NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的防治

NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的防治—抑酸還是(háishi)胃粘膜保護(hù)？吳斌中山大學(xué)(zhōnɡshāndàxué)附屬第三醫(yī)院消化科DivisionofGI,DepartmentofMedicineBrighamandWomen’sHospitalHarvardMedicalSchool第一頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs的臨床使用情況。NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜(zhānmó)損傷。NSAIDs相關(guān)性胃腸粘膜損傷的防治—抑酸還是胃粘膜保護(hù)？第二頁，共六十一頁。精選ppt阿司匹林(āsīpǐlín)與胃粘膜糜爛急性(1-2周)/慢性(4-6周)黏膜(niánmó)損傷：胃竇和胃體部黏膜(niánmó)瘀點(diǎn)、紅斑、黏膜(niánmó)下出血、糜爛阿司匹林服用后15-30min內(nèi)可出現(xiàn)急性胃粘膜損傷AalykkeC,LauritsenK.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2001;15(5):705-22.第三頁，共六十一頁。精選ppt44NSAIDs-InduceGIinjuriesNSAID-RelatedGastrointestinalComplications=NSAID-InduceGIinjuries臨床(línchuánɡ)疾病譜胃、十二指腸粘膜損傷（UGIE）腸粘膜損傷小腸大腸胃腸道安全性是NSAID的百年(bǎinián)難題

第四頁，共六十一頁。精選ppt55NSAIDs相關(guān)(xiāngguān)UGIE—臨床特點(diǎn)內(nèi)鏡下胃粘膜損傷程度與臨床癥狀相關(guān)性差無癥狀或無痛15~36%多無預(yù)警癥狀，以并發(fā)癥起病58%低劑量ASA無消化道癥狀志愿者內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)糜爛或潰瘍病變占48%第五頁，共六十一頁。精選ppt6677%9%14%235例活動期PU心血管疾病(jíbìng)52.4%腦血管疾病42.6%JapanMizogami.H2004Arthritis53%，RA15.6%commoncold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%第六頁，共六十一頁。精選ppt非甾體類抗炎藥（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)應(yīng)用(yìngyòng)廣泛。用量僅次于抗菌素、維生素的第三大類藥第七頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs的作用(zuòyòng)NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，還有抑制炎癥過程(guòchéng)中的緩激肽（致痛、抗炎作用）釋放；高濃度改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制DNA合成和淋巴細(xì)胞增殖，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬胃腸道和腎副作用常見第八頁，共六十一頁。精選ppt流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，使用NSAIDs的人群，25%出現(xiàn)胃腸道副作用，15%～20%長期服用者可出現(xiàn)潰瘍，每年約2%～4%服用NSAIDs者甚至可出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥(包括潰瘍出血、穿孔、梗阻)。美國每年因NSAIDs誘發(fā)胃腸損傷而死亡的人數(shù)高達(dá)16500。NSAIDs胃腸道副作用不僅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了醫(yī)療費(fèi)用。比如(bǐrú)關(guān)節(jié)炎病人用于治療胃腸癥狀及并發(fā)癥的費(fèi)用占總費(fèi)用的30%～40%。在美國，每年用于治療NSAIDs胃腸副作用的費(fèi)用就高達(dá)40億美元。因此提高NSAIDs胃腸道安全性一直是人們研究的熱點(diǎn)。第九頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs的用處防治(fángzhì)心腦血管疾病防治風(fēng)濕性疾病防治腫瘤感冒、頭痛第十頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs分類(fēnlèi)美國FDA確認(rèn)的NSAIDs分成三類：(1)乙酰水楊酸鹽類，包括(bāokuò)阿司匹林(2)非乙?；畻钏猁}類，包括水楊酸鎂等(3)非水楊酸鹽類，包括布洛芬、吲哚美辛等第十一頁，共六十一頁。精選ppt根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同(bùtónɡ)，可分為：

