流行病學(xué)第五章隊列研究

隊列研究(Cohort

study)溫州醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室石玲燕隊列研究的定義將研究對象按是否暴露于某因素或按不同暴露水平分為n個群組或隊列，追蹤觀察一定時間，比較兩組或各組發(fā)病率或死亡率差異，以檢驗該因素與某疾病有無因果聯(lián)系及聯(lián)系強度大小的一種觀察性研究方法。幾個定義暴露：指研究對象接觸過某種欲研究的因素或具有某種特征和行為。隊列：指是否具有某種暴露或特征的一組人群。可以是固定的，也可是動態(tài)的。隊列研究的特點在時序上是由前向后的前瞻性，在疾病發(fā)生前開始進(jìn)行，要經(jīng)一段時間觀察才能發(fā)現(xiàn)病例；屬于觀察性對比研究暴露非人為、非隨機，是客觀存在的，研究者僅調(diào)查并記錄；研究對象按暴露與否分組；從因果關(guān)系看，原因已經(jīng)存在，結(jié)果隨后發(fā)生，由因到果特定人群

范圍內(nèi)的

研究對象出現(xiàn)某種結(jié)局不出現(xiàn)某種結(jié)局暴露狀況研究開始前瞻性地收集結(jié)局事件發(fā)生的資料隊列研究的結(jié)構(gòu)模式圖出現(xiàn)某種結(jié)局不出現(xiàn)某種結(jié)局暴露組非暴露組表

隊列研究資料歸納表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d用途驗證病因假設(shè)評價預(yù)防效果研究疾病的自然史前瞻性隊列研究研究對象的確定與分組：根據(jù)研究開始時是否暴露研究結(jié)局：隨訪觀察一段時間優(yōu)點：可信度高，偏倚少缺點：費時，費人力、物力、財力歷史性隊列研究研究對象的確定與分組：根據(jù)研究開始時已掌握的歷史資料研究結(jié)局：研究開始時已從歷史資料中獲得優(yōu)點：省時，省人力、物力、財力，適宜長潛伏期的疾病、特殊暴露的職業(yè)人群缺點：資料不一定符合設(shè)計要求，適用范圍窄雙向性隊列研究研究對象的確定與分組：根據(jù)研究開始時已掌握的歷史資料研究結(jié)局：隨訪觀察一段時間優(yōu)點：兼有兩型的優(yōu)點，一定程度上彌補不足暴露組非暴露組暴露組非暴露組回顧性地收集已有的歷史資料回顧性地收集已有的歷史資料暴露組非暴露組前瞻性收集資料歷史性隊列研究繼續(xù)

收集資料雙向性隊列研究前瞻性隊列研究過去某時點現(xiàn)在將來某時點隊列研究類型示意圖實例：肺癌死亡率與吸煙量的關(guān)系Doll與Hill在1951年向英國注冊的59600名醫(yī)生通信調(diào)查他們的吸煙史。要求他們將自己歸入下列3類之一：①現(xiàn)在是吸煙者；②過去吸煙，但已戒掉；③從未習(xí)慣性吸煙（即從未“每天吸卷煙1支或與其等量的煙斗絲長達(dá)1年”）。對現(xiàn)在在吸者還詢問其開始吸煙時的年齡、現(xiàn)在吸煙量及吸煙方式（指吸入深淺）。對已戒煙者也詢問類似問題，但時間限定為剛戒煙前。答復(fù)滿意者有40701人。隨訪期間多方搜

集成員的死亡與遷移動態(tài)及死因，力求完

全。根據(jù)死亡數(shù)與隨訪人年數(shù)算出各年齡

組、不吸煙者、已戒煙者及不同吸煙量者

的死亡率。結(jié)果表明：35歲及以上年齡組，每日吸煙1-14支者肺癌死亡率為不吸煙者

的8.1倍；15-24支者為不吸煙者的19.9倍；

25支或更多者為不吸煙者的32.4倍?？梢?/p>

吸煙者患肺癌的危險性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不吸煙者，且呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。1、前瞻性隊列研究是否有明確的研究目的和檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)病率或死亡率不低于5‰是否有把握獲得觀察人群的暴露資料是否有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段是否有把握獲得足夠數(shù)量的觀察人群并能被長期隨訪是否有足夠的人、財、物力選擇隊列研究方法的指征2、歷史性隊列研究是否有明確的研究目的和檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)病率或死亡率不低于5‰是否有把握獲得觀察人群的暴露資料是否有確定結(jié)局的簡便而可靠的手段是否有把握獲得足夠數(shù)量的觀察人群是否有足夠數(shù)量的完整可靠的資料選擇隊列研究方法的指征隊列研究的實施一、確定研究目的首要問題根據(jù)病因線索提出病因假設(shè)驗證假設(shè)二、確定研究因素及研究因素的定義危險因素（致病因素）：導(dǎo)致疾病事件增加的暴露因素。保護(hù)因素：導(dǎo)致疾病事件降低的暴露因素。研究因素盡可能定量，并且除了暴露劑

