藥物基因組學(xué)與個體化醫(yī)學(xué)

迎接醫(yī)學(xué)革命—藥物基因組學(xué)與個體化醫(yī)學(xué)本文檔共67頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點26分引言本文檔共67頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點26分主演《古墓麗影》、《功夫熊貓》、《堅強(qiáng)的心》等，好萊塢“金球獎”得主。集性感、美麗、野性、溫柔、特立獨行、驁桀不訓(xùn)、堅強(qiáng)的女人——安吉麗娜茱莉.引言Angelinajolie本文檔共67頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點26分《我的醫(yī)療選擇》——安吉麗娜·朱莉致紐約時報的信時間：2013年5月14日內(nèi)容：Icarrya“faulty”gene,BRCA1,whichsharplyincreasesmyriskofdevelopingbreastcancerandovariancancer.……我是BRCA1基因攜帶者，這種基因存在著缺陷，會導(dǎo)致罹患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險大幅提高?！璽hedecisiontohaveamastectomywasnoteasy.ButitisoneIamveryhappythatImade.Mychancesofdevelopingbreastcancerhavedroppedfrom87percenttounder5percent…………做出接受乳房切除手術(shù)這一決定并非易事。然而，我很高興自己做出了這樣的決定。現(xiàn)在，我的乳腺癌發(fā)病率已經(jīng)從87%降至5%以下……

引言基因檢測用于疾病預(yù)防：“朱莉效應(yīng)”——在美國，有將近15%的人群都知道“基因檢測”這項服務(wù)的存在，美國每年進(jìn)行此類檢測的就有400萬~500萬人本文檔共67頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點26分喬布斯的抗癌歷程2003~2011年抗癌治療8年胰腺癌——癌癥之王1年死亡率80%曾花10萬美元檢測EGFR等腫瘤基因及全基因測序，指導(dǎo)易瑞沙等靶向抗腫瘤藥物的個體化治療在接受有關(guān)基因檢測問題采訪時曾表示：“我要么是第一批以這種方式擊敗癌癥的人，要么是最后一批死于癌癥的人?！彼蚩春脗€體化治療前景，向基因測序公司Foundation公司融資1350萬美元。引言本文檔共67頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\2點26分小雨事件

2009年6月28日上午，因為感冒發(fā)燒，小雨被家人帶到“咸陽市渭城區(qū)保健站”就診。“當(dāng)時孩子的體溫是38.8℃，青霉素皮試后過敏，醫(yī)生張曉航和張莉夫婦就給娃開了頭孢噻肟鈉和清開靈的吊瓶”，小雨的母親王海燕說。40分鐘后頭孢噻肟鈉滴完，又開始滴清開靈。當(dāng)晚，小雨就嗓子疼痛、眼睛發(fā)紅。第二天上午10時，小雨繼續(xù)使用上述藥物。

晚上回家后，小雨全身開始瘙癢難耐。7月1日早上，臉和脖子上長出了許多疙瘩，送到咸陽市中心醫(yī)院。門診病歷顯示，急診科的醫(yī)生起初認(rèn)為是“藥疹”，但是隨后又被會診為“麻疹”。

治療中，小雨被送到了隔離室按照麻疹治療。高燒不斷，一度達(dá)到了41℃。皮疹向軀干及四肢蔓延并增多，腰、背部皮膚出現(xiàn)大面積的剝脫……

直到7月3日，咸陽市中心醫(yī)院請來西安交大二附院的專家會診，同時結(jié)合咸陽市防疫站麻疹抗體檢查結(jié)果，最終確診為重癥藥疹。記者看到當(dāng)時小雨家人拍的照片，“全身皮膚潰爛，顏色如火燒過一般，烏黑如炭”。隨后，小雨被緊急送往西安交大二附院，最終確診這種藥疹為中毒性表皮壞死松解癥。本文檔共67頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\2點26分本文檔共67頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點26分基因相關(guān)的藥物嚴(yán)重副作用“別嘌醇”致Stevens-Johnson綜合征患者一例引言本文檔共67頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點26分2014年4月15日引言武漢協(xié)和醫(yī)院藥師證實，別嘌醇引起的嚴(yán)重超敏反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征，發(fā)生率約5%，致死率為30%

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50%對攜帶HLA-B*5801等位基因的患者，該院不會處方別嘌醇

