第四章藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性

第四章藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五概述對(duì)藥物與藥物制劑的基本要求應(yīng)該是安全、有效、穩(wěn)定。藥物若分解變質(zhì)，不僅療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，因此藥物制劑穩(wěn)定對(duì)保證制劑安全有效極為重要。本章重點(diǎn)討論藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與影響固體、液體藥物及制劑的穩(wěn)定性因素和藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的測(cè)定方法等。第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的測(cè)定方法第四節(jié)固體制劑化學(xué)降解動(dòng)力學(xué)本章內(nèi)容第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五藥物制劑的穩(wěn)定性除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：化學(xué)穩(wěn)定性制劑中的組分，其化學(xué)特性不變，效價(jià)不變；物理穩(wěn)定性外觀、溶解、混懸、乳化等均無(wú)物理性質(zhì)變化；微生物穩(wěn)定性保持無(wú)菌或微生物檢查不超標(biāo)；治療穩(wěn)定性療效無(wú)變化；毒性穩(wěn)定性毒性不增加.目前尚缺乏定量評(píng)價(jià)方法，因此從化學(xué)、物理、和微生物穩(wěn)定性三個(gè)方面評(píng)價(jià)藥物制劑穩(wěn)定性第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物制劑穩(wěn)定性的研究意義1.處方前：了解原料藥物的穩(wěn)定性和藥物與輔料可能發(fā)生的配伍禁忌；2.制劑工藝：不同的制備方法對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響；3.產(chǎn)品包裝與儲(chǔ)運(yùn)：有效期的確定。第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

1探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施。2研究制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。3篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)1反應(yīng)速度與反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)速度常數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)當(dāng)n＝0，dC/dt=k,零級(jí)反應(yīng)；當(dāng)n＝1，dC/dt=kC,一級(jí)反應(yīng)；當(dāng)n＝2，dC/dt=kC2,二級(jí)反應(yīng)；……第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

在藥物與藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物降解反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。偽一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)級(jí)數(shù)可能為二級(jí)，甚至三級(jí)，但由于相關(guān)處理較繁瑣，因此忽略某些因素，僅按一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。有效期：藥物含量下降10%所需要的時(shí)間，用t0.9表示。半衰期：藥物含量下降50%所需要的時(shí)間，用t0.5表示。第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)零級(jí)反應(yīng)微積分得：半衰期有效期0.1Co=?Kt0.9+Co第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第一節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)（偽）一級(jí)反應(yīng)微積分得：半衰期有效期第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素影響因素處方因素環(huán)境影響pH值溶劑離子輔料溫度光線空氣濕度藥物制劑的穩(wěn)定性包裝材料影響第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素影響藥物降解的幾個(gè)因素對(duì)固體和液體制劑作用相似，但是鑒于兩種制劑的區(qū)別，還是進(jìn)行分類討論。一、液體制劑

二、固體制劑（一）PH值（一）半固體制劑（二）溫度1基質(zhì)性質(zhì)2稀釋對(duì)穩(wěn)定性的影響（三）離子強(qiáng)度（二）固體制劑（四）溶劑的介電常數(shù)1濕度與水分（五）表面活性劑2藥物多晶型（六）氧氣3藥物中基質(zhì)、賦形劑與藥物之間（七）光線的作用（八）金屬離子4溫度三、包裝材料第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（一）pH值許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。液體制劑受pH值的影響>半固體、固體制劑。第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（一）pH值pH值對(duì)藥物降解速率的影響是一個(gè)非常復(fù)雜的作用。如果在一系列緩沖液中測(cè)定藥物的水解速率，以水解速率常數(shù)對(duì)相應(yīng)緩沖液的pH值作圖，可以得到pH-速率曲線圖。但是，由于受到所使用的緩沖液的影響，不同緩沖液，可能會(huì)得到不同的pH-速率曲線圖，所以完全評(píng)估藥物穩(wěn)定性，不僅要考慮H+和OH-的特殊酸堿催化，還要考慮緩沖液組成即一般酸堿催化對(duì)藥物水解速率的影響。兩種催化類型結(jié)合，可用公式1表示：

kobs=ko+kH+[H+]+kOH-[OH-]+kHX[HX]+kx-[X-](公式1)kobs是實(shí)驗(yàn)測(cè)得的表觀水解速率常數(shù)；ko是無(wú)催化作用時(shí)的（或溶劑催化）速率常數(shù)；kH+和kOH-分別是特殊酸、堿催化速率常數(shù)；kHX和kx-是一般酸、堿催化速率常數(shù)；[HX]和[X-]是質(zhì)子化和未質(zhì)子化緩沖劑濃度。第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（一）pH值