(1)水楊酸類：如阿司匹林和水楊酸鈉(2)吲哚類：如消炎痛（吲哚美辛）、奇諾力(3)吡唑酮類：如保泰松(4)滅酸類：如氟滅酸、雙氯滅酸及扶他林(5)丙酸衍生物：如布洛芬、優(yōu)布芬和萘普生(6)其它：如炎痛喜康NSAIDs分類(fēnlèi)第十二頁，共六十一頁。精選ppt

消化性潰瘍并出血

血小板功能不良急性腎功能衰竭(shuāijié)（易感者）水鈉潴留致水腫藥物性腎病（止痛藥相關(guān)性）過期妊娠和分娩抑制過敏NSAIDs的主要(zhǔyào)副作用第十三頁，共六十一頁。精選ppt

服用NSAID人群中，15%-30%可患消化性潰瘍病．其中胃潰瘍占12%－30%，十二指腸潰瘍占2%-19%．NSAID使?jié)兒喜⒊鲅?chūxiě)，穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的危險性增加4-6倍消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008，黃山）

中華消化雜志，2008，28（7）447～450NSAIDs的主要(zhǔyào)消化道副作用第十四頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(sǔnshāng)的發(fā)病機(jī)制NSAIDs潰瘍(kuìyáng)內(nèi)源性PG缺乏(quēfá)胃高動力狀態(tài)中性粒細(xì)胞活化微循環(huán)紊亂直接粘膜毒性第十五頁，共六十一頁。精選ppt內(nèi)源性PG缺乏(quēfá)PG缺乏是由于NSAID抑制環(huán)氧合酶引起。COX是催化產(chǎn)生(chǎnshēng)PG的酶，有COX-1、COX-2和COX-3三種形式COX-1為組成性表達(dá)酶，可產(chǎn)生維持正常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(fābìng)機(jī)制第十六頁，共六十一頁。精選ppt內(nèi)源性PG缺乏(quēfá)

COX-2為誘導(dǎo)性表達(dá)酶，在生長因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)下表達(dá)，參與炎性反應(yīng)等病理過程目前認(rèn)為NSAIDs的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用與抑制(yìzhì)COX-2有關(guān)，多種不良反應(yīng)與抑制(yìzhì)COX-1有關(guān)，選擇性抑制COX-2可減少胃腸道損害等不良反應(yīng)NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(fābìng)機(jī)制第十七頁，共六十一頁。精選pptNSAID對黏膜的直接(zhíjiē)毒性作用

NSAID多呈弱酸性，在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài)可自由彌散出入黏膜上皮細(xì)胞（脂質(zhì)雙嵌模型），造成細(xì)胞滲透性增加在細(xì)胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中，藥物離解度增加，形成大量的H+，可直接產(chǎn)生細(xì)胞毒作用(zuòyòng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，破壞上皮細(xì)胞的完整性NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(fābìng)機(jī)制第十八頁，共六十一頁。精選pptNSAID對黏膜(niánmó)的直接毒性作用

NSAID也可以在胃腔內(nèi)形成大量的H+，與黏液層中的HCO3-作用產(chǎn)生CO2,削弱黏液對胃黏膜HCO3-的保護(hù)屏障，使胃黏膜易于(yìyú)被H+、幽門螺桿菌及胃蛋白酶等侵襲性因子破壞NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(sǔnshāng)的發(fā)病機(jī)制第十九頁，共六十一頁。精選ppt胃的高動力(dònglì)狀態(tài)

除阿司匹林外，所有的NSAID在引發(fā)潰瘍的劑量上都可增加胃的運(yùn)動。胃的高動力狀態(tài)會引起微血管紊亂(wěnluàn)，尤其是在黏膜折疊部位，可引起中性粒細(xì)胞增加NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(sǔnshāng)的發(fā)病機(jī)制第二十頁，共六十一頁。精選ppt胃的高動力(dònglì)狀態(tài)

NSAID引起(yǐnqǐ)胃動力升高的機(jī)制還不清楚，已知吲哚美辛誘導(dǎo)的胃高動力狀態(tài)由迷走神經(jīng)-膽堿能機(jī)制介導(dǎo)NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷(sǔnshāng)的發(fā)病機(jī)制第二十一頁，共六十一頁。精選ppt中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞的作用

