)溶劑的親核基團(tuán)不同，生成相應(yīng)的β-鹵醇衍生物。76%cis/trans=1第四十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.與N-鹵代酰胺的加成（常用）（2）反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理相似于鹵素加成反應(yīng)，鹵正離子由質(zhì)子化N-鹵代酰胺提供，羥基或烷氧基等負(fù)離子來(lái)自反應(yīng)溶劑。第四十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（2）反應(yīng)機(jī)理第四十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（3）應(yīng)用特點(diǎn)制備β

-鹵醇以及β

-鹵醇衍生物。第四十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四Dalton反應(yīng)——β-溴醇和β-溴酮的制備反應(yīng)溶劑為含水的二甲亞砜（DMSO）時(shí)，應(yīng)用NBS和烯烴反應(yīng)，可得到高收率、高度立體選擇性的對(duì)向加成產(chǎn)物，稱(chēng)為Dalton反應(yīng)。第四十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四Dalton反應(yīng)第四十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)1.鹵化氫對(duì)烯烴的加成反應(yīng)通式：鹵化氫對(duì)烯烴加成可得到鹵素取代的飽和烴第四十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四四、鹵化氫對(duì)不飽和烴的加成反應(yīng)4.1.鹵化氫對(duì)烯烴的加成鹵化氫對(duì)烯烴的加成，可得到鹵素取代的飽和烴。按照馬氏法則，氫加在含氫較多的雙鍵一端，鹵素加到取代較多的碳原子上。第五十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四實(shí)際使用時(shí)，可采用鹵化氫氣體或其飽和的有機(jī)溶劑，或濃的鹵化氫水溶液，或用無(wú)機(jī)碘化物/磷酸等方法。第五十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.2.鹵化氫對(duì)炔烴的加成與烯烴加成的相似，鹵原子定位符合馬氏法則。為減少溶劑分子參與的副反應(yīng)，可在反應(yīng)介質(zhì)中加入含鹵素負(fù)離子的添加劑，可提高產(chǎn)率。(41%-72%)(95%-98%)第五十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四5.1.烯烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)包括：首先將烯烴進(jìn)行硼氫化，然后用鹵解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鹵代飽和烴或鹵代烯烴，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程均是立體和區(qū)域選擇性的。五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)第五十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四5.1.烯烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)此方法可制備用不飽和烴正常氫鹵化加成難以得到的某些鹵化物，鹵素和氫的定位屬于反馬氏法則(即鹵素加在氫多的一端，氫加在取代多的碳上)為什么結(jié)果是反馬氏法則？？五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)第五十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四硼烷和烯烴的反應(yīng)屬于順式硼氫化加成，其中硼原子優(yōu)先處于位阻較小的空間位置，定位為反馬氏法則；得到的三烷基硼烷，一般可在甲醇鈉的甲醇溶液中與碘、溴素或其他親電性鹵化劑一起反應(yīng)，硼烷基被鹵素原子置換成相應(yīng)的碘代烷或溴代烷。HBr第五十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)常隨鹵化劑和反應(yīng)條件不同而異。5.2.炔烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)ab90%ee％>99%35%65%90%,ee％>99%第五十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四X第五十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第三節(jié)烴類(lèi)的鹵取代反應(yīng)脂肪烴的鹵取代反應(yīng)芳烴的鹵取代反應(yīng)第五十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1.飽和脂肪烴的鹵取代反應(yīng)（較少應(yīng)用）飽和烴的氫原子活性小，鹵素需在高溫氣相條件下，或紫外光照射下，或在過(guò)氧物存在下才能反應(yīng)鹵取代反應(yīng)。反應(yīng)屬于自由基歷程，鹵素活性越大，反應(yīng)的選擇性越差。若生成的中間體碳自由基處于不同的空間環(huán)境時(shí)，鹵取代的立體選擇性增強(qiáng)。第五十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.1.飽和烴鹵取代：自由基歷程反應(yīng)活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.穩(wěn)定性)降冰片烷外向型(exo)70~95%第六十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.不飽和烴的鹵取代反應(yīng)(1)反應(yīng)通式：烯鍵上的氫原子活性很小，其直接鹵取代反應(yīng)或有機(jī)金屬化合物發(fā)生氫-金屬交換反應(yīng)均少見(jiàn)，末端C-H的炔烴在堿性條件下和鹵素可以直接反應(yīng)，生成鹵代炔烴。第六十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（2）反應(yīng)機(jī)理：屬于親電取代反應(yīng)即末端炔鍵氫原子比較活潑，在堿性條件下生成炔末端碳負(fù)離子，該碳負(fù)離子與鹵素可以發(fā)生取代反應(yīng)得到鹵取代炔烴。第六十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.芐位、烯丙位的鹵取代反應(yīng)（1）反應(yīng)通式在σ,π-共軛的C-H超共軛體系中，烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在較高溫度或存在自由基引發(fā)劑（如光照、過(guò)氧化物、偶氮二異丁腈等）的條件下，可用鹵素、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵、鹵化銅等鹵化劑于非極性惰性溶劑中進(jìn)行鹵取代反應(yīng)。第六十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.芐位、烯丙位的鹵取代反應(yīng)（重點(diǎn)）反應(yīng)通式第六十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（2）反應(yīng)機(jī)理以N-鹵代酰胺和次鹵酸酯效果較好，前者選擇性高，應(yīng)用較廣。反應(yīng)仍為自由基歷程?；虻诹屙?yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第六十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（4）應(yīng)用特點(diǎn)：抗凝血藥奧扎格雷鈉中間體3-(4-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成第六十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（4）應(yīng)用特點(diǎn)：抗凝血藥奧扎格雷鈉中間體3-(4-溴甲基苯基)-2-丙烯酸甲酯的合成第六十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.反應(yīng)通式二、芳烴的鹵取代反應(yīng)鹵化劑中，氯代試劑常用Cl2、Cl2O、SO2Cl2等；溴化試劑常用有Br2、NBS、AcOBr等。第六十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.反應(yīng)機(jī)理屬于芳烴的親電取代，反應(yīng)機(jī)理都涉及-絡(luò)合物中間體苯鹵正離子的過(guò)渡態(tài)的生成，然后，很快失去一個(gè)質(zhì)子，得到鹵代產(chǎn)物。二、芳烴的鹵取代反應(yīng)第七十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.反應(yīng)機(jī)理實(shí)際反應(yīng)中，真正的親電試劑主要形式：在反應(yīng)中被極化的鹵素分子；在催化劑(如路易士酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子；由鹵化劑提供鹵素正離子；其他形式的親電試劑分子(如鹵代酰胺等）。二、芳烴的鹵取代反應(yīng)（重點(diǎn)）第七十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四真正的親電試劑形式隨鹵化劑、反應(yīng)條件不同而異。某些鹵化劑活性次序?yàn)椋篊l2>BrCl>Br2>ICl>I2常用的路易士酸有：AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、SnCl4等；反應(yīng)溶劑以極性溶劑為多，常用稀醋酸、稀鹽酸或其他鹵代烴等美國(guó)G.N.Lewis從結(jié)構(gòu)觀點(diǎn)提出廣義的酸堿電子理論“凡是可以接受電子對(duì)的物質(zhì)稱(chēng)為酸。凡是可以給出電子對(duì)的物質(zhì)稱(chēng)為堿”

