細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變

細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.1細(xì)胞衰老生老病死是生命基本活動(dòng)規(guī)律。細(xì)胞的衰老反應(yīng)了機(jī)體的衰老,而機(jī)體的衰老是以細(xì)胞的衰老為基礎(chǔ)的。

14.1.1衰老的概念●衰老是機(jī)體在退化時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn),是不可逆的生命過程?！窦?xì)胞衰老是客觀存在的。同新陳代謝一樣,細(xì)胞衰老是細(xì)胞生命活動(dòng)的客觀規(guī)律。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.1.2細(xì)胞的壽限■Hayflick界限●1961年，LeonardHayflick首次報(bào)道了體外培養(yǎng)的人的成纖維細(xì)胞具有增殖分裂的極限。即胚胎成纖維細(xì)胞分裂傳代50次后開始衰退和死亡，成年組織的成纖維細(xì)胞則只能培養(yǎng)15～30代就開始死亡。體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●Hayflick等發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物體細(xì)胞在體外可傳代的次數(shù)，與物種的壽命有關(guān)。例如，Galápagos龜?shù)淖罡邏勖?75歲，它的細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)能分裂100次。而小鼠的壽命只有幾年，所以從小鼠分離的細(xì)胞在體外分裂的次數(shù)不超過30次（圖）。圖14-2物種的壽命與體外培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞傳代次數(shù)的關(guān)系長(zhǎng)壽物種的細(xì)胞體外培養(yǎng)的代數(shù)比短壽物種的細(xì)胞代數(shù)多，表明細(xì)胞的衰老是由生物本身的程序決定的?；疑糠直硎旧锏膲勖?，白色部分部份表示體外培養(yǎng)傳代的次數(shù)。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞的壽限第一類細(xì)胞的壽命接近于動(dòng)物的整體壽命，如神經(jīng)元，脂肪細(xì)胞，肌細(xì)胞等。第二類是緩慢更新的細(xì)胞，其壽命比機(jī)體的壽命短，如肝細(xì)胞，胃壁細(xì)胞等。第三類是快速更新的細(xì)胞，如皮膚的表皮細(xì)胞，紅細(xì)胞和白細(xì)胞等，它們?cè)谡Ｇ闆r下終生保持分裂能力。接近或等于動(dòng)物自身壽命的細(xì)胞緩慢更新（長(zhǎng)于30天，短于動(dòng)物的平均壽命）的細(xì)胞快速更新（少于30天）的細(xì)胞神經(jīng)元腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞皮膚表皮細(xì)胞腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞腎皮質(zhì)細(xì)胞口腔和胃腸道上皮細(xì)胞胞骨細(xì)胞唾液腺細(xì)胞紅細(xì)胞和白細(xì)胞肌細(xì)胞胰臟腺泡細(xì)胞及胰島細(xì)胞角膜上皮細(xì)胞胃酶原細(xì)胞胃壁細(xì)胞

脂肪細(xì)胞肝細(xì)胞

腎髓質(zhì)細(xì)胞

表14-1成年小鼠各類細(xì)胞的壽命細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.1.3細(xì)胞衰老的特征■細(xì)胞內(nèi)水分減少●細(xì)胞內(nèi)水分減少的原因可能是由于構(gòu)成蛋白質(zhì)親水膠體系統(tǒng)的膠粒受時(shí)間或其他因素的影響，逐漸失去電荷而相互聚集，膠體失水，膠粒的分散度降低，不溶性蛋白質(zhì)增多，導(dǎo)致細(xì)胞硬度增加，代謝速度減慢而趨于老化?！錾厣珊蜕仡w粒沉積（即461頁致密體）■衰老過程中細(xì)胞質(zhì)膜的變化細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性降低，再加上質(zhì)膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞的興奮性降低，離子轉(zhuǎn)運(yùn)的效率下降以及對(duì)內(nèi)源性和外源性刺激的反應(yīng)性也隨之降低。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■衰老過程中線粒體的變化有人認(rèn)為線粒體是細(xì)胞衰老的生物鐘。研究表明細(xì)胞中線粒體的數(shù)量隨著年齡的增大而減少，體積則隨著年齡的增大而增大。與衰老關(guān)系緊密的是線粒體DNA(mtDNA)突變?！黾?xì)胞核的變化核膜內(nèi)折。染色質(zhì)固縮化。染色體端粒的縮短。