NSAID黏膜損傷的局部有大量中性粒細(xì)胞聚集，參與了炎性反應(yīng)的放大過程。雖然(suīrán)，中和中性粒細(xì)胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可從整體上降低損傷程度NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損傷的發(fā)病(fābìng)機(jī)制第二十二頁，共六十一頁。精選ppt現(xiàn)有的NSAIDs：發(fā)炎、疼痛Pain,inflammation二十四碳烯酸ArachidonicAcid環(huán)氧化酶Cyclooxygenase（COX－1、2）前列腺素Prostaglandins保護(hù)胃腸粘膜MaintainingintegrityofGlmucosa維持腎臟、血小板正常功能MaintainingnormalkidneyAndplateletfunctions抗炎antiinflammatory鎮(zhèn)痛analgesic破壞胃腸粘膜Gldamage損壞腎臟kidneydamage第二十三頁，共六十一頁。精選pptNSAID損害的系統(tǒng)(xìtǒng)作用NSAID微血管損害 ICAM-1 前列腺素合成

粘液、表面磷脂中性粒細(xì)胞粘附

成纖維細(xì)胞生長

HCO3-分泌微血管缺血 胃粘膜血流量

上皮修復(fù)(xiūfù)自由基增加粘膜損害NOiNOSeNOSnNOS第二十四頁，共六十一頁。精選pptNSAIDs胃腸損害的局部(júbù)作用

胃內(nèi)pH<2.5非離子化NSAIDs 離子化NSAIDs

細(xì)胞能量代謝及離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制

細(xì)胞膜通透性

H+反彌散

粘膜損害

第二十五頁，共六十一頁。精選ppt第二十六頁，共六十一頁。精選ppt第二十七頁，共六十一頁。精選ppt用藥時間越長(yuèchánɡ)NSAIDs相關(guān)性潰瘍發(fā)生率越高Gaithersburg,etal.FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001

第二十八頁，共六十一頁。精選ppt2929NSAID相關(guān)(xiāngguān)性潰瘍各危險因子FactorRRHistoryofcomplicatedulcerUseofmultipleNSAID(includingASA)Useofhigh-doseNSAIDUseofanticoagulantAge>70YearsUseofsteroids13.59.07.06.45.62.2AnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:143第二十九頁，共六十一頁。精選ppt＞65歲患者(huànzhě):風(fēng)險增加25,5390人使用(shǐyòng)NSAIDs或小劑量ASA(75mg/d);PU并發(fā)癥發(fā)生率Annualincidenceper100000populationpopulationAllpatientsTakingaspirinTakingNSAIDSAllages25539010.62.54.0ages≤652162736.61.12.5ages＞653911732.710.712.0OR（95%CI）5.010.14.7P-value＜0.001＜0.001＜0.001A.STaha,etal.A.P.T..2008;878-85第三十頁，共六十一頁。精選ppt美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷(sǔnshāng)而死亡

人數(shù)每年達(dá)16,500024681012141618宮頸癌哮喘惡性黑色素瘤NSAID相關(guān)胃腸道并發(fā)癥白血病糖尿病AIDS死亡人數(shù)45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS資料庫最新統(tǒng)計顯示，因NSAID誘發(fā)胃腸道而死亡的病人數(shù)目超過因子宮頸腫瘤、哮喘和惡性黑色素瘤之死的病人死亡率/10萬SinghG.andRameyD.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16第三十一頁，共六十一頁。精選ppt

1.粘液－HCO3-屏障(píngzhàng)

2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)5.修復(fù)重建因子胃粘膜防御(fángyù)修復(fù)五個層次

