肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖演示文稿

肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖演示文稿本文檔共42頁；當前第1頁；編輯于星期六\15點12分（優(yōu)選）肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌中文圖本文檔共42頁；當前第2頁；編輯于星期六\15點12分

肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留腫瘤有高危復發(fā)因素，術(shù)后可能發(fā)生早期復發(fā)

肝癌切除術(shù)伴高危復發(fā)因素切除術(shù)的定義姑息性手術(shù)≠減瘤手術(shù)本文檔共42頁；當前第3頁；編輯于星期六\15點12分術(shù)后早期復發(fā)的影響因素

腫瘤個數(shù)（≥3個）腫瘤大?。ā?cm）分化程度（Ⅲ、Ⅳ級別）

脈管侵犯（肉眼及鏡下癌栓）

AFP濃度

腫瘤破裂手術(shù)方式（解剖性or非解剖性）切緣距離（＜1cm）

—腫瘤細胞殘留可能為主要原因本文檔共42頁；當前第4頁；編輯于星期六\15點12分BCLC分期本文檔共42頁；當前第5頁；編輯于星期六\15點12分消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級手術(shù)切除在肝癌治療中的實際應用手術(shù)治療？多吉美?本文檔共42頁；當前第6頁；編輯于星期六\15點12分超指南手術(shù)在肝癌臨床治療中普遍應用中晚期患者選擇接受手術(shù)的比例A期B期D期我國中晚期肝癌患者多見C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)查本文檔共42頁；當前第7頁；編輯于星期六\15點12分

判別證據(jù)的主體不同醫(yī)生的技術(shù)水平不同患者的需求不同

原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分期本文檔共42頁；當前第8頁；編輯于星期六\15點12分我院BCLC分期B、C期患者手術(shù)切除結(jié)果

n=551，平均隨訪27.8月1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%

1，3，5年DFS:

48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9

本文檔共42頁；當前第9頁；編輯于星期六\15點12分臺灣長庚醫(yī)院B、C患者手術(shù)切除結(jié)果

n=478，平均隨訪25.9個月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

本文檔共42頁；當前第10頁；編輯于星期六\15點12分術(shù)后伴高危復發(fā)因素多為早期復發(fā)

我院資料StageB+C（n=551)，平均隨訪27.8月373例復發(fā)（73.0%），平均復發(fā)時間10.5個月

臺灣長庚醫(yī)院資料

StageB+C（n=478)，平均隨訪25.9個月331例復發(fā)（69.2%），平均復發(fā)時間6個月本文檔共42頁；當前第11頁；編輯于星期六\15點12分StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治療手段結(jié)果本文檔共42頁；當前第12頁；編輯于星期六\15點12分早期肝癌術(shù)后生存情況（

EHBH,n=2367,φ≤5cm）58.272.390.015753-566.177.193.1792<35y3y1y總體生存率(%)n腫瘤大?。╟m）本文檔共42頁；當前第13頁；編輯于星期六\15點12分術(shù)后5年復發(fā)率≥80%早期復發(fā)：術(shù)后2年內(nèi)占2/3；腫瘤細胞殘存晚期復發(fā)：術(shù)后2年以上肝炎病毒活動，腫瘤再發(fā)術(shù)后復發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題本文檔共42頁；當前第14頁；編輯于星期六\15點12分

早期復發(fā)晚期復發(fā)分子病理學研究

早期復發(fā)癌多為單克隆起源,腫瘤轉(zhuǎn)移;晚期復發(fā)癌為常為多克隆起源,新生腫瘤可能。本文檔共42頁；當前第15頁；編輯于星期六\15點12分哪些原因是造成復發(fā)率高？非根治性切除術(shù)存在的問題復發(fā)率病理切緣陽性病灶11年內(nèi)82%術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶21年內(nèi)87.2%合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓34個月78.3%病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42年100%肝腫瘤破裂，臨近器官侵犯51年61%腫瘤數(shù)目≥3個66個月60%術(shù)后2個月AFP未降至正常范圍74個月80%肝癌非根治性手術(shù)存在隱憂——術(shù)后復發(fā)率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.本文檔共42頁；當前第16頁；編輯于星期六\15點12分

AFP異常腫瘤數(shù)目≥3合并脈管癌栓和/或膽管癌栓肝腫瘤破裂切緣（+）DSA造影殘存病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存期短上述一系列問題導致姑息術(shù)后患者復發(fā)率高，生存期短復發(fā)率高本文檔共42頁；當前第17頁；編輯于星期六\15點12分

切除術(shù)后伴高危復發(fā)因素抗復發(fā)治療至關重要多學科聯(lián)合有助于提高治療效果

本文檔共42頁；當前第18頁；編輯于星期六\15點12分目前根治性切除術(shù)后預防復發(fā)的措施術(shù)前TACE術(shù)后TACE系統(tǒng)化療免疫調(diào)節(jié)干擾素效果

