第五章烴化反應(yīng)

第五章烴化反應(yīng)第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四定義:烴基：飽和、不飽和、脂肪、芳香型烴基等。分類：被烴化物+烴化劑產(chǎn)物R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烴化，形成-OR醚；R-NH2（NH3)-NH2中N上烴化，形成伯、仲、叔胺；R-C

活潑亞甲基(-CH2-),芳烴(Ar-H),C上烴化。有機(jī)物分子中C、N、O上的H被烴基取代的反應(yīng).1）按形成鍵的形式分類第一節(jié)、烴化反應(yīng)一、概述第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四2）按烴化劑的種類分類鹵代烷：RX最常用硫酸酯、芳磺酸酯醇烯烴醚類環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化CH2N2：很好的重氮化試劑第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四形成O-C,N-C和C-C鍵,合成中間體及藥物。

1、制備特定活性化合物

在藥物合成中的應(yīng)用丁卡因藥效為普魯卡因的10倍第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四2、制備官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的中間體

3、作為保護(hù)基、阻斷基等第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四當(dāng)R相同,活性：RI>RBr>RCl>RF

當(dāng)X相同時(shí):1)分子量小的RX>分子量大的RX；

2)伯鹵代烴>仲鹵代烴,叔鹵代烴常發(fā)生消除反應(yīng),生成大量烯烴,不宜采用。

3)鹵代丙烯,鹵芐>鹵代烷>鹵芳烴ArX1.氧原子上的烴化反應(yīng)⑴醇與鹵代烴反應(yīng)威廉遜反應(yīng):醇在堿(Na,NaOH,KOH,etc)存在下,與鹵代烴作用生成醚的反應(yīng)。催化劑：金屬鈉、強(qiáng)堿性物質(zhì)氫氧化鈉、氫氧化鉀等。二、鹵代烴類烴化劑藥物合成中最重要、應(yīng)用最廣泛的一類烴化劑?；钚源涡?第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四

催化劑和溶劑：強(qiáng)堿性物質(zhì)的加入,使ROH轉(zhuǎn)化親核性↑,反應(yīng)速度。催化劑：醇鈉、Na、NaH、NaOH、KOH溶劑:

過(guò)量醇（既是溶質(zhì)又是溶劑）主要影響因素非質(zhì)子溶劑：苯、甲苯（Tol）、二甲苯、DMF、DMSO無(wú)水條件下質(zhì)子性溶劑：有助于R-CH2X解離，但是RO-易發(fā)生溶劑化，因此通常不用質(zhì)子性溶劑。第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四

醇的結(jié)構(gòu)該反應(yīng)中的ROH可以具有不同結(jié)構(gòu)?；钚孕〉拇?須先與金屬鈉作用制成RONa,再烴化;

活性大的ROH，不必事先制成RONa，而是在反應(yīng)中直接加入NaOH等堿(作為去酸劑),即可反應(yīng)。Eg:第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四前一反應(yīng)醇的活性較差，需先做成醇鈉在反應(yīng)；后一反應(yīng),采用二苯甲醇為原料，由于苯基的吸電子作用，羥基氫原子活性↑，在NaOH存在下即可順利反應(yīng)。顯然后一反應(yīng)優(yōu)于前一反應(yīng)。

抗組胺藥苯海拉明的合成,有兩種方法:

第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四(2)酚與鹵代烴的反應(yīng)

酚的酸性比醇強(qiáng),在堿性條件下與RX反應(yīng),很容易得到較高收率的酚醚，反應(yīng)接近中性時(shí),即基本完成。常用的堿是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反應(yīng)溶劑：H2O,醇類,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。消炎鎮(zhèn)痛藥芐達(dá)明的合成:OH第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四Eg.消炎鎮(zhèn)痛藥乙水揚(yáng)胺的合成:中樞興奮藥甲氯酚酯的中間體第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四特例：若酚羥基的的鄰近有羰基存在時(shí)，羰基與羥基之間易形成分子內(nèi)氫鍵，使該羥基難以發(fā)生烴化反應(yīng)。Eg：水楊酸用碘化鉀烷于堿性條件下進(jìn)行烴化反應(yīng)，得到水楊酸甲酯，而不是羥基烴化產(chǎn)物。中草藥中的黃酮類化合物，其羰基鄰近的羥基在溫和條件下也不易烴化。第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四分子內(nèi)氫鍵在較溫和條件下不易被破壞。多元酚的選擇性烴化Eg.第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四2.氮原子上的烴化反應(yīng)

氨基氮的親核能力比羥基氧強(qiáng),一般氮烴化比氧烴化更易進(jìn)行。⑴氨與鹵代烴的反應(yīng)鹵代烴與氨的烴化反應(yīng)稱氨基化反應(yīng)。

NH3分子中三個(gè)H均可被取代,產(chǎn)物為混合物(含伯,仲,叔胺及季銨鹽)

合成胺類的主要方法之一第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四②加布里爾反應(yīng)：將氨先制成鄰苯二甲酰亞胺，再進(jìn)行氮烴化反應(yīng)。①使用過(guò)量的氨與鹵代烴反應(yīng)抑制產(chǎn)物進(jìn)一步烴化，主要得伯胺。

伯胺的制備:應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基。第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四③德萊潘反應(yīng):鹵代烴與六亞甲基四胺形成季銨鹽，然后在醇中用酸水解可得到伯胺。環(huán)六亞甲基四胺（烏洛托品）六亞甲基四胺的制備：第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四在RX中,R為:等,即α/β-C上應(yīng)具有活化的官能團(tuán)?？咕幝让顾刂虚g體的合成:德萊潘反應(yīng)優(yōu)點(diǎn):操作簡(jiǎn)便,原料價(jià)廉易得.缺點(diǎn):應(yīng)用范圍不如加布里爾廣泛。本法要求使用的RX有較高的反應(yīng)活性.第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四⑵伯胺、仲胺與鹵代烴的反應(yīng):與氨的烴化過(guò)程基本相同。