第三十二頁，共六十一頁。精選ppt胃上皮組織(shàngpízǔzhī)PH7胃小凹粘液(zhānyè)層HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶(wèidànbáiméi)胃內(nèi)PH1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護(hù)作用正常胃腸道的保護(hù)機(jī)制第三十三頁，共六十一頁。精選ppt厚度：平均180μm,呈連續(xù)性分布主要成分:保護(hù)作用：潤滑(rùnhuá)與機(jī)械保護(hù),阻止細(xì)菌,抗H+反彌散胃粘液(zhānyè)-胃腔內(nèi)可溶性粘液與食物相混上皮表面(biǎomiàn)粘液凝膠層粘液細(xì)胞囊泡內(nèi)粘液防御修復(fù)第一層次:粘液-HCO3-屏障

H++HCO3-減慢H+擴(kuò)散,形成pH階差表層:糖蛋白次層:磷脂

第三十四頁，共六十一頁。精選ppt防御(fángyù)修復(fù)第二層次:上皮屏障胃上皮細(xì)胞頂膜能抵御高濃度酸（脂質(zhì)雙嵌模型）胃上皮細(xì)胞之間緊密連接胃上皮抗原遞呈,免疫探及并限制(xiànzhì)潛在有害物質(zhì)持續(xù)快速更新：人胃上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬個，2-4日完全更新一次正常(zhèngcháng)胃粘膜上皮細(xì)胞掃描電鏡觀察正常胃粘膜上皮層HE染色第三十五頁，共六十一頁。精選ppt運(yùn)輸氧、養(yǎng)分、胃腸激素,維持胃粘膜的結(jié)構(gòu)功能與更新(gēngxīn)促進(jìn)粘液生成和分泌防御(fángyù)修復(fù)第三層次:胃粘膜血流胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保護(hù)(bǎohù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)地位：第三十六頁，共六十一頁。精選ppt防御修復(fù)第三(dìsān)層次:胃粘膜血流胃粘膜毛細(xì)血管含有“窗孔”結(jié)構(gòu)，攝取壁細(xì)胞產(chǎn)生的HCO3-，運(yùn)輸至上皮細(xì)胞分泌入粘液層如酸或其他損傷因子反流入粘膜，將引起(yǐnqǐ)神經(jīng)介導(dǎo)的GMBF升高，對限制損傷促進(jìn)修復(fù)意義重要前列腺素(PGs)、一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關(guān)肽CGRP能顯著增加GMBFGMBF)在保護(hù)機(jī)制中處于基礎(chǔ)(jīchǔ)地位：第三十七頁，共六十一頁。精選ppt巨噬細(xì)胞/肥大細(xì)胞定居在固有層,作為警戒細(xì)胞感受異體成份,釋放炎性介質(zhì),增加粒細(xì)胞浸潤,形成適當(dāng)炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)炎癥是“雙刃劍”，既有防御作用,其產(chǎn)生的“氧自由基”也有損傷作用防御修復(fù)(xiūfù)第四層次:免疫細(xì)胞-炎癥反應(yīng)NormalMildModerateMarked第三十八頁，共六十一頁。精選ppt

EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生長因子)：單鏈多肽，生理狀態(tài)主要由頜下腺和十二指腸Brunner腺分泌。粘膜損傷時潰瘍(kuìyáng)區(qū)附近細(xì)胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌EGF，在局部與EGF受體結(jié)合，促進(jìn)上皮修復(fù)防御修復(fù)(xiūfù)第五層次:修復(fù)(xiūfù)重建因子第三十九頁，共六十一頁。精選ppt防御修復(fù)第五層次(céngcì):修復(fù)重建因子早期修復(fù):損傷后數(shù)分鐘，EGF促進(jìn)損傷周邊(愈合帶)上皮細(xì)胞移行覆蓋創(chuàng)面晚期修復(fù):EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化；促進(jìn)某些低分化細(xì)胞進(jìn)入潰瘍(kuìyáng)底部肉芽組織形成小管，轉(zhuǎn)化為腺體第四十頁，共六十一頁。精選pptbFGF

