細(xì)菌的耐藥性機(jī)制演示

（優(yōu)選）細(xì)菌的耐藥性機(jī)制本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分細(xì)菌耐藥性機(jī)制小組成員：張沛露劉杰范鎏向雪萍本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分知識(shí)回顧：耐藥性固有耐藥性獲得性耐藥性染色體介導(dǎo)的耐藥性質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分固有耐藥：是指某一病原微生物對(duì)某種抗微生物藥物的天然耐藥性，此耐藥性由大多數(shù)細(xì)菌染色體基因決定。

獲得性耐藥性：是指某一病原微生物接觸抗微生物藥物以后，通過(guò)多種方式使自己具有抵抗微生物藥物抑殺作用的能力耐藥性(drugresistance)：是指細(xì)菌對(duì)抗菌藥物所具有的相對(duì)抵抗性，是細(xì)菌的一種抗生現(xiàn)象。本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制（一）、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶(二)作用靶位改變(三)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變(四)細(xì)菌主動(dòng)藥物外排機(jī)制（五）細(xì)菌生物被膜的形成1.β一內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)

2.氨基糖苷類杭菌藥物鈍化酶

3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶

4氯霉素乙化酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)

1、β-內(nèi)酰胺類杭菌藥物的作用靶位改變2、萬(wàn)古霉素的作用靶位改變

3、大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素鏈陽(yáng)菌素四環(huán)素類氨基糖替類藥物的作用靶位改

4.、利福霉素類的作用靶位改變5、喹諾類杭菌藥物的作用靶位改變

6、磺胺類藥物的作用靶位改變本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分抗菌藥物作用靶位

抗菌藥物作用部位作用靶分子青霉素類細(xì)胞壁cellwall轉(zhuǎn)肽酶，內(nèi)肽酶頭孢菌素類轉(zhuǎn)肽酶，內(nèi)肽酶糖肽類D-丙氨酸-D-丙氨酸，多聚酶磷霉素類丙酮酸UDP-NAG轉(zhuǎn)移酶環(huán)絲氨酸丙氨酸消旋酶/合成酶桿菌肽異丙基磷酸鹽核糖體氯霉素類核糖體ribosome肽鏈轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類轉(zhuǎn)位酶林可霉素類肽鏈轉(zhuǎn)移酶四環(huán)素類核糖體亞基A位氨基糖苷類初始合成階段和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程喹諾酮類核酸nucleicacidDNA旋轉(zhuǎn)酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ利福霉素類（DNA、RNA）RNA聚合酶硝基咪唑類nitroimidazoles

DNA支架結(jié)構(gòu)呋喃類furaneDNA支架結(jié)構(gòu)多黏菌素polymyxin細(xì)胞膜cellmembrane磷脂磺胺類sulfonamides葉酸合成二氫葉酸合成酶甲氧芐氨嘧啶trimethoprim二氫葉酸還原酶本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分抗生素作用示意圖：本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分（一）細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活酶

1.β一內(nèi)酰胺酶

2.氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶4氯霉素乙?；?chloramphenicolacetyltransferase，CAT)本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分1、產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶

β內(nèi)酰胺酶抗菌藥活性部位水解β內(nèi)酰胺酶基本機(jī)制細(xì)菌對(duì)β內(nèi)酰胺酶的耐藥約80%都是通過(guò)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶實(shí)現(xiàn)的。β內(nèi)酰胺酶通過(guò)與β一內(nèi)酰胺酶上的羰基共價(jià)結(jié)合，水解活性中心而使β內(nèi)酰胺酶抗菌藥失活。本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分2、氨基糖苷類產(chǎn)生鈍化酶抗菌藥物氨基糖苷類鈍化酶修飾使其破壞抗生素的不同和作用點(diǎn)，從而耐藥①乙?；D(zhuǎn)移酶(AAC)，使游離氨基乙?；?/p>

②磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)，使游離羥基磷酸化;

③核苷轉(zhuǎn)移酶(AAD或ANT)，使游離羥基核苷化本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分3.MLS(macrolide-lincosamide-streptogramins)類鈍化酶MLS類抗生素即為大環(huán)內(nèi)酯類一林可霉素類一鏈陽(yáng)霉素類抗生素，這類抗生素盡管在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異很大，但其對(duì)細(xì)菌的作用機(jī)制基本相同可使林可霉素類分子的羥基磷酸化或核苷?；?氯霉素乙化酶(chloramphenicolacetyltransferase，CAT)氯霉素鈍化酶是?；D(zhuǎn)移酶，該酶存在于葡萄球菌、D組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌屬和奈瑟菌中，其編碼基因可以定位在染色體上，也可以定位在質(zhì)粒上。該酶除了能夠酰化氯霉素外，對(duì)具有羥基的不同結(jié)構(gòu)的化合物都具有?；饔?。其他兩類鈍化酶：本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分（二）作用靶位的改變①通過(guò)改變靶蛋白結(jié)構(gòu)使藥物不能與靶蛋白結(jié)合②增加靶蛋白的表達(dá)