胺的活性：立體位阻小的胺>立體位阻大的胺堿性強(qiáng)的胺>堿性弱的胺第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四鹵代芳烴由于活性較低又有位阻，不易于芳伯胺反應(yīng)，可采用烏爾曼反應(yīng):以銅鹽催化,將芳伯胺與鹵代烴在無(wú)水K2CO3中共熱,可得二苯胺及其同系物。Eg：消炎鎮(zhèn)痛藥——氯滅酸的合成。第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四3.碳原子上的烴化反應(yīng).⑴芳環(huán)碳原子的烴化傅-克反應(yīng):烷基化RX:烷基鹵代烴,環(huán)烷基鹵代烴芳環(huán):苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要影響因素a．烴化劑的結(jié)構(gòu)(RX)

R相同，鹵原子不同時(shí)，RX活性次序：RF<RCl<RBr<RIX相同時(shí),R不同時(shí)RX活性次序:

（RX的活性取決于中間體碳正離子的穩(wěn)定性）第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四b.芳香族化合物的結(jié)構(gòu)Ⅰ、有供電基取代的芳烴＞無(wú)供電基取代的芳烴引入一個(gè)烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮立體位阻。Ⅱ、多鹵代苯、硝基苯以及單獨(dú)帶有酯基、羧基、腈基的吸電子基團(tuán)，不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為反應(yīng)溶劑，但連有供電子基后可發(fā)生F-C反應(yīng)?？杀粺N化C、含有-NH2、-NR2的苯環(huán)，一般不發(fā)生F-C反應(yīng)因?yàn)榈诙?yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四d.催化劑常用的有Lewis酸和質(zhì)子酸,前者活性>后者。催化劑的活性次序?yàn)?Lewis酸

AlBr3>ACl3>SbCl5>FeCl3>SnCl4>TiCl4>ZnCl2質(zhì)子酸HF>H2SO4>P2O5>H3PO4其中ACl3活性強(qiáng),價(jià)格較便宜,在藥物合成中應(yīng)用較多。BF3,FeCl3,TiCl4和ZnCl2都是較AlCl3溫和的催化劑,當(dāng)反應(yīng)物比較活潑,使用AlCl3會(huì)引起副反應(yīng)時(shí),可以選用這些混合的催化劑,尤其是ZnCl2。以烯烴、醇類為烴化劑時(shí),廣泛使用H2SO4作催化劑。第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四e.溶劑芳烴本身為液體時(shí),如苯,可用過(guò)量反應(yīng)物兼作溶劑;芳烴本身為固體時(shí),如萘,可用CS2,CCl4,石油醚兼作溶劑;硝基苯不發(fā)生F-C反應(yīng),溶解性能優(yōu)良,常作溶劑使用。f.烴基的異構(gòu)化異構(gòu)化的原因:當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞3時(shí)，易發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng)，碳正離子重排。1)溫度溫度高，易于異構(gòu)化；2）催化劑催化劑活性越大、用量越多，易于異構(gòu)化。第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四⑵活潑亞甲基化合物的C-烴化活性亞甲基：亞甲基上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，其上氫原子的活性增大。常見的活性亞甲基的化合物：β－二酮、β－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、芐腈等吸e基使亞甲基活性增大的能力按大小次序排列：X,Y為吸電子基第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四Eg.第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四主要影響因素

a.催化劑常用RONab.溶劑以RONa為催化劑時(shí),多選用醇類作溶劑。

c.被烴化物的結(jié)構(gòu)當(dāng)活潑亞甲基上有兩個(gè)活性H時(shí),若有足夠量的堿和烴化劑存在,可發(fā)生雙烴化反應(yīng)。第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四三、硫酸酯和芳磺酸酯類烴化劑烴化機(jī)理與使用鹵代烴時(shí)相同活性次序:ROSO2OR>ArSO2OR>RX所以使用硫酸酯和芳磺酸酯時(shí),反應(yīng)條件較鹵代烴溫和。硫酸酯基（ROSO2O-）與磺酸酯基（ArSO2O-）比X（鹵原子）易離去，其ɑ-C更易受負(fù)離子的進(jìn)攻，故活性比RX大。第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四⑴氧原子上的烴化反應(yīng)

(CH3)2SO4對(duì)活性大的醇烴基(如芐醇、烯丙醇和α-氰基醇)，可順利烴化，醇羥基也易烴化。常用硫酸酯類烴化劑：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯，用于甲基化和乙基化。硫酸二酯分子的兩個(gè)烷基，一般只有一個(gè)烷基參與反應(yīng)；溫度低時(shí)溶解度小，溫度高時(shí)，易水解。硫酸酯類烴化劑△第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四分子中同時(shí)存在酚羥基和醇羥基時(shí)，優(yōu)先烴化酚羥基。△△△第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四⑵氮原子上的烴化反應(yīng)親核活性氨基氮>羥基氧,用(CH3)2SO4更易烴化.Eg.第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四芳磺酸酯類烴化化劑一類強(qiáng)烴化劑.制備:

TsO是很好的離去基團(tuán)，而R可以是簡(jiǎn)單的烴基，也可以是復(fù)雜的，應(yīng)用范圍較硫酸酯廣泛，常用于引入分子量較大的烴基。第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四特例：難以烴化的羥基，可利用芳磺酸酯在劇烈條件下順利烴化。第三十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，編輯于2023年，星期四四.環(huán)氧烷類烴化劑常用環(huán)