■細(xì)胞骨架體系的變化細(xì)胞骨架被認(rèn)為是細(xì)胞代謝功能的調(diào)節(jié)者,尤其是微絲系統(tǒng)與細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)直接相關(guān)。細(xì)胞骨架的改變包括微絲系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和成分發(fā)生變化和核骨架的變化?！龅鞍踪|(zhì)合成的變化在細(xì)胞衰老過程中蛋白質(zhì)合成速度降低，原因是由于核糖體的效率和準(zhǔn)確性降低及蛋白質(zhì)合成延伸因子的數(shù)量和活性降低所致。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.1.4細(xì)胞衰老的理論●半個(gè)世紀(jì)以來，科學(xué)家們致力于分析衰老發(fā)生的原因及導(dǎo)致衰老變化的機(jī)制，提出很多種有關(guān)衰老起因的觀點(diǎn)或?qū)W說。如遺傳程序說、體細(xì)胞突變論、錯(cuò)誤成災(zāi)說、自由基理論、線粒體損傷論等，近幾年，又有衰老基因和衰老相關(guān)基因的研究報(bào)道?！裼捎谒ダ鲜且粋€(gè)十分復(fù)雜的生命現(xiàn)象，又受到多種因素包括環(huán)境因素和體內(nèi)因素的影響，任一角度的闡述都難以使衰老機(jī)理得到圓滿解釋，因而目前仍未形成較為一致的論點(diǎn)?！耠m然衰老的理論很多，但歸納起來主要分為兩類：一類是遺傳程序論，另一類是損傷積累論。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■衰老的遺傳程序論(geneticprogramtheory)衰老的遺傳程序論認(rèn)為衰老是遺傳上的程序化過程，衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的啟動(dòng)和關(guān)閉都是按照一定程序進(jìn)行的。圖14-3早老癥兒童與正常兒童的比較細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■衰老的損傷積累論衰老的損傷積累理論認(rèn)為，由于修復(fù)和維持總是少于無限存活的需求而出現(xiàn)的損傷積累。細(xì)胞里的核酸和蛋白質(zhì)在生物合成中如果由于某些原因發(fā)生差錯(cuò),當(dāng)變質(zhì)的非功能蛋白達(dá)到一定水平時(shí)，出現(xiàn)完全喪失功能的“錯(cuò)誤災(zāi)難”。

■細(xì)胞衰老的端粒假說Harley于1990年提出細(xì)胞衰老端粒假說。人體內(nèi)成纖維細(xì)胞端粒每年約縮短14～18bp，而外周血淋巴細(xì)胞則每年縮短33bp。正常人二倍體成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)隨代數(shù)的增加，細(xì)胞中的端粒以一定速率縮短，DNA每復(fù)制一次，端粒就縮短一段。因此，端粒記錄著細(xì)胞的年齡并預(yù)示它死亡的時(shí)限。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞衰老的線粒體損傷論Cortopassi和Amteim用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢查發(fā)現(xiàn)，成人心臟、肌肉和腦的線粒體有DNA片段低水平的丟失，胎腦和胎心則無此現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)老齡人各種mtDNA缺失突變存在突變“熱點(diǎn)”，即缺失突變的缺失片段5＇和3＇端斷裂位點(diǎn)的側(cè)翼具有4～13bp同向重復(fù)序列，如5kb常見缺失的側(cè)翼為13pb的5'ACCTCCCTCACCA重復(fù)順序。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)線粒體DNA有隨年齡增加，其丟失頻率升高現(xiàn)象。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■自由基理論(freeradicaltheory)●自由基及其性質(zhì)：自由基是指那些在原子核外層軌道上具有不成對(duì)電子的分子或原子基團(tuán)。在正常條件下，自由基是在機(jī)體代謝過程中產(chǎn)生的?？諝馕廴?，輻射等也可影響自由基的產(chǎn)生?！褡杂苫鶎?duì)生物大分子的損傷：使質(zhì)膜中的不飽和脂肪酸氧化，從而使膜的結(jié)構(gòu)異常，功能逐漸喪失；將蛋白質(zhì)中的巰基氧化而造成蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)、變性，使酶失活；能使DNA鏈斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化、堿基切除等，從而對(duì)DNA造成損傷。