媒體對“別嘌醇”致嚴(yán)重超敏反應(yīng)的采訪報導(dǎo)本文檔共67頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點26分“十三億人口的健康不能光靠看病吃藥解決，加強(qiáng)預(yù)防和保護(hù)環(huán)境是根本，基因檢測是預(yù)防和治療疾病的重要手段?！?/p>

——陳竺引言“人類所有的疾病都與基因DNA的受損有關(guān)，基因受損是萬病之源?！?/p>

——利根川進(jìn)諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者本文檔共67頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點26分醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢引言本文檔共67頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點26分幾點思考與建議存在的主要問題國內(nèi)藥學(xué)部開展情況國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀目錄本文檔共67頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點26分一、國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)科發(fā)展歷程國外應(yīng)用現(xiàn)狀國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)科發(fā)展歷程195719591990~20032003至今美國Motulsky藥酶的遺傳缺陷理論1960~1990德國Vogel提出“遺傳藥理學(xué)”概念“藥物代謝酶多態(tài)性”為研究主體“國際人類基因組計劃”HGP“后基因組”時代形成一門實驗科學(xué)1997“藥物基因組學(xué)”PGx藥理學(xué)重要分支學(xué)科19971959應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)科發(fā)展歷程人類基因組計劃1990年正式啟動人類基因組測序計劃識別人類基因組的所有大約3萬個DNA測定組成人類基因組DNA的約30億對核苷酸的序列應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)科發(fā)展歷程遺傳分析疾病遺傳：疾病預(yù)測/診斷藥物反應(yīng)與差異罕見孟德爾氏疾病:因果基因常見復(fù)雜疾?。阂赘谢?qū)膊〉男碌恼J(rèn)識和未來醫(yī)學(xué)干預(yù)最適藥物反應(yīng)藥物代謝和作用基因藥物安全性、有效性的SNP譜基因組疾病基因組學(xué)（GWAS）藥物基因組學(xué)（PGx）應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)科發(fā)展歷程藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異藥物基因組基因變異(單核苷酸多態(tài)性)藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點26分應(yīng)用舉例1本文檔共67頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點26分本文檔共67頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點26分美國FDA于2007年規(guī)定：在使用華法林之前要進(jìn)行基因測序。美國FDA于2010年在說明書中按基因序列給出華法林起始劑量。本文檔共67頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點26分應(yīng)用舉例2本文檔共67頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點26分本文檔共67頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點26分本文檔共67頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\2點26分國外最早產(chǎn)品：2005，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏CYP基因檢測芯片針對CYP2D6及CYP2C19基因檢測FDA最早批準(zhǔn)的藥物相關(guān)基因型檢測產(chǎn)品

應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\2點26分國外各國發(fā)布的藥物基因組學(xué)相關(guān)規(guī)范時間機(jī)構(gòu)文件內(nèi)容2005；2011FDA藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報送—新藥開發(fā)行業(yè)指南新藥申報時需提供藥物基因?qū)W數(shù)據(jù)2005日本衛(wèi)生勞動福利部SubmissionofInformationtoRegulatoryAuthoritiesforPreparationofGuidancefortheUseofPharmacogenomicsinClinicalTrials藥物研究機(jī)構(gòu)應(yīng)遞送新藥藥物基因組學(xué)資料2008加拿大衛(wèi)生機(jī)構(gòu)GUIDANCEDOCUMENT:SubmissionofPharmacogenomicInformation藥物開發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)向衛(wèi)生部門遞送藥物、衛(wèi)生器械的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)2010歐洲藥監(jiān)局Guidelineontheuseofpharmacogeneticmethodologiesinthepharmacokineticevaluationofmedicinalproducts遺傳藥理學(xué)方法用于新藥藥代動力學(xué)研究，2012年正式生效——溫家根等中國藥理學(xué)通報2013,29（4）應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\2點26分國外遺傳藥理學(xué)主要國際組織成立時間組織名稱工作內(nèi)容特點2005國際遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)(PGRN)推動藥物基因組學(xué)在臨床診療規(guī)范中的應(yīng)用最早的國際組織2005遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)知識庫PharmGKB為醫(yī)生提供眾多藥物基因組學(xué)信息信息數(shù)據(jù)最大2009國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織(PGENI)推動將遺傳藥理學(xué)信息整合到國家公共衛(wèi)生和藥政管理的決策中“比爾蓋茨”基金規(guī)模最大：7大中心，104個國家，78%世界人口——溫家根等中國藥理學(xué)通報2013,29（4）應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\2點26分國外