量水平外，還應(yīng)當(dāng)考慮暴露的時間長度，以及暴露是否連續(xù)。綜合考慮：查閱文獻(xiàn)＋請教專家＋自身條件三、確定結(jié)局結(jié)局變量：指觀察過程中預(yù)期要出現(xiàn)的結(jié)果事件。結(jié)局不僅限于發(fā)病，還有死亡和各種化驗

指標(biāo)，如血清抗體的滴度，血脂、血糖等。結(jié)局事件指研究對象個體而言，與觀察期的終點不是一個概念。判斷結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。需考慮到疾病的不同類型，不同臨床表現(xiàn)等，應(yīng)注意記錄下其他可疑的癥狀或現(xiàn)象供以后詳細(xì)分析。四、選擇研究現(xiàn)場及研究人群1、暴露人群的選擇特殊暴露人群或職業(yè)人群指對某因素有高的暴露水平的人群某些職業(yè)中常存在特殊暴露因素，可能與某些疾病有關(guān)。所以某些職業(yè)人群也是特殊暴露人群。選擇特殊暴露人群做隊列研究時，常用歷史性隊列研究。（2）一般人群指某行政區(qū)劃或地理區(qū)域內(nèi)的人群中暴露于所研究因素的人作為研究人群。選擇指征：無特殊暴露人群或不需要特殊暴露人群。所研究的因素與疾病是人群中常見的；計劃觀察一般人群的發(fā)病情況，可用于對吸煙、飲食、高血壓等研究代表性好、外推性好（3）有組織的人群一般人群的特殊形式，如醫(yī)學(xué)會會員、工會會員等某些群眾組織或?qū)I(yè)團(tuán)體

成員，參加人壽保險或醫(yī)療保險的人

員等。優(yōu)點：應(yīng)答率高、代表性好、可比性好，便于有效率地收集隨訪資料。缺點：研究結(jié)果有一定局限性2、對照人群的選擇（1）原則對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各種因素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度等的構(gòu)成）應(yīng)盡可能地與暴露人群相同。（2）方式：1）內(nèi)對照:在同一研究人群中，采用沒有暴露或暴露水平最低的人員作為對照即為內(nèi)對照。應(yīng)盡量選用內(nèi)對照，因為除暴露因素外，它與暴露人群的可比性好。但研究環(huán)境或職業(yè)暴露時難以實施。(非暴露組被“污染”)2）外對照(特設(shè)對照)職業(yè)人群或特殊暴露人群常需在該人群之外特設(shè)對照組，叫外對照。優(yōu)點：避免了“污染”缺點：可比性受一定影響，工作量增大。3）不另設(shè)對照（一般人群對照）研究中不選擇特殊對照，暴露人群的發(fā)病率與一般人群進(jìn)行比較。優(yōu)點：一般人群的發(fā)病率或死亡率比較穩(wěn)定且較容易得到；節(jié)省大量的經(jīng)費和時間。缺點：資料不夠全面，不精確或缺乏要

比較的項目；與暴露人群的可比性較差。注意：地區(qū)、時間一致性4）多重對照四、確定樣本量1、對照人群的估計發(fā)病率P02、暴露人群的估計發(fā)病率P13、顯著性水平α、把握度1-β4、其他：暴露組與對照組的比例、失訪率。N＝2PQ(uα+

uβ)/(P1-P2)2五、資料的收集及隨訪1、隨訪內(nèi)容：基線調(diào)查內(nèi)容重點是結(jié)局變量暴露及混雜因素2、研究對象與方法：保證隨訪成功是關(guān)鍵失訪過多→真實性？？↓補訪 分析隨訪的方法：查閱記錄或檔案訪問研究對象或能提供信息的人對研究對象進(jìn)行測定或檢查對環(huán)境做調(diào)查與檢測3、觀察終點：

指觀察對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，至此不再繼續(xù)觀察該對象了。常為規(guī)定疾病的發(fā)生或死亡，也可為檢測指標(biāo)。規(guī)定冠心病為終點，得了糖尿病隨訪否？死于腦血管意外，到達(dá)隨訪終點否？觀察終止時間：指整個研究工作可得出結(jié)論的時間。以暴露因素作用于人體至產(chǎn)生結(jié)局的一般潛伏期作為確定隨訪期限的依據(jù)。盡量縮短觀察期，節(jié)約人財物力，減少失訪4、隨訪期和隨訪間隔：開始隨訪和終止隨訪日期隨訪時間長短取決于:

1）暴露與疾病的聯(lián)系強度2）疾病潛伏期長短六、質(zhì)量控制調(diào)查員選擇：誠實可靠、具專業(yè)知識培訓(xùn)：嚴(yán)格培訓(xùn)、考核合格制定手冊監(jiān)督：抽樣重復(fù)調(diào)查、邏輯檢錯、定期觀察、訪談錄音等。資料整理分析一、率的計算（一）累積發(fā)病率（CI）：指某一固定人群在一定時期內(nèi)某病新發(fā)生例數(shù)(n)與觀察開始時總?cè)藬?shù)(N)之比。1、適用條件 樣本量大，人口穩(wěn)定，資料比較整齊2、公式