有人認(rèn)為在衰老的原因中99％是由自由基造成的。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●衰老的自由基學(xué)說衰老的自由基學(xué)說是美國(guó)科學(xué)家Harman1955年在美國(guó)的原子能委員會(huì)提出的。老年人皮膚上的老年斑（agespots）就是自由基對(duì)細(xì)胞破壞的見證（圖）。老人斑：自由基攻擊細(xì)胞的見證細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變機(jī)體如何防止自由基的傷害機(jī)體內(nèi)存在著自由基清除系統(tǒng)。如谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、過氧化物酶(POP)及過氧化氫酶(catalase,CAT)等酶促反應(yīng)系統(tǒng)。非酶促反應(yīng)的作用物質(zhì)主要為一些低分子的抗氧化劑化合物，如谷胱甘肽(GSH)、維生素C、β-胡蘿卜素、維生素E、半胱氨酸、硒化物、巰基乙醇等。此外，細(xì)胞內(nèi)部形成的自然隔離，也能使自由基局限在特定部位。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.2細(xì)胞死亡(celldeath)

定義：細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止。形式：一種為壞死性死亡，是由外部的化學(xué)、物理或生物因素的侵襲而造成的細(xì)胞崩潰裂解；另一種為程序性死亡。如何判斷細(xì)胞的死亡？細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.2.1程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldeath,PCD)的基本特性又稱為細(xì)胞凋亡(apoptosis)。程序性細(xì)胞死亡是指細(xì)胞為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主性、有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，因而是具有生理性和選擇性的。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞壞死與編程細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死(necrosis)與細(xì)胞程序死亡是兩種完全不同的過程和生物學(xué)現(xiàn)象，在形態(tài)學(xué)、生化代謝改變、分子機(jī)制、細(xì)胞的結(jié)局和意義等方面都有本質(zhì)的區(qū)別。細(xì)胞的兩種死亡方式及其比較細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■編程性細(xì)胞死亡的特征●程序化細(xì)胞死亡具有明顯的形態(tài)學(xué)特征,包括細(xì)胞變圓，染色質(zhì)聚集、分塊，胞質(zhì)皺縮。圖14-7正常的細(xì)胞與編程性死亡細(xì)胞形態(tài)比較a.掃描電鏡觀察的正常T-細(xì)胞；b.掃描電鏡觀察的編程死亡的T-細(xì)胞的形態(tài)，表面可見許多芽；c.用抑制劑處理的正處于膜起泡階段(membraneblebbingstage)的編程死亡細(xì)胞的透射電鏡照片。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●編程性死亡細(xì)胞的核DNA在核小體連接處斷裂成核小體片段，形成凋亡小體(apoptoticbody)。最后，凋亡小體被周圍細(xì)胞或單核細(xì)胞吞噬。程序性死亡細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●程序化細(xì)胞死亡最突出的生化特征是染色質(zhì)DNA的有控裂解，并且是由于內(nèi)源性內(nèi)切核酸酶基因的活化和表達(dá)而造成的結(jié)果。圖14-9編程死亡細(xì)胞的DNA梯狀譜型細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變表14-3程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死的比較比較內(nèi)容程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死質(zhì)膜不破裂發(fā)生破裂細(xì)胞核固縮，DNA片段化彌漫性降解細(xì)胞質(zhì)由質(zhì)膜包圍形成凋亡小體溢出，細(xì)胞破裂成碎片細(xì)胞質(zhì)生化改變?nèi)苊阁w的酶增多溶酶體解體蛋白質(zhì)合成有無基因活動(dòng)由基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控自吞噬常見缺少線粒體自身吞噬腫脹誘發(fā)因素生理性信號(hào)強(qiáng)烈刺激信號(hào)對(duì)個(gè)體影響生長(zhǎng)、發(fā)育、生存所必需引起炎癥細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.2.3程序性細(xì)胞死亡的機(jī)理程序性細(xì)胞死亡是基因調(diào)控作用的結(jié)果?！