。第七十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.影響因素(1)芳環(huán)取代基電子效應(yīng)的影響芳烴上取代基的電子效應(yīng)和鹵代定位規(guī)律與一般芳烴的親電取代反應(yīng)相同，選擇不同鹵化劑及其用量和反應(yīng)條件，?？捎绊憜嘻u取代我或多鹵取代物以及位置異構(gòu)體的比例。第七十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四當(dāng)芳核上存在釋電子基時(shí)，鹵化反應(yīng)變得容易，常發(fā)生多鹵產(chǎn)物；適當(dāng)?shù)剡x擇和控制條件，可使反應(yīng)停止在單、雙鹵取代階段。80-84%87%a.給電子取代基有利于鹵取代反應(yīng)第七十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四93%89%苯胺在水溶液中鹵化，主要產(chǎn)物也是三鹵代苯胺，可先將苯胺?；笤龠M(jìn)行鹵化(單取代產(chǎn)物）；或在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中用NBS對(duì)苯胺、苯酚以及高級(jí)芳烴進(jìn)行溴化，因沒(méi)有溴化氫產(chǎn)生，避免多溴代副反應(yīng)，可以得到高產(chǎn)率的單溴代產(chǎn)物。第七十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四97%對(duì)于芳核上有吸電子基的鹵取代來(lái)說(shuō)，一般需用路易士酸催化，反應(yīng)溫度也較高，如：硝基苯的溴化。如果選用活性較大的鹵化劑?？稍谳^溫和的條件下獲得較好的效果。80%b.吸電子取代基不利于鹵取代反應(yīng)第七十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四雜環(huán)（含多余π電子的吡咯、呋喃等）的鹵代反應(yīng)容易進(jìn)行；其次序?yàn)椋哼量?gt;呋喃>噻吩>苯；且2位比3位活潑。若2位有吸電子基的雜環(huán)，可用鹵素在溫和條件下得到5，或4-單鹵代產(chǎn)物。（2）芳雜環(huán)的鹵代反應(yīng)第七十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四23%56%雜環(huán)（含多余π電子的吡咯、呋喃等）的鹵代反應(yīng)容易進(jìn)行；若2位有吸電子基的雜環(huán)，可用鹵素在溫和條件下得到5，或4-單鹵代產(chǎn)物。第七十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四62-67%56%雜環(huán)（含缺π電子的的芳雜環(huán)吡啶等），鹵代反應(yīng)相當(dāng)困難；但選擇合適反應(yīng)條件，仍可獲得較好結(jié)構(gòu)；第七十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.應(yīng)用特點(diǎn)(1)用于制備鹵代芳烴第八十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第四節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)醛、酮的-鹵取代反應(yīng)烯醇酯、烯胺醚的鹵取代反應(yīng)羧酸衍生物的-鹵取代第八十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四一、醛和酮的-鹵取代反應(yīng)（重點(diǎn)）1.酮的-鹵取代反應(yīng)（1）反應(yīng)通式：第八十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四

