多發(fā)性骨髓瘤診治概述

多發(fā)性骨髓瘤診治建議

——基于危險分層的個體化治療

本文檔共55頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\3點32分Kyle,R.A.andRajkumarS.V.Blood2008;111:2962-2972本文檔共55頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\3點32分診斷及預(yù)后評估

本文檔共55頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\3點32分臨床表現(xiàn)形態(tài)學(xué)（細胞、組織）免疫學(xué)（免疫組化、流式）細胞遺傳學(xué)基因?qū)W

完善診斷體系準(zhǔn)確預(yù)后評估MM診斷體系血液生化危險分層本文檔共55頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\3點32分常規(guī)診斷：WHO

國際MM工作組（IMWG）

本文檔共55頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\3點32分需要的基本檢查SlimCRAB本文檔共55頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\3點32分免疫固相電泳（IF）本文檔共55頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\3點32分影像學(xué)X線脊柱，胸廓，骨盆，顱骨，肩，肱骨和股骨傳統(tǒng)放射影像學(xué)檢查本文檔共55頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\3點32分PET-CTMRI影像學(xué)MRI評估髓外漿細胞瘤和疑似骨髓壓迫PET-CT在探測活動的骨骼病灶和/或骨髓受累方面具有較高的敏感性與特異性RajkumarSV.CecilTextbookofMedicine,24thEdition2011RajkumarSV.DispenzieriA.Abeloff’sClinicalOncology,4thEdition2009本文檔共55頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\3點32分患者預(yù)后評估Durie-Salmon分期ISS分期細胞遺傳學(xué)常規(guī)細胞染色體分析

FISH檢測某些常見異常染色體易位血清游離輕鏈本文檔共55頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\3點32分Durie-Salmon分期本文檔共55頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\3點32分ISS分期本文檔共55頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\3點32分

影響MM的主要預(yù)后因素均不反映MM細胞本身特性D-S分期系統(tǒng)血鈣β2-MG白蛋白M蛋白的量血紅蛋白水平骨質(zhì)破壞程度ISS分期系統(tǒng)其他：LDH游離輕鏈髓外病變細胞遺傳學(xué)患者相關(guān)因素本文檔共55頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\3點32分R-ISS分期2015年IMWG發(fā)布結(jié)合了ISS、CA和LDH11個國際臨床試驗中3060例患者的匯總分析本文檔共55頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\3點32分國際分期體系(ISS)及修改的國際分期體系(R-ISS)多發(fā)性骨髓瘤專家組建議的MM預(yù)后分期體系中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2015年修訂）中華內(nèi)科雜志2015年12月第54卷12期本文檔共55頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\3點32分NCCN2013MM診斷體系NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology:multiplemyeloma.v.1.203.本文檔共55頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\3點32分細胞遺傳學(xué)—FISH常規(guī)染色體分析FISH檢測IgH重排：涉及14號染色體的異常，需進一步檢測其伴侶染色體1q擴增13q缺失17p缺失本文檔共55頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\3點32分細胞遺傳學(xué)——FISH本文檔共55頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\3點32分MM患者17p13缺失29.2%1q21擴增13.8%

13q14缺失

27.7%14q32重排16.9%相關(guān)性FISH檢測對MM分層及預(yù)后評估研究疾病臨床特征細胞遺傳學(xué)常規(guī)染色體核型分析間期熒光原位雜交（FISH）檢測HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.FISH技術(shù)檢測了195例初發(fā)/復(fù)發(fā)MM患者骨髓細胞的克隆性染色體畸變首先總結(jié)分析了最早進行檢測并有完整數(shù)據(jù)的65例患者本文檔共55頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\3點32分FISH檢測結(jié)果與患者PFS的相關(guān)性FISH分層患者PFS分析硼替佐米治療組傳統(tǒng)方案治療組HeJS,CaiZ,etal.AmJMedSci.2012.本文檔共55頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\3點32分

未檢測到染色體異?；颊叩腛S優(yōu)于具不良染色體核型的患者FISH分層患者OS分析傳統(tǒng)方案治療組硼替佐米治療組本文檔共55頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\3點32分血清游離輕鏈采用免疫比濁法檢測血清中游離κ及λ輕鏈；血清游離輕鏈κ正常范圍：3.3-19.4mg/L血清游離輕鏈λ正常范圍：5.71-26.3mg/L血清游離輕鏈κ/λ正常范圍：；明確診斷：在診斷困難及疾病早期患者，尤其在腎功能不全的患者；評估療效，監(jiān)測病情；評估疾病預(yù)后。本文檔共55頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\3點32分血清游離輕鏈Kaplan-Meier方法分析不同rFLC

OS，PFS比較PFSP=0.007OSP=0.027HongP,CaiZ,etal.ASHAnnualMeetingAbstractsNov2012;120:4999.采集212例患者的血清檢測sFLC水平其中對44例初治且資料完整的患者進行了整理分析,中位隨訪時間15個月本文檔共55頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\3點32分多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后RajkumarSVetal.Blood2011;118:3205-3211RessellSJetal.LancetOncology2011本文檔共55頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\3點32分診斷步驟1、根據(jù)WHO或IMW的標(biāo)準(zhǔn)診斷多發(fā)性骨髓瘤2、患者疾病預(yù)后評估患者年齡、ECOG評分D-S分期