龀绦蛐约?xì)胞死亡的過程●程序性細(xì)胞死亡分為兩個(gè)階段：一是死亡激活期(activationphase),此階段主要是接受來自內(nèi)部或外部的死亡信號(hào)(deathsignals)并做出反應(yīng)，即接受指令并決定死亡。第二階段是死亡執(zhí)行期（executionphase）,即執(zhí)行一套死亡程序，包括發(fā)生染色質(zhì)凝縮,并逐步分布在核膜周圍；接著發(fā)生細(xì)胞質(zhì)濃縮,此時(shí)橋粒和中間纖維的連接被破壞，膜泡形成凋亡小體，最后被吞噬細(xì)胞吞噬和降解等。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■秀麗隱桿線蟲中參與程序性細(xì)胞死亡控制的基因●關(guān)于程序性細(xì)胞死亡的分子基礎(chǔ)研究最初是在秀麗隱桿線蟲中獲得突破。在胚胎發(fā)育期間，秀麗隱桿線蟲有1090個(gè)體細(xì)胞，但在發(fā)育過程中有131個(gè)細(xì)胞死亡。圖14-10雌雄同體的秀麗隱桿線蟲細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●秀麗隱桿線蟲的細(xì)胞死亡是一種典型的程序性細(xì)胞死亡。15個(gè)基因（大致可分為4組）分別在不同程度上與CE的PCD有關(guān)。秀麗隱桿線蟲程序性細(xì)胞死亡途徑及相關(guān)基因細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●ced-3(celldeath)、ced-4、ced-9和egl-1四個(gè)基因構(gòu)成了線蟲執(zhí)行死亡的“死亡機(jī)器”。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ced-3

和ced-4是細(xì)胞殺手，在ced-3或ced-4突變體中，雌雄同體發(fā)育中應(yīng)該死去的131個(gè)細(xì)胞都活下來了;ced-9可抵消ced-3和ced-4

的作用，防止細(xì)胞被殺死，因此是存活因子，起負(fù)調(diào)控作用。ced-3編碼的蛋白與哺乳動(dòng)物中的白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)號(hào)碼相類似。ICE屬于日益擴(kuò)大的半胱氨酸蛋白酶家族，該家族至少有30個(gè)成員，統(tǒng)稱為天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)。Ced-4的作用是轉(zhuǎn)換器（adapter）,對(duì)ced-3引起的程序性細(xì)胞死亡起促進(jìn)作用。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變動(dòng)物細(xì)胞中蛋白酶解級(jí)聯(lián)系統(tǒng)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的介導(dǎo)圖14-12蛋白酶解級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡（a）每一個(gè)自殺性的蛋白酶以非活性的形式存在，它可以被同一蛋白酶家族中的另一個(gè)成員裂解切割而自我激活。(b)每一被激活的蛋白酶分子能夠切割許多蛋白酶分子，并將它們激活。以這種方式，開始激活的少量蛋白酶通過激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活大量的蛋白酶。某些被激活的蛋白酶能夠切割細(xì)胞內(nèi)一些關(guān)鍵的蛋白，如核纖層蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞的有控制的死亡。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)有兩類caspase，一類是起始者,另一類是執(zhí)行者。起始caspase在外來蛋白信號(hào)的作用下被切割激活，進(jìn)而對(duì)執(zhí)行者caspase進(jìn)行切割并使之激活，后者對(duì)caspase靶蛋白的水解，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡。執(zhí)行者caspase在程序性細(xì)胞死亡中的作用細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●執(zhí)行caspase切割的靶蛋白有以下幾類：細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞外信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的激發(fā)受體介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡途徑細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞內(nèi)信號(hào)對(duì)程序性細(xì)胞死亡的激發(fā)這些信號(hào)包括：DNA損傷、細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度過高、極度氧脅迫等。有些是促進(jìn)細(xì)胞死亡的正控制信號(hào)，如細(xì)胞色素c,凋亡蛋白酶激活因子（Apaf）。有些是抑制細(xì)胞死亡的負(fù)控制信號(hào)，如哺乳動(dòng)物中的Bcl-2蛋白和Bcl-x蛋白。線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.2.4程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義在健康的成年人體的骨髓和腸組織中每小時(shí)大約有十億個(gè)細(xì)胞死亡。動(dòng)物機(jī)體靠對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對(duì)編程性細(xì)胞死亡的正負(fù)控制來維持細(xì)胞總數(shù)的平衡和機(jī)體的生命活力。動(dòng)物機(jī)體的細(xì)胞數(shù)量控制的途徑細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■在形態(tài)建成中編程死亡起重要作用。圖14-17編程死亡在小鼠足趾形成中的作用（a）開始時(shí)足趾是相連在一起的；（b）經(jīng)編程死亡足趾分開。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變當(dāng)蝌蚪變成蛙時(shí)，尾巴經(jīng)編程死亡而消除。主要是血液中甲狀腺激素的增加誘導(dǎo)細(xì)胞的編程死亡。圖14-18在蝌蚪向蛙發(fā)育中的變態(tài)反應(yīng)中的編程死亡的作用細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■細(xì)胞的程序性死亡不僅參與形態(tài)建成，而且能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量。程序性細(xì)胞死亡對(duì)發(fā)育中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)生成的神經(jīng)細(xì)胞多于能夠支持它們生存的生存因子的數(shù)量，這些生存因子是由靶細(xì)胞釋放出來的。某些得不到生存因子的神經(jīng)細(xì)胞則通過編程死亡而消失。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.3癌細(xì)胞癌細(xì)胞實(shí)際上是一種突變的體細(xì)胞，這種突變體脫離了細(xì)胞社會(huì)關(guān)于增殖和存活的控制，因此可以無限制的增殖產(chǎn)生腫瘤。14.3.1癌生物學(xué)■癌的類群①癌(carcinomas),是最常見的一種類型，主要是從組織的外表面和內(nèi)表面生長(zhǎng)的癌。如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等。②瘤(sarcomas),主要是源于中胚層形成的支持組織（骨、軟骨、脂肪、結(jié)締組織和肌組織等）中形成的癌。③淋巴瘤(lymphomas)和白血病(leukemias),是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌。白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性正常細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞通過分裂增殖并鋪滿培養(yǎng)器皿的表面形成單層后即停止分裂，這種現(xiàn)象稱作接觸抑制。惡性細(xì)胞對(duì)密度依賴性生長(zhǎng)抑制失去敏感性，喪失接觸抑制相互堆積形成多層生長(zhǎng)的聚集體。正常細(xì)胞與癌細(xì)胞生長(zhǎng)特性比較細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移(metastasis)惡性腫瘤細(xì)胞能夠突破其所在環(huán)境的束縛，進(jìn)入淋巴管或血管在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，在新的部位產(chǎn)生致死性的二級(jí)腫瘤。腫瘤轉(zhuǎn)移的過程細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變Metastasis.