為了推算出藥物最穩(wěn)定的pH值，需要得到一個(gè)能消除緩沖液影響的pH-速率曲線圖。以抗高血壓藥環(huán)西多明的穩(wěn)定性研究為例，在溫度和離子強(qiáng)度一定時(shí)，用pH=3至pH=6不同的緩沖液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得圖1。圖1中，pH=3時(shí)，增加緩沖液濃度對(duì)水解速率有顯著影響；但隨著pH值的增加，這種影響越來(lái)越小。將不同濃度緩沖液中的速率常數(shù)，以速率對(duì)緩沖液濃度作圖，得圖1；將圖1曲線外推至緩沖液濃度為0，求出此時(shí)的速率常數(shù)，再將外推的速率常數(shù)繪制成pH值的函數(shù)，這樣就得到消除了緩沖液影響的pH-速率曲線圖。圖2即消除了緩沖液影響的硫酸可待因的pH-速率曲線圖。第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素圖1緩沖液濃度和pH值對(duì)環(huán)西多明水解速率常數(shù)的影響圖260℃下無(wú)緩沖液存在的溶液中，硫酸可待因降解的lgk-pH曲線第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素

從圖2可知，當(dāng)溶液中沒(méi)有緩沖液存在時(shí)，在很大的pH值范圍內(nèi)，藥物非常穩(wěn)定，但是當(dāng)溶液中有強(qiáng)酸強(qiáng)堿存在時(shí)，降解速率明顯加快。此外，可待因的降解對(duì)緩沖液特別敏感，在pH=7.0的0.05mol/L的磷酸鹽緩沖液中，可待因的水解速率是其在無(wú)緩沖能力的溶液中的20倍。由于消除了緩沖液的影響，公式1去掉有緩沖液影響的項(xiàng)，得到公式2：

kobs=ko+kH+[H+]+kOH-[OH-](公式2)

在較低pH值時(shí)，以速率常數(shù)對(duì)[H+]作圖，曲線斜率等于酸催化速率常數(shù)kH+。同樣，在pH值較高時(shí)曲線的斜率等于堿催化速率常數(shù)kOH-。

第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（一）pH值

藥物解離狀態(tài)對(duì)穩(wěn)定性影響。很多藥物解離型和非解離型分子對(duì)水解的敏感度不一樣，故而經(jīng)常出現(xiàn)復(fù)雜的pH-速率曲線圖，以具有抗菌活性的酰氨基青霉烷酸類藥物氮卓脒青霉素的水解為例進(jìn)行說(shuō)明。其結(jié)構(gòu)式如下：第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素氮卓脒青霉素是一個(gè)兩性藥物，能以陽(yáng)離子MH+、兩性離子MH±或陰離子M?三種形式存在。圖3是其無(wú)緩沖液存在（或無(wú)緩沖能力）時(shí)的pH-速率曲線圖，它比硫酸可待因的pH-速率曲線圖更復(fù)雜，這是因?yàn)槿芤褐兴幬锏母鞣N存在形式受特殊酸堿催化的程度不同，每種因素都對(duì)曲線形狀產(chǎn)生影響。圖3中發(fā)生的反應(yīng)有：圖335℃（離子強(qiáng)度0.5）水溶液中，氮卓脒青霉素降解之lgk-pH曲線第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素MH++H+→產(chǎn)物1（1）

MH±+H+→產(chǎn)物2（2）

MH±+H2O→產(chǎn)物3（3）

MH±+OH?→產(chǎn)物4（4）

M?+OH?→產(chǎn)物5（5）根據(jù)圖3，對(duì)氮卓脒青霉素來(lái)說(shuō)其最穩(wěn)定的pH值在4和6之間。第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（二）溫度

增加溫度通常能顯著增加藥物的水解速率，一般在較高溫度（如60℃或80℃）下研究藥物穩(wěn)定性問(wèn)題。另外，如果處方需要經(jīng)過(guò)熱壓滅菌，則必須測(cè)定藥物在溫度升高時(shí)的穩(wěn)定性。圖4是不同溫度下硫酸可待因降解的pH-速率曲線圖。圖4無(wú)緩沖液存在時(shí)，硫酸可待因在不同溫度下降解之lgK-pk曲線第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（二）溫度

描述溫度對(duì)降解速率影響的表達(dá)式是Arrhenius方程，見(jiàn)公式3，根據(jù)此公式我們可以用較高溫度下測(cè)得的藥物降解速率推算室溫下的降解速率。lgk=lgA?Ea/(2.303RT)(公式3)式中，Ea為活化能，是兩反應(yīng)物分子發(fā)生碰撞時(shí)發(fā)生反應(yīng)必須要克服的勢(shì)壘；A是頻率因子，并且假定在給定的系統(tǒng)中與溫度無(wú)關(guān)；R為氣體常數(shù)（8.314J·mol·K-1）;T為熱力學(xué)溫度。由公式3可知，以速率的對(duì)數(shù)對(duì)溫度的倒數(shù)作圖得一直線，斜率為負(fù)。當(dāng)溫度發(fā)生改變時(shí)，假定反應(yīng)級(jí)數(shù)不發(fā)生改變，可以從

lgk對(duì)1/T的曲線圖中外推到任一溫度，并確定在此溫度下的降解速率常數(shù)；同時(shí)，也可以由曲線斜率算出活化能。圖5為不同pH值時(shí)環(huán)西多明的Arrhenius降解曲線圖。第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素