ISS分期

R-ISS分期

本文檔共55頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\3點32分需要做的檢查骨髓：常規(guī)細胞學(xué)，流式細胞學(xué)，活檢+免疫組化，常規(guī)染色體；

FISH（5ml以上骨髓液）。生化：Ig，蛋白電泳，輕鏈，24h尿輕鏈，β2-MG，LDH，CRP等；血、尿免疫固相電泳；

sFLC（我院即將開展）。我院已開設(shè)球蛋白異常專科門診，方便篩選及鑒別診斷！本文檔共55頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\3點32分治療癥狀性骨髓瘤的治療本文檔共55頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\3點32分選擇方案的原則隨機臨床試驗

臨床獲益的證據(jù)：總生存或生活質(zhì)量評估預(yù)后（基于危險分層的治療）毒性、是否便利經(jīng)濟本文檔共55頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\3點32分選擇方案的原則避免在標(biāo)?；颊咧惺褂梦唇?jīng)證實的治療方案

有兩大治療思路：治愈vs控制治愈-試圖達到治愈效果的療法控制-長期控制病情，提高生活質(zhì)量的療法考慮患者意愿基于危險分層≠在標(biāo)危患者中使用溫和的治療本文檔共55頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\3點32分新藥時代對MM診治的要求準(zhǔn)確的診斷；具有指導(dǎo)意義的預(yù)后評估；合適的治療選擇：基于患者預(yù)后的個體化治療選擇；準(zhǔn)確完整的療效評估。本文檔共55頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\3點32分何時治療骨髓瘤……NotCRABbutnowSLiMCRABS60%骨髓漿細胞Li

游離輕鏈I/U>100MMRI>1處>5mm局灶性骨質(zhì)破壞C

血鈣升高R腎功能欠佳A貧血

B骨痛本文檔共55頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\3點32分請在此處添加標(biāo)題請在此處添加副標(biāo)題本文檔共55頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\3點32分“超高危SMM”應(yīng)被診斷為活動性MM，一旦確診，這些患者應(yīng)該按照初治MM接受治療活動型MM治療BMPC≥60%2-3%的患者是多達15%的患者是多達15%的患者無CRAB,但是BMPC≥10%和/或M蛋白≥30g/LBMPC<10%BMPC≥10%*iFLC/uFLC≥100否WbMRI§>1局灶性損害否SMM高危MGUS觀察活動型MM活動型MMDispenzieri2013.Blood122:4172-80本文檔共55頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\3點32分請在此處添加標(biāo)題請在此處添加副標(biāo)題本文檔共55頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\3點32分癥狀性骨髓瘤患者的治療支持治療初始治療鞏固治療維持治療疾病復(fù)發(fā)治療適合移植患者不適合移植患者鞏固/維持/持續(xù)治療本文檔共55頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\3點32分治療順序誘導(dǎo)治療鞏固治療一線治療鞏固后治療維持治療挽救治療復(fù)發(fā)傳統(tǒng)VADDEXSCT觀察PrednisoneThalidomide臨床試驗等Thal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRevVelVTD新藥SCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine本文檔共55頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\3點32分據(jù)危險分層選擇治療方案高危、中危、標(biāo)危分層方法意見尚未統(tǒng)一本文檔共55頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\3點32分本文檔共55頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\3點32分誘導(dǎo)治療：年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者治療3~4個療程，達到部分緩解（PR）及更好療效者，可進行干細胞動員采集本文檔共55頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\3點32分誘導(dǎo)治療：年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者MPV：馬法蘭*+強的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TCD:沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松MP：馬法蘭+強的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效本文檔共55頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\3點32分鞏固治療自體干細胞移植：自體干細胞移植可提高緩解率，改善患者總生存和無事件生存，特別是高?；颊攉@益更明顯；腎功能不全及老年并非是移植的禁忌證；盡管在復(fù)發(fā)時移植（作為挽救治療）的總生存與早期移植相似，但建議誘導(dǎo)治療后直接進行大劑量化療及干細胞移植；原發(fā)耐藥或?qū)φT導(dǎo)治療耐藥患者可將自體干細胞移植作為挽救治療策略；如需進行雙次移植，可在第一次移植后6個月內(nèi)進行。非移植：含硼替佐米的方案2~4個療程鞏固治療原方案2~4療程。本文檔共55頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\3點32分支持治療骨病高鈣血癥腎功能不全貧血感染凝血/血栓高粘滯血癥本文檔共55頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\3點32分骨病的治療使用口服或靜脈雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉應(yīng)用于所有活動性MM的患者，靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注速度；有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療；低劑量放療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細胞采集前，避免全身放療。本文檔共55頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\3點32分高鈣血癥的治療

水化、利尿：如患者尿量正常，日補液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d；使用雙膦酸鹽；糖皮質(zhì)激素和（或）降鈣素。本文檔共55頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\3點32分腎功能不全的治療水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥；避免使用靜脈造影劑；并非是移植的禁忌證；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能和口腔狀況。本文檔共55頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\3點32分療效評估本文檔共55頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\3點32分療效評估標(biāo)準(zhǔn)中國MM的療效評估標(biāo)準(zhǔn)歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的療效標(biāo)準(zhǔn)國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）部分緩解（PR）微小緩解（MR）疾病復(fù)發(fā)和進展（PD）嚴格意義的CRCR非常好的部分緩解（VGPR