？本文檔共42頁；當前第19頁；編輯于星期六\15點12分肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機對照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時間，但對肝癌術(shù)后抗復發(fā)方面的作用尚待進一步證實本文檔共42頁；當前第20頁；編輯于星期六\15點12分索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究風險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風險比

HR:0.68P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時間本文檔共42頁；當前第21頁；編輯于星期六\15點12分索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著Asia-Pacific研究SHARP研究OS的風險比P

值OS延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風險比P

值TTP延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34.本文檔共42頁；當前第22頁；編輯于星期六\15點12分晚期HCC的標準治療——索拉非尼多個國際性權(quán)威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標準治療索拉非尼可作為晚期HCC患者的標準用藥

推薦索拉非尼為不能手術(shù)和晚期HCC患者的標準治療首選

推薦索拉非尼為BCLCC期HCC患者的標準治療索拉非尼是第一個被證實可改善晚期HCC患者生存的藥物亞太地區(qū)肝臟學會本文檔共42頁；當前第23頁；編輯于星期六\15點12分手術(shù)切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌的重要治療策略3211.服藥前2.服藥2個月后3.服藥5個月后術(shù)后復發(fā)行TACE+Sorafenib治療病例一本文檔共42頁；當前第24頁；編輯于星期六\15點12分病例2治療經(jīng)過2010年7月6日，行TACE治療2010年7月10日開始口服Sorafenib此后一直未行其它治療，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定14月后復查肝內(nèi)病灶仍穩(wěn)定，但右肺出現(xiàn)一直徑1cm轉(zhuǎn)移灶總生存2年本文檔共42頁；當前第25頁；編輯于星期六\15點12分治療前CT表現(xiàn)病例2本文檔共42頁；當前第26頁；編輯于星期六\15點12分治療10個月后CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼本文檔共42頁；當前第27頁；編輯于星期六\15點12分治療15個月后的CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼本文檔共42頁；當前第28頁；編輯于星期六\15點12分病例3術(shù)后3月雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)無明顯病灶服Sorafenib1月后，肺內(nèi)病灶縮小、減少目前仍在隨訪中一月后本文檔共42頁；當前第29頁；編輯于星期六\15點12分病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后本文檔共42頁；當前第30頁；編輯于星期六\15點12分抗復發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點

PAP計劃探索姑息手術(shù)后早期應用索拉非尼

能否延緩腫瘤復發(fā)、提高生存率本文檔共42頁；當前第31頁；編輯于星期六\15點12分理論依據(jù)：

HCC術(shù)后復發(fā)機制本文檔共42頁；當前第32頁；編輯于星期六\15點12分腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細胞，而腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的器官/組織為土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息術(shù)僅能處理部分局部問題，卻無法針對殘余的“種子”和“土壤”發(fā)揮作用土壤種子殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可彌補姑息性切除術(shù)的不足本文檔共42頁；當前第33頁；編輯于星期六\15點12分索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制腫瘤細胞增殖（抑制種子生長）處理殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）索拉非尼的雙重抗腫瘤作用本文檔共42頁；當前第34頁；編輯于星期六\15點12分HCC術(shù)后復發(fā)機制

–腫瘤細胞增殖研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細胞生長因子

HGF、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-α等表達顯著升高1HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細胞內(nèi)Raf-MEK-ERK信號通路導致細胞增殖這是腫瘤細胞增殖的關鍵通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.本文檔共42頁；當前第35頁；編輯于星期六\15點12分HCC術(shù)后復發(fā)機制

–腫瘤血管生成血管內(nèi)皮生長因子VEGF、PDGF等可促進腫瘤血管生成高VEGF水平與HCC疾病進展及不良預后相關高基線血清VEGF水平與較短的復發(fā)時間DFS,及OS呈相關性1這是腫瘤血管生成的關鍵通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.本文檔共42頁；當前第36頁；編輯于星期六\15點12分HGF血管內(nèi)皮細胞腫瘤細胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成本文檔共42頁；當前第37頁；編輯于星期六\15點12分索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移索拉非尼減少術(shù)后復發(fā)率：索拉非尼組復發(fā)率低于對照組，復發(fā)時間長于對照組FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼顯著抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移：對照組術(shù)后轉(zhuǎn)移率大于治療組腹部轉(zhuǎn)移率復發(fā)率本文檔共42頁；當前第38頁；編輯于星期六\15點12分隨訪2年n=30一項雙臂開放對照Ⅱ期研究：索拉非尼對肝癌切除術(shù)后早期復發(fā)的作用試驗設計入組標準：分化不良單個腫瘤微血管侵潤衛(wèi)星灶對照組

（n=16）對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，