細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■癌細(xì)胞的某些特性●癌細(xì)胞的染色體的變化癌細(xì)胞常常出現(xiàn)染色體異常，主要是非整倍性,有染色體的缺失或增加。癌細(xì)胞對(duì)程序性死亡的信號(hào)已不再敏感?！窦?xì)胞骨架的變化正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中有高度組織化的細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，而癌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架不僅少而且雜亂無章(圖)。正常和癌細(xì)胞微管骨架的比較(a).用溫度敏感的腫瘤病毒感染并在高溫下培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，由于在高溫下溫度敏感病毒在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中不起作用，所以細(xì)胞骨架是正常的。(b).同樣轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在低溫下培養(yǎng)，表現(xiàn)出轉(zhuǎn)化的表型，細(xì)胞骨架的組織遭到破壞。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●對(duì)生長(zhǎng)因子的依賴性體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞通常對(duì)血清有依賴性，血清的作用是提供生長(zhǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子、胰島素等。而癌細(xì)胞由于它的生長(zhǎng)周期已不受信號(hào)的控制，所以對(duì)血清就失去依賴性。培養(yǎng)基中有沒有血清，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)影響不大，但沒有血清時(shí)，正常細(xì)胞基本停止生長(zhǎng)。圖14-23血清對(duì)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●細(xì)胞表面變化包括增加了一些新合成的特殊成份、消失了某些原有的成份。癌細(xì)胞表面另一重要變化是間隙連接減少?！竦鞍踪|(zhì)合成的變化一些惡性腫瘤常常會(huì)合成和分泌一些蛋白酶。分泌的蛋白酶能夠降解細(xì)胞的某些表面結(jié)構(gòu)，降低了細(xì)胞粘著。正因?yàn)榘┘?xì)胞失去了粘著特性，使得癌細(xì)胞具有在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的能力。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變小結(jié)：癌細(xì)胞的特征無限增殖；喪失接觸抑制性能；癌細(xì)胞之間粘著性減弱，具浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性，能通過血液循環(huán)或淋巴途徑轉(zhuǎn)移；易被外源凝集素所凝集，癌細(xì)胞膜上的外源凝集素受體（糖蛋白）數(shù)量增多；體外培養(yǎng)時(shí)，貼壁性能降低；細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂，癌細(xì)胞外形變形；膜抗原發(fā)生變化，躲避免疫監(jiān)視；對(duì)外源性生長(zhǎng)因子需求量降低。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.3.2癌的起因：物理和化學(xué)致癌物引起癌細(xì)胞的原因大致分為四種類型：化學(xué)因素、輻射、病毒和遺傳?！龌瘜W(xué)致癌物1775年英國(guó)外科醫(yī)生PercivalPott發(fā)現(xiàn)一些男性煙囪清潔工人的鼻腔和陰囊皮膚等是癌的高發(fā)部位，原因是過渡與煤煙接觸有關(guān)。在過去幾十年內(nèi)，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)從煤煙中分離出幾百種致癌化學(xué)物質(zhì)。后來發(fā)現(xiàn)煤炭工業(yè)、印染工業(yè)中的某些化學(xué)物質(zhì)也具有致癌性?