(basicFibroblastGrowthFactor,成纖維生長因子）幾乎機(jī)體所有細(xì)胞都有表達(dá)(biǎodá)。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放bFGF，促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成防御修復(fù)第五層次:修復(fù)重建(zhònɡjiàn)因子第四十一頁，共六十一頁。精選ppt小分子多肽,帶有三對二硫鍵,呈三葉狀結(jié)構(gòu)；非常穩(wěn)定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗熱；有三種類型,以部位特異性方式(fāngshì)在胃腸上皮表面表達(dá)：其它防御修復(fù)(xiūfù)因子:三葉肽TFF1遍布(biànbù)胃上皮TFF2遠(yuǎn)端胃上皮和十二指腸腺TFF3全小腸和大腸上皮第四十二頁，共六十一頁。精選ppt其它防御修復(fù)因子(yīnzǐ):三葉肽

保護(hù)作用：與粘液(zhānyè)凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng)粘液凝膠層是粘膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段上調(diào)表達(dá)：愈合帶上皮基側(cè)面受體結(jié)合腔內(nèi)三葉肽,與EGF協(xié)同,促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)1.國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(fēncè)，2001，28（5）：257－632.胃粘膜損傷與保護(hù)—基礎(chǔ)與臨床，上海科學(xué)技術(shù)出版社：2004,P353第四十三頁，共六十一頁。精選ppt自由基清除(qīngchú)系統(tǒng)其他防御(fángyù)修復(fù)因子：

巰基-氧自由基清除系統(tǒng)

胃粘膜易受腔內(nèi)刺激(cìjī)激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)胃粘膜富含非蛋白巰基(NPSH)：95%以上為還原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽過氧化物酶及谷胱甘肽還原酶白細(xì)胞浸潤生成胃粘膜損傷+氧自由基第四十四頁，共六十一頁。精選ppt生物界廣泛存在(cúnzài)的一類高度保守性蛋白。正常狀態(tài)下低水平表達(dá)，與蛋白轉(zhuǎn)位、折疊和裝配有關(guān)，稱“分子伴侶”應(yīng)激狀態(tài)下(熱休克、葡萄糖饑餓、病原菌感染等)高表達(dá)，抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的胃粘膜細(xì)胞凋亡

其他防御修復(fù)(xiūfù)因子:

熱體克蛋白(HSP)*45HSP70在大鼠應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜組織(zǔzhī)的表達(dá)世界華人消化雜志，2002，10（8）：969-71第四十五頁，共六十一頁。精選pptPPI預(yù)防胃粘膜損傷 奧美拉唑是1987年首次推出的質(zhì)子泵抑制劑，1992年，在法國首次上市了蘭索拉唑，接著，泮托拉唑和雷貝拉唑又被推入市場(shìchǎng)。

但是PPI從1987年首次臨床應(yīng)用至今僅22年，一些副作用需要長期的研究才能明確；并且PPI能否作為NSAIDs治療時的伴侶長期使用也是值得商榷的。我們也認(rèn)為，NSAIDs胃腸損害主要是粘膜屏障受損，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至無酸狀態(tài)，以抑酸為主是否合適？