最權(quán)威：

FDA批準(zhǔn)約70種藥物說明書上標(biāo)注“藥物基因?qū)W”信息——郭建曼，郭瑞臣等《藥學(xué)研究》2013,32(7):373-378應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\2點26分國內(nèi)首個專利

2008，中南大學(xué)

“高血壓個體化藥物治療基因檢測芯片”最早開展

2010，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所面向臨床開展個體化基因檢測服務(wù)應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\2點26分

開展科室藥學(xué)部（如華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）檢驗科（如山東省腫瘤醫(yī)院）病理科（如復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）臨床實驗室、中心實驗室（如武漢大學(xué)中南醫(yī)院）國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀本文檔共67頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\2點26分二、國內(nèi)藥學(xué)部開展情況本文檔共67頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\2點26分國內(nèi)藥學(xué)部開展藥物基因檢測：20/89家名次醫(yī)院名稱基因檢測品種1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3722北京大學(xué)第一醫(yī)院403山東大學(xué)齊魯醫(yī)院364蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院295華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院256首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院237衛(wèi)生部北京醫(yī)院228武漢大學(xué)人民醫(yī)院209中日友好醫(yī)院2010中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院15檢測品種數(shù)排序——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報臨床藥學(xué)重點?？?9家醫(yī)院”開展情況本文檔共67頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\2點26分名次醫(yī)院名稱基因測定月均人次1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院8442北京大學(xué)第一醫(yī)院6233浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院3324廣東省人民醫(yī)院2205四川省人民醫(yī)院2206首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院1707重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1518中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院1489哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院14710中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院145月均人次數(shù)——數(shù)據(jù)來源“全國第二批申報臨床藥學(xué)重點?？?9家醫(yī)院”國內(nèi)開展情況本文檔共67頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\2點26分國內(nèi)開展情況主要開展項目：20多類基因，50多種藥物本文檔共67頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\2點26分三、存在的主要問題本文檔共67頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\2點26分

認(rèn)知度問題規(guī)范化管理問題應(yīng)用中的認(rèn)識問題存在問題本文檔共67頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\2點26分認(rèn)知度問題存在問題醫(yī)務(wù)人員2009年美國醫(yī)學(xué)協(xié)會關(guān)于“基因類型影響藥物治療”對1萬名醫(yī)生調(diào)查PRAINSACKB.Pharmacogenomics,2010,11(5):651-655認(rèn)同度高，認(rèn)知度低本文檔共67頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\2點26分對臺灣800位一般民眾關(guān)于基因檢測態(tài)度的研究調(diào)查許林東等.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(6):1888-94感興趣，不了解，難接受認(rèn)知度問題存在問題公眾本文檔共67頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\2點26分規(guī)范化管理問題

《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》藥食監(jiān)辦協(xié)管【2014】25號“臨床基因測序需經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用”

“在相關(guān)的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用”存在問題事件解讀本文檔共67頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\2點26分叫停原因——非技術(shù)問題規(guī)范化管理問題存在問題VS本文檔共67頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\2點26分叫停原因——管理問題規(guī)范化管理問題存在問題準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范缺失儀器、試劑未注冊實驗室認(rèn)證問題人員資質(zhì)問題收費問題本文檔共67頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期一\2點26分國家尚未出臺相關(guān)管理規(guī)范“在相關(guān)的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開展基因測序臨床應(yīng)用”國家管理規(guī)范正在摸索中“國家衛(wèi)生計生委確定的基因測序臨床應(yīng)用試點單位，可按相關(guān)規(guī)定使用基因測序產(chǎn)品”——摘自“叫停令”藥食監(jiān)辦協(xié)管【2014】25號《關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》規(guī)范化管理問題存在問題準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)范缺失本文檔共67頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期一\2點26分儀器、試劑未注冊未注冊：二代測序等高通量測序儀器及試劑科研試劑用于臨床較普遍的現(xiàn)象存在問題規(guī)范化管理問題儀器、試劑未注冊本文檔共67頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期一\2點26分多數(shù)實驗室不認(rèn)證或未通過認(rèn)證認(rèn)證項目名稱認(rèn)證部門是否必須臨床基因擴(kuò)增檢驗實驗室認(rèn)證各省臨檢中心、衛(wèi)計委是*醫(yī)學(xué)實驗室—質(zhì)量和能力的專用要求（ISO15189）國際實驗室認(rèn)可合作組織（ILAC）否實驗室認(rèn)可服務(wù)的國際標(biāo)準(zhǔn)（ISO17025）國際實驗室認(rèn)可合作組織（ILAC）否*要求源自《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(〔2014〕44號)規(guī)范化管理問題存在問題實驗室認(rèn)證問題本文檔共67頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期一\2點26分無證上崗現(xiàn)象大量存在“臨床基因擴(kuò)增檢驗實驗室技術(shù)人員培訓(xùn)上崗證書”*由各省臨床檢驗中心定期培訓(xùn)由各省衛(wèi)計委頒發(fā)不重視技術(shù)人員培訓(xùn)*要求源自《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(〔2014〕44號)規(guī)范化管理問題存在問題人員資質(zhì)問題本文檔共67頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期一\2點26分存在問題規(guī)范化管理問題收費問題無收費標(biāo)準(zhǔn)基因芯片檢測二代測序等高通量測序本文檔共67頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期一\2點26分應(yīng)用中的認(rèn)識問題存在問題“唯基因論”、“基因決定論”“一滴血知百病風(fēng)險”“有1000多種遺傳性疾病可以通過基因檢測技術(shù)做出診斷”