；瘜W(xué)致癌物誘發(fā)癌的部位丙稀腈結(jié)腸，肺4-氨基二苯膀胱苯胺衍生物膀胱砷化合物肺，皮膚石棉肺，間皮苯白血病鎘鹽前裂腺，肺四氯化碳肝鉻與鉻酸鹽肺，鼻竇二乙基乙烯雌酚子宮，陰道鉛腎芥子氣肺，喉α-萘胺膀胱鎳肺，鼻有機(jī)氯殺蟲劑肝聚氯聯(lián)苯肝氡肺煤煙和焦油皮膚，肺和膀胱乙烯氯肝，肺和腦吸煙肺，口腔，胃，喉，食管，胰細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■輻射對(duì)癌的誘發(fā)紫外線宇宙射線放射性元素的放射性X-射線及其放射活性關(guān)于化學(xué)致致癌物和輻射等因素對(duì)癌的誘發(fā)機(jī)理目前很不清楚，據(jù)研究與DNA突變有關(guān)。圖14-24化學(xué)和UV致癌物的作用機(jī)制圖中隨機(jī)挑選了p53基因中7個(gè)密碼子，這些密碼在人的癌癥病人中有50%會(huì)發(fā)生缺失或突變。圖中顯示了幾種不同致癌物，包括苯并芘,它是在香煙的煙霧中發(fā)現(xiàn)的、黃曲霉毒素B1、陽光中的紫外光等作用于該序列引起突變的機(jī)理。每一種致癌物都引起一種不同的堿基置換。圖中也顯示了由于內(nèi)源代謝引起的脫氨作用，也會(huì)導(dǎo)致C→T突變。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變14.3.3腫瘤發(fā)生(tumorigenesis)的遺傳學(xué)■腫瘤發(fā)生的進(jìn)程細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要發(fā)生多個(gè)遺傳改變，即一個(gè)細(xì)胞發(fā)生多次遺傳突變。因此腫瘤發(fā)生是一個(gè)漸進(jìn)式的過程，涉及多級(jí)反應(yīng)和突變的積累。結(jié)腸癌和腦瘤惡性轉(zhuǎn)變的多步發(fā)展過程a.結(jié)腸癌在癌變程中順序突變事件，注意結(jié)腸癌在癌變過程中組織結(jié)構(gòu)由有序向無序的變化。b.星形細(xì)胞瘤癌變過程中順序突變及形態(tài)變化，具有與結(jié)腸癌發(fā)生過程不同的特征。細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■抑癌基因、癌基因與原癌基因●癌的發(fā)生涉及兩類基因∶抑癌基因與癌基因。抑癌基因與原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響a.抑癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響；b.原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變●原癌基因（proto-oncogene），原本是細(xì)胞的正?；?，它們編碼的蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中通常參與細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖的調(diào)節(jié)。但突變后成為促癌的癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。圖14-28原癌基因激活成癌基因a.原癌基因編碼區(qū)突變；b.調(diào)節(jié)區(qū)突變；發(fā)生重排細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變■病毒癌基因與癌的誘發(fā)就癌基因的來源分為細(xì)胞癌基因，由細(xì)胞原癌基因突變而來；和病毒癌基因。雞肉瘤病毒(RSV)是一種RNA病毒，可使雞產(chǎn)生肉瘤。第一個(gè)病毒癌基因就是在RSV中發(fā)現(xiàn)，即src基因。近幾年的研究表明，許多致癌病毒中的癌基因不僅與致癌密切相關(guān)，而且與正常細(xì)胞中的某些DNA順序同源，從而推測(cè)病毒癌基因起源于細(xì)胞的原癌基因（圖）。RNA腫瘤病毒癌基因起源的模型細(xì)胞生物學(xué)第十三章：探索細(xì)胞衰老、死亡與癌變除了RNA病毒引起細(xì)胞癌變外，某些DNA病毒也能引起細(xì)胞癌變。病毒誘導(dǎo)的腫瘤生物DNA病毒：呂克氏病毒腎腺癌蛙非洲淋巴瘤病毒（EBV）非洲淋巴瘤；鼻咽癌人禽麻痹病病毒淋巴瘤雞兔乳頭瘤病毒乳頭瘤兔SV-40皮下、腎和肺肉瘤人多瘤病毒肝、腎、肺、骨、血管、神經(jīng)組織、結(jié)締組織多形瘤鼠人乳頭瘤病毒宮頸癌人人的腺病毒皮下、腹膜內(nèi)、顱內(nèi)腺瘤倉鼠RNA病毒勞氏肉瘤病毒肉瘤鳥，哺乳動(dòng)物鼠白血病病毒白血病鼠人T—細(xì)胞白血病病毒白血病/淋巴瘤