藥物穩(wěn)定性測(cè)定中，若知道藥物在室溫時(shí)極不穩(wěn)定，其標(biāo)簽上要注明此藥需放陰涼處。注射用的青霉素、胰島素、后葉催產(chǎn)素和加壓素都屬于此類室溫極不穩(wěn)定藥物。圖5不同pH下環(huán)西多明在緩沖液中水解之Arrhenius曲線第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（三）離子強(qiáng)度

藥物的溶液中，常加入電解質(zhì)以達(dá)到某種效果，如調(diào)節(jié)滲透壓等。但是，還需考慮電解質(zhì)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。電解質(zhì)對(duì)速率常數(shù)的影響用Bronsted-Bjerrum（布朗斯臺(tái)德-布耶魯姆）方程來(lái)表示：

lgk=lgko+2AZAZB√u（公式4）式中，ZA、ZB分別是兩種相互作用離子所帶電荷；在溫度和溶劑一定時(shí)，A是一個(gè)常量；u是溶液的離子強(qiáng)度。u的計(jì)算公式如下：

u=?(mAZA2+mBZB2+···)（公式5）計(jì)算示例：某一價(jià)藥物的離子濃度是0.01mol·kg-1，當(dāng)溶液中Ca2+濃度為0.001mol·kg-1時(shí)，溶液的離子強(qiáng)度為：

u=?[(0.01×12)+(0.001×22)]=0.007第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素從公式4可知，如果測(cè)定同一電解質(zhì)在不同濃度下的反應(yīng)速率常數(shù)，以lgk對(duì)√u作圖，則得到截距為lgko，斜率為2AZAZB的一條直線。在較高的離子強(qiáng)度的溶液中，這種線性關(guān)系也經(jīng)常存在。對(duì)離子強(qiáng)度很高（接近0.1時(shí)），最好用改進(jìn)得到的公式6來(lái)表示，此方程以lgk對(duì)√u/（1+√u）作圖。

lgk=lgko+2AZAZB[√u/(1+√u)](公式6)圖690℃下pH=3.1和pH=7.2時(shí)離子強(qiáng)度對(duì)鹽酸苯妥拉明水解速率常數(shù)的影響相同電荷,，k相反電荷,，k第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（四）溶劑溶劑對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無(wú)普通規(guī)律。大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。如果藥物和與之相互作用的離子荷電性質(zhì)相同，用介電常數(shù)較小的溶劑代替水，將使水解反應(yīng)速率降低；如果藥物和與之相互作用的離子荷電性質(zhì)相反，則選擇非極性溶劑（溶劑的極性增加，介電常數(shù)增大）將導(dǎo)致藥物降解速率的增加。第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（五）表面活性劑

當(dāng)表面活性劑形成膠束時(shí)，它對(duì)藥物的影響將會(huì)發(fā)生改變。易水解藥物加入表面活性劑，可使其穩(wěn)定性增加。水溶液中，很多藥物能發(fā)生締合形成膠束；研究發(fā)現(xiàn)，形成膠束的青霉素G溶液要比其單體溶液穩(wěn)定性提高2.5倍。

表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度加快。如聚山梨酯80可使維生素D穩(wěn)定性下降。故而應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)正確選擇表面活性劑。第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（六）氧氣

氧參與許多氧化反應(yīng)，所以可以用氧來(lái)考察藥物是否發(fā)生氧化降解反應(yīng)；可以通過(guò)比較藥物在含氧和含氮溶液中的降解速率來(lái)判斷。

大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：1、氧在水中有一定溶解度；2、藥物容器殘留的空氣中的氧。對(duì)抗氧化降解的方法：1加熱可以除去溶液中的氧氣；2采用通入惰性氣體（N2或CO2）等置換其中的氧氣；3加入抗氧劑，如維C、焦亞硫酸鈉等。第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五抗氧劑（antioxidants)強(qiáng)還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸。使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與其發(fā)生相互作用。第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（六）氧氣抗氧劑可分為水溶性抗氧劑和油溶性抗氧劑兩大類，見(jiàn)表1。其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用；油溶性抗氧劑如BHA、BHT等，用于油溶性維生素類（如維生素A、維生素D）制劑有較好的效果。表1常用抗氧劑第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、液體制劑：（七）光線