“基因檢測無用論”強(qiáng)調(diào)疾病的復(fù)雜性、藥物治療的多因素干擾，排斥基因檢測本文檔共67頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期一\2點26分應(yīng)用中的認(rèn)識問題存在問題例：華法林劑量的影響因素CYP2C9VKORC1CYP4F2GGCX……年齡身高體重飲食聯(lián)合用藥疾病狀態(tài)……唯基因論、基因決定論基因檢測無用論不認(rèn)可基因檢測國際遺傳藥理學(xué)會擬合公式經(jīng)臨床驗證可解釋53%的華法林劑量變異本文檔共67頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期一\2點26分四、幾點思考與建議本文檔共67頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期一\2點26分

加強(qiáng)教育培訓(xùn)規(guī)范化管理藥師定位思考建議本文檔共67頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期一\2點26分加強(qiáng)教育培訓(xùn)思考建議畢業(yè)前高?；A(chǔ)教育無統(tǒng)編教材，應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)課程設(shè)置注重臨床實踐

本文檔共67頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期一\2點26分學(xué)術(shù)講座

例：2012.11月——湖北省首屆“藥物基因組學(xué)高峰論壇”歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）主席、英國牛津大學(xué)——DavidKerr教授中國工程院院士，中南大學(xué)臨床藥理研究所所長——周宏灝院士思考建議加強(qiáng)教育培訓(xùn)畢業(yè)后本文檔共67頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期一\2點26分繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)班臨床講課

思考建議畢業(yè)后加強(qiáng)教育培訓(xùn)本文檔共67頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期一\2點26分政府學(xué)術(shù)團(tuán)體中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會中國遺傳學(xué)會中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會

思考建議加強(qiáng)教育培訓(xùn)科普教育本文檔共67頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期一\2點26分思考建議規(guī)范化管理管理模式儀器、軟件、試劑等的管理模式美國各州CLIA認(rèn)證及美國病理師協(xié)會的CAP認(rèn)證《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》我國LDTs（實驗室自主研發(fā)測試項目）監(jiān)管試劑非注冊、未準(zhǔn)入不能開展CFDA注冊衛(wèi)計委準(zhǔn)入聯(lián)邦醫(yī)保和醫(yī)助服務(wù)中心（CMS）FDA儀器注冊本文檔共67頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期一\2點26分國家衛(wèi)計委“高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位”申報通知

——《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位申報工作的通知》(國衛(wèi)醫(yī)醫(yī)護(hù)便函〔2014〕44號)

便函，未公開通知

條件苛刻，但符合條件的實驗室可自由申報應(yīng)該被看做是一種借鑒美國CLIA制度的嘗試

思考建議規(guī)范化管理管理模式本文檔共67頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期一\2點26分規(guī)范化管理思考建議

加強(qiáng)質(zhì)量認(rèn)證體系建設(shè)臨床基因擴(kuò)增檢驗實驗室認(rèn)證——各省臨床檢驗中心認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)化實驗室認(rèn)證——ISO17025認(rèn)證/ISO15189認(rèn)證