③生成新的對(duì)抗生素親和力低的耐藥靶蛋白

本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分1、β-內(nèi)酰胺類杭菌藥物的作用靶

青霉素結(jié)合蛋白.PBPs是一組位于細(xì)菌的細(xì)胞膜具有催化作用的酶，參與細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、形態(tài)維持和細(xì)菌糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等功能。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過(guò)抑制PBPs而干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使細(xì)菌變?yōu)榍蛐误w、絲狀體以及分裂障礙，從而達(dá)到殺滅細(xì)菌的作用。本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分2、萬(wàn)古霉素的作用位點(diǎn)改變?cè)颍喝f(wàn)古霉素抗藥性腸球菌(vancomycin-resistantEnterococcus，簡(jiǎn)稱VRE)可通過(guò)DNA獲得質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子以及突變株的發(fā)生，而產(chǎn)生耐藥性。將已出現(xiàn)的VRE分為VanA,VanB,VanC,VanD,VanE基因型VanC為固有耐藥性，VanA,VanB,VanD,VanE為獲得耐藥型，其耐藥機(jī)制主要與萬(wàn)古霉素結(jié)合靶位改變有關(guān)

本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分萬(wàn)古霉素作用點(diǎn)萬(wàn)古霉素作用點(diǎn)本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分①大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌合成甲基化酶，使位于核糖體50S亞單位的23SrRNA的腺嘌呤甲基化，導(dǎo)致抗菌藥物不能與結(jié)合部位合。3、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、鏈陽(yáng)菌素、四環(huán)素類、氨基糖苷類藥物的作用靶位改：本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分②大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、林可霉素及鏈陽(yáng)菌素的作用部位相仿，所以耐藥菌對(duì)上述3類抗菌藥物常同時(shí)耐藥，稱MLS(macRolide,lincosamide，Steptogramins)耐藥。此類耐藥菌的耐藥基因?yàn)槲挥谫|(zhì)粒或染色體上的erm(erythromycinresistancemethylase)基因，目前已發(fā)現(xiàn)多種erm基因，常見(jiàn)的有ermA、ermC(葡萄球菌屬耐藥基因)、ermAM(鏈球菌屬耐藥基因)③細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥的主要原因之一是產(chǎn)生基因tetM編碼的6.8×103‘及7.5×103的可溶性蛋白，該蛋白與核糖體結(jié)合，保護(hù)核糖體或其他決定簇，從而阻止四環(huán)素對(duì)蛋白合成的抑制作用。該基因亦與多西環(huán)素、米諾環(huán)素耐藥有關(guān)。④細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類耐藥的主要原因是細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶，而有些細(xì)菌也可通過(guò)編碼核糖體蛋白的基因突變導(dǎo)致核糖體結(jié)構(gòu)改變，從而阻止細(xì)菌與抗菌藥物的結(jié)合，如抗藥結(jié)核分枝桿菌、金葡菌、大腸埃希菌等對(duì)鏈霉素的耐藥本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分4喹諾類杭菌藥物的作用靶位改變：

喹諾酮類藥物的主要作用靶位是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。革蘭陰性菌中DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是.喹諾酮類的第一靶位，而革蘭陽(yáng)性菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是第一靶位。喹諾酮類抗菌藥物通過(guò)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性而發(fā)揮殺菌作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ基因突變可引起細(xì)菌耐藥，常見(jiàn)于大腸埃希菌:大腸埃希菌的突變發(fā)生于gyrA基因序列殘基67-106區(qū)域。另外，因DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ改變而對(duì)喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌還有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸桿菌屬和假單胞菌等。gyrA蛋白的變異.是DNA旋轉(zhuǎn)酶變異的主要表現(xiàn)。gyrB蛋白的變異引起的耐藥程度低于gyrA蛋白的變異，臨床分離菌中也不常見(jiàn)。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ一的改變，產(chǎn)生低水平耐藥。當(dāng)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,Ⅳ均發(fā)生變化時(shí)則產(chǎn)生高水平耐藥。本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分切斷環(huán)狀結(jié)構(gòu)在對(duì)側(cè)連接切口（A）DNA回旋酶作用機(jī)制正超螺旋DNA負(fù)超螺旋DNA喹諾酮類藥物（-）（-）（B）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作用機(jī)制環(huán)鏈體（-）異環(huán)體本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分5、利福霉素類的作用靶位改變：利福霉素類通過(guò)與RNA聚合酶結(jié)合，抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過(guò)程而達(dá)到抗菌效果。耐利福霉素細(xì)菌如大腸埃希菌、結(jié)核分枝桿菌，編碼RNA聚合酶β亞基的基因(rpoB)可產(chǎn)生突變，導(dǎo)致其不易與利福霉素類藥物相結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性6、磺胺類藥物的作用靶位改變由于細(xì)菌不能使用外源性葉酸，磺胺類藥物可通過(guò)抑制二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶·使細(xì)菌發(fā)生葉酸代謝障礙，而發(fā)揮抑菌作用。耐磺按類藥物的細(xì)菌的二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，從而產(chǎn)生耐藥。本文檔共25頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期日\(chéng)22點(diǎn)44分(三)細(xì)胞外膜滲透性降低原來(lái)膜的通透性后來(lái)膜的