光是一種輻射能,有些藥物分子受其輻射作用而活化分解,此種反應(yīng)叫光化降解，其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。易被光化降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)，如吩噻嗪鎮(zhèn)靜劑、氫化可的松、維生素C等。硝普鈉：強(qiáng)效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對(duì)光極為敏感，陽(yáng)光下照射10min分解15.5%，顏色開始變化，同時(shí)pH，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2-、NO3-等。第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素一、液體制劑：（七）光線易光解藥物存放與包裝時(shí)注意事項(xiàng)：琥珀黃玻璃能濾除小于470nm的光線，可用于保存對(duì)光敏感的藥物。有人對(duì)抗組胺藥物用透明玻璃容器進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，8周后含量下降36%，而棕色瓶包裝幾乎沒(méi)有變化。因此，易光解藥物制劑在制備過(guò)程中要避光操作，應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光保存。

第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五一、液體制劑：（八）金屬離子來(lái)源：原輔料、溶劑、容器以及操作工具等引入的微量金屬離子。機(jī)理：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素二、固體制劑：（一）半固體制劑

軟膏和乳膏中活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性往往取決于處方中基質(zhì)的性質(zhì)。如：氫化可的松在基質(zhì)PEG中的降解最快，有效期僅為6個(gè)月，若考慮此藥從銷售至病人使用，則氫化可的松栓劑就沒(méi)有實(shí)際意義。半固體制劑穩(wěn)定性研究不僅要考慮處方中的基質(zhì)，還要考慮使用時(shí)的稀釋對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。如：用pH值中性和堿性的乳膏基質(zhì)去稀釋戊酸倍他米松時(shí)，戊酸倍他米松17位上酯鍵轉(zhuǎn)移至21位而變成活性更低的物質(zhì)，產(chǎn)生穩(wěn)定性問(wèn)題。藥物在凝膠中也常發(fā)生穩(wěn)定性的改變。在以各種天然和半合成聚合物制備成的青霉素G鈉鹽的凝膠中，青霉素G降解速率增加。

第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五二、固體制劑：（二）固體制劑

1濕度與水分固體藥物對(duì)水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素Ｇ鈉鹽、氨芐青霉素等。

臨界相對(duì)濕度（CRH）水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度。CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。如，氨芐青霉素極易吸濕，經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定其CRH僅為47%，如果在相對(duì)濕度75%的條件下，放置24h，可吸收水分約20%，同時(shí)粉末溶化。第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素二、固體制劑：（二）固體制劑選擇正確包裝以阻止水分?jǐn)U散到固體制劑中。如50℃時(shí)水不穩(wěn)定藥物制成的片劑，貯存在具有水滲透性發(fā)泡包裝材料中要比裝在密封的玻璃瓶中穩(wěn)定得多，但在室溫和相對(duì)濕度為70%時(shí)，情況恰好相反。

控制濕度和水分對(duì)固體制劑穩(wěn)定性的影響：在生產(chǎn)和貯存中，要控制環(huán)境濕度，控制藥物水分含量，選擇正確的包裝。

第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素二、固體制劑：（二）固體制劑

2藥物多晶型

第二章已經(jīng)詳細(xì)介紹過(guò)藥物多晶型的產(chǎn)生以及藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系。一些藥物如利福平、氨芐青霉素鈉和維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。如利福平有無(wú)定型、晶型A與晶型B三種形式。其無(wú)定型在70℃加速實(shí)驗(yàn)15d，含量下降10%以上，室溫貯存半年含量明顯下降；而晶型A與晶型B在同樣條件下，含量?jī)H下降1.5%~4%，室溫貯藏3年，含量仍在90%以上。第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素二、固體制劑：（二）固體制劑

3處方中基質(zhì)、賦形劑與藥物之間的相互作用

在固體制劑中，輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響主要是因?yàn)槲鼭穸黾恿酥苿┑乃趾俊＞廴杷徭V能加速阿司匹林的降解，正是因?yàn)樗泻芨叩暮俊?/p>

固體制劑中化合物的相互作用能加速藥物的降解。如：研究發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也可能是對(duì)乙酰氨基酚有直接水解作用，如圖7所示：圖7乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間的乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五第二節(jié)影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素二、固體制劑：（二）固體制劑

栓劑基質(zhì)也經(jīng)常影響藥物的穩(wěn)定性。在幾種以PEG為基質(zhì)的阿司匹林栓劑中，也出現(xiàn)了阿司匹林的降解現(xiàn)象。

一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。如表2所示，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)生成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高系統(tǒng)的pH值，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速率加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)，不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤(rùn)滑劑，而需用影響較小的滑石粉或硬脂酸。第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期五潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330