CI=n/N×100000/10萬（二）發(fā)病密度（ID）：指一定時期

內(nèi)的平均發(fā)病率。其分子仍是一個人群在觀察期內(nèi)新發(fā)生的病例數(shù)（n），分母則是該人群的每一成員所貢獻(xiàn)的人時的總和。人時（person-time，PT）是觀察人數(shù)乘以隨訪單位時間的積。1、適用條件 無限制，多用于人口波動較大、樣本量小的情況2、

公式

ID=n/PT

×100000/10萬樣本量小，發(fā)病率或死亡（三）標(biāo)化比1、適用條件率低。2、標(biāo)化死亡比（SMR）SMR=實際死亡數(shù)/理論死亡數(shù)理論死亡數(shù)=暴露人口數(shù)×全人口死亡率3、優(yōu)點：不需要暴露者的年齡例某工廠有32745人，某年死于肺結(jié)核的為12人，而一般人群的肺結(jié)核死亡專家為9.8/10萬。SMR＝12/（32745

×

9.8/100000

）＝12/3.209＝3.74即該工廠結(jié)核病的死亡危險是一般人群的3.74倍。二、暴露與疾病的關(guān)聯(lián)分析（一）相對危險度（RR）或率比1、定義 指暴露組發(fā)病率(Ie)與非暴露組發(fā)病率(

I0

)之比，反映暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度。2、公式

RR=

Ie

/I0=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]3、意義說明暴露組的發(fā)病危險是非暴露組的多少倍。4、RR比值范圍在0至∞之間。RR=1，表明暴露與疾病無聯(lián)系；RR<1，表明其間存在負(fù)聯(lián)系（提示暴露是保護(hù)因子）；反之RR>1時，表明兩者存在正聯(lián)系。比值越大，聯(lián)系越強。（二）歸因危險度（AR）、特異危險度或率差1、定義暴露組發(fā)病率（發(fā)病密度）與非暴露組發(fā)病率之差，反映發(fā)病歸因于暴露因素的程度。2、公式3、意義AR=Ie-I0

=a/(a+b)-c/(c+d)AR

=I0

(RR-1)表示暴露可使人群比未暴露時增加的超額發(fā)病的數(shù)量，如果暴露去除，則可使發(fā)病率減少多少。（三）歸因危險度百分比（AR%）或病因分值（EF）1、定義 暴露人群中由暴露因素引起的發(fā)病在所有發(fā)病中所占的百分比。2、公式AR%=

Ie

-I0/

Ie×100%AR%=

(RR-1)/RR

×100%3、當(dāng)AR%大于75%時，即可認(rèn)為找到了主要病因。（四）人群歸因危險度（

PAR）與人群歸因危險度百分比（PAR%）1、

PAR

表示在全人群中由于暴露而導(dǎo)致的發(fā)病率增加。PAR

=

It

-I02、

PAR%

表示全人群中由暴露引起的發(fā)病在全部發(fā)病中的比例。PAR%=(It

-I0)/

It×100%三、隊列研究的結(jié)果解釋隊列研究可計算發(fā)病率和RR，可信度比病例對照研究高，可確定因果關(guān)系。計算出RR值后可參照關(guān)聯(lián)強度參考表作χ2檢驗、計算RR的95％可信區(qū)間結(jié)合實際情況，綜合判斷RR值的關(guān)聯(lián)強度參考表RR值 關(guān)聯(lián)強度0.9~1.10.7~0.8或1.2~1.40.4~0.6或1.5~2.90.1~0.3或3.0~9.0＜0.1或＞9.0無弱中度強很強隊列研究中的偏倚及其防止一、常見偏倚1、選擇偏倚有人拒絕參加；有些人的檔案丟失了或記錄不全；研究對象由志愿者組成，他們往往或是較健康的或是有某種特殊傾向或習(xí)慣的；早期病人，在研究開始時未能發(fā)現(xiàn)等，后者又可稱為錯誤分類偏倚。這些都是在抽樣方法正確的基礎(chǔ)上仍可能出現(xiàn)的偏倚。失訪偏倚：在研究過程中，某些研究對象因為種種

原因脫離了觀察，研究者無法繼續(xù)隨訪

他們，這種現(xiàn)象叫失訪(losstofollowup)，因此造成的偏倚稱失訪偏倚。主要原因是研究對象遷移、外出、不愿再合作而退出或死于非終點疾病。失訪偏倚的大小主要取決于失訪率的大小和失訪者的特征以及暴露組與非暴露組兩組失訪情況的差異。影響最大的是“高危人群”的失訪。一項研究的失訪率最好不超過10%。2、信息偏倚在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時所

出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差叫信息偏倚。主要是錯分偏倚，包括暴露錯分和疾病錯分以及暴露與疾病的聯(lián)合錯分。主要原因：儀器不準(zhǔn)