第四十六頁，共六十一頁。精選ppt前列腺素預(yù)防胃粘膜損傷 部分研究認(rèn)為此類藥物對胃粘膜的保護(hù)作用要優(yōu)于H2-RA，在非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應(yīng)激性潰瘍的保護(hù)方面同PPI的效果相似。米索前列醇治療(zhìliáo)，因為其常引起消化道副作用如腹痛和腹瀉，水樣便的發(fā)生率為4%，爛便或水瀉發(fā)生率13%，并可增加子宮收縮頻度導(dǎo)致出血和流產(chǎn)，因此該藥孕婦忌用。基于上述原因，前列腺素類藥物并不被作為一線預(yù)防胃粘膜損傷藥物。第四十七頁，共六十一頁。精選ppt胃粘膜保護(hù)劑（復(fù)方顛茄(diānqié)膠囊）斯達(dá)舒抗膽堿能鉍劑膠體(jiāotǐ)枸櫞酸鉍（麗珠得樂）果膠鉍復(fù)方鋁酸鉍鋁及鎂制劑(zhìjì)硫糖鋁（迪先，舒可捷）鋁碳酸鎂(達(dá)喜，威地美)磷酸鋁（潔胃樂）水溶性奧(麥滋林-S)瑞巴派特（膜固思達(dá)）吉法酯(惠加強(qiáng)）甘草鋅依卡貝特納（蓋爽）防御因子增強(qiáng)劑替普瑞酮施維舒?其它：猴頭菌、云母等中藥第四十八頁，共六十一頁。精選ppt鋁碳酸鎂預(yù)防胃粘膜損傷 鋁碳酸鎂是近幾年研制的一種胃粘膜保護(hù)劑。其活性成份按層狀晶格結(jié)構(gòu)排列(páiliè)，具有特殊層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對胃粘膜屏障具有重要的細(xì)胞保護(hù)作用。 鋁碳酸鎂可導(dǎo)致大便軟糊狀和大便次數(shù)增多，長期服用可導(dǎo)致血清電解質(zhì)變化，會干擾四環(huán)素類抗生素吸收。第四十九頁，共六十一頁。精選ppt鉍劑 鉍劑類藥物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌(fēnmì)。而是在胃液pH條件下，于潰瘍外表或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅固的氧化鉍膠體沉淀，成為維護(hù)性薄膜，從而隔絕胃酸、酶及食物對潰瘍黏膜的侵蝕作用，促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合。鉍離子能促進(jìn)黏液的分泌(fēnmì)，對潰瘍愈合也有一定的作用，還有殺滅幽門螺旋桿菌的作用。 鉍劑類藥物形成的不溶性膠沉淀很難被消化道吸收，正常情況下。微量的鉍吸收后主要分布在肝、腎及其他組織中，以腎臟分布居多，主要通過腎臟排泄。但是臨時服用這類藥物，可能造成重金屬成分—鉍在體內(nèi)的累積，引起鉍中毒。鉍屬重金屬物質(zhì)，如果鉍大量堆積于腦部和腎臟，會引起尿毒癥、記憶力變差等癥狀第五十頁，共六十一頁。精選ppt1.粘液－HCO3-屏障2.上皮層屏障3.胃粘膜血流4.免疫炎癥(yánzhèng)反應(yīng)5.修復(fù)重建因子直接增加(zēngjiā)粘液和磷脂合成分泌替普瑞酮七重增強(qiáng)防御修復(fù)功能(gōngnéng)更全面改善胃粘膜血流促進(jìn)上皮和腺體增生抑制粘膜炎癥和過氧化反應(yīng)促進(jìn)EGF、bFGF等生長因子表達(dá)誘導(dǎo)HSP生成維持細(xì)胞穩(wěn)定促進(jìn)PG合成第五十一頁，共六十一頁。精選ppt替普瑞酮對NSAIDs引起胃粘膜損傷的多重保護(hù)(bǎohù)機(jī)制胃粘液(zhānyè)粘液(zhānyè)合成

胃粘膜血流

內(nèi)源性前列腺素（ＰＧ）

胃粘膜直接損傷

熱休克蛋白（ＨＳＰ）NSAIDs↓↓↓＋施維舒?↑↑↑↑－－第五十二頁，共六十一頁。精選ppt替普瑞酮直接增加粘液(zhānyè)合成粘液(zhānyè)凝膠層粘膜(zhānmó)蛋白酶高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白蛋白酶胃腔可溶粘液層關(guān)鍵增加凝膠層厚度糖蛋白磷脂第五十三頁，共六十一頁。精選ppt對照組阿司匹林(āsīpǐlín)組阿司匹林(āsīpǐlín)＋施維舒?粘液量顯著(xiǎnzhù)減少粘液量接近正常水平替普瑞酮改善NSAIDs引起的胃粘液量減少Ishihara.K,etal.:

Digestion59.240(1998)第五十四頁，共六十一頁。精選ppt替普瑞酮抑制(yìzhì)NSAIDs引起的PGE2的減少PGE28

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