(2)反應(yīng)機(jī)理：親電取代

堿催化機(jī)理：第八十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四

酸催化機(jī)理：第八十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四(4)應(yīng)用特點(diǎn)a.制備α-鹵代酮制備可的松的中間體甾體甲基酮化合物用碘和CaO或NaOH于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，生成-碘代酮，不需純化直接和醋酸鉀反應(yīng)，可得氫化可的松中間體第八十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.醛的-鹵取代反應(yīng)在酸或堿催化下，醛基碳原子上和-碳原子的氫原子都可被鹵素取代，且還可發(fā)生其他副反應(yīng)。經(jīng)典方法：將醛轉(zhuǎn)化為烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)，可得到預(yù)期的-鹵代醛。第八十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.醛的-鹵取代反應(yīng)（1）反應(yīng)通式第八十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、烯醇及烯胺衍生物的鹵代反應(yīng)為提高區(qū)域選擇性α-鹵代的目的，可先將不對(duì)稱(chēng)酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯醇或烯胺衍生物，然后再進(jìn)行鹵化反應(yīng)。第八十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、烯醇及烯胺衍生物的鹵取代反應(yīng)1.烯醇酯的鹵化反應(yīng)反應(yīng)通式：第八十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四反應(yīng)機(jī)理：鹵化劑首先對(duì)烯醇雙鍵進(jìn)行親電加成，加成中間體經(jīng)-消除后得到β-鹵代酮或醛。與酮的α-鹵取代反應(yīng)的酸催化機(jī)理類(lèi)似第九十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四為得到所需不同位置的鹵代酮異構(gòu)體，?？衫谜麴s或其他物理方法先分離這兩個(gè)烯醇酯異構(gòu)體，再分別進(jìn)行鹵化；常用的鹵化劑為鹵素、N-鹵代酰胺等，甾體烯醇酯的鹵取代反應(yīng)中，NBS應(yīng)用較多70%25%第九十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.烯醇硅烷醚的鹵化反應(yīng)反應(yīng)通式：第九十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四（2）反應(yīng)機(jī)理：鹵素首先對(duì)烯醇雙鍵進(jìn)行親電加成，加成中間體經(jīng)β-消除后得到α-鹵代酮或醛第九十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四三、羧酸衍生物的-鹵取代反應(yīng)多數(shù)羧酸衍生物的-鹵取代反應(yīng)屬親電取代機(jī)理。酰鹵、酸酐、腈、丙二酸及其酯(RCOX,RCN,(RCO)2O)的-氫原子活性較大，可直接用各種鹵化劑進(jìn)行-鹵取代反應(yīng)。其他二羧酸可轉(zhuǎn)化成酰鹵后再進(jìn)行-鹵取代反應(yīng)。75%*第九十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四三、羧酸衍生物的-鹵取代反應(yīng)羧酸的-鹵取代反應(yīng)，由于其-氫原子的活潑性較小，需先轉(zhuǎn)化成酰氯或酸酐，后再用鹵素、N-鹵代酰胺等鹵化劑進(jìn)行鹵化。91-99%*第九十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第五節(jié)醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)醇的鹵置換酚的鹵置換醚的鹵置換第九十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四一、醇的鹵置換反應(yīng)醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法；常用的鹵化劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物(HX,PX3,PX5,SOCl2)等；第九十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四一、醇的鹵置換反應(yīng)*重點(diǎn)反應(yīng)機(jī)理：極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負(fù)離子親核取代機(jī)理。其中叔醇、芐醇的鹵置換反應(yīng)傾向SN1機(jī)理，其他醇的反應(yīng)，大多數(shù)為SN2機(jī)理；第九十八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四影響因素：

在親核取代中，醇羥基活性順序：

烯丙基醇>芐醇>叔醇>仲醇>伯醇；氫鹵酸或鹵化氫的活性，按鹵負(fù)離子親核能力大小，其順序：HI>HBr>HCl>HF第九十九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四醇的SN2置換反應(yīng)機(jī)理：伯醇過(guò)渡態(tài)伯醇常用Lucas試劑(濃HCl+ZnCl2)進(jìn)行氯置換反應(yīng)66%*第一百頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四親核取代機(jī)理SN1：

形成R+離子，叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl氣體反應(yīng)第一百零一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.醇和鹵化亞砜的反應(yīng)

氯化亞砜是常用的良好試劑。反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無(wú)殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的氯代烴。反應(yīng)通式：第一百零二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四反應(yīng)機(jī)理：

醇和二氯亞砜的反應(yīng)過(guò)程：首先形成氯化亞硫酸酯，然后斷裂C-O鍵，釋放出二氧化硫，生成氯代烴氯化亞硫酸酯中的C-O鍵斷裂與溶劑極性相關(guān)，且決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反應(yīng)中的變化。第一百零三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.醇和鹵化磷的反應(yīng)(常用）

用三鹵化磷、五鹵化磷對(duì)醇羥基作親核取代反應(yīng)也是經(jīng)典的鹵置換反應(yīng)。鹵化劑的活潑性比親鹵酸大，重排的副反應(yīng)少應(yīng)用較多的是PCl3、PBr3；其中PBr3可由Br2和磷在反應(yīng)中直接生成，使用方便。第一百零四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四反應(yīng)過(guò)程：第一百零五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四4.醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)反應(yīng)通式：（試劑和反應(yīng)條件較好的選擇）第一百零六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四適用于甾體醇的鹵置換第一百零七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四對(duì)核苷化合物中的伯羥基進(jìn)行選擇性鹵置換第一百零八頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、酚的鹵置換

酚羥基活性小，一般用PCl5,POCl3，Ph3PX2

在較劇烈的條件下反應(yīng),而不用HX,SOCl2置換。第一百零九頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四三、醚的鹵置換HX：HI,HBr,KI/H3PO4eg:1,4-二碘丁烷96％第一百一十頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四1.羧酸和鹵化磷、鹵化亞砜的反應(yīng)羧酸可用無(wú)機(jī)酰鹵來(lái)進(jìn)行鹵素置換；常見(jiàn)的是酰鹵的制備。鹵化劑：PX3，PX5，POX3，SOX2；一、羧羥基的鹵置換——酰鹵反應(yīng)第六節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)反應(yīng)通式：第一百一十一頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第六節(jié)羧酸的鹵置換反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)過(guò)程：首先形成活性的鹵代磷酸酯過(guò)渡態(tài)，后該酯中?；畸u負(fù)離子親核進(jìn)攻生成酰鹵。一、羧羥基的鹵置換——酰鹵反應(yīng)第一百一十二頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四PCl5活性大，適用于吸電子基芳酸，反應(yīng)后生成的POCl3可借助分餾法除去，要求產(chǎn)物的沸點(diǎn)與POCl3有較大的差異。PBr3/PCl3活性較小，一般用于脂肪羧酸，實(shí)際使用時(shí)，常需稍過(guò)量的PX3和羧酸加熱。第一百一十三頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四SOCl2是由羧酸制備酰氯最常用有效的試劑

由于它沸點(diǎn)低、易蒸餾回收，反應(yīng)中生成的二氧化硫和氯化氫易逸去；故反應(yīng)無(wú)殘留副產(chǎn)物，使所得產(chǎn)品容易純化；且對(duì)羧酸分子內(nèi)存在的雙鍵、羰基、烷氧基、酯基影響很少。第一百一十四頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四第一百一十五頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.羧酸和草酰氯的反應(yīng)在羧酸分子中存在對(duì)酸敏感的官能團(tuán)或在酸性條件下易發(fā)生構(gòu)型變化的羧酸而言，一般不適宜用無(wú)機(jī)酸酰氯作鹵化劑，需要在中性條件下進(jìn)行鹵置換反應(yīng)。簡(jiǎn)單的方法：利用草酰氯和羧酸或其鹽之間的交換反應(yīng)。此反應(yīng)，條件溫和，常用烴類(lèi)作溶劑。第一百一十六頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四草酰氯(COCl)2用于結(jié)構(gòu)中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)；不影響分子中的不飽和鍵和高度張力的橋環(huán)等。第一百一十七頁(yè)，共一百三十一頁(yè)，編輯于2023年，星期四二、羧酸的脫羧鹵置換反應(yīng)Hunsdriecker(漢斯狄克)反應(yīng)

羧酸銀鹽和溴或碘反應(yīng)，脫去CO2，生成比原反應(yīng)物少一個(gè